中醫(yī)藥治療癌痛用藥規(guī)律研究*

張文龍 徐 珊 王長明

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023）

癌痛是晚期惡性腫瘤患者的常見癥狀之一。據(jù)WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球每年有600萬人死于癌癥，其中30%～50%的患者有癌痛癥狀，全世界每天至少有500萬癌癥患者忍受著癌痛的折磨［1］。因此，減輕癌痛對于癌癥治療及改善患者生存質(zhì)量具有重要意義。WHO推薦的三階梯藥物止痛法是目前臨床上首選的治療方法，其中阿片類藥物是控制癌痛的主要用藥，但同時伴有許多不良反應(yīng)，如便秘、惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制等［2］。雖然近年來對于癌痛的控制有著很大的改善，但仍有很大一部分患者的癌痛不能得到有效控制。中醫(yī)藥治療癌痛有明確的療效，兼有安全、有效、經(jīng)濟、副作用小等優(yōu)點，可配合西藥起到減毒增效、增強鎮(zhèn)痛的作用［3-6］。在此，我們搜集了中醫(yī)藥治療癌痛方面的文獻，并建立數(shù)據(jù)庫，探究中藥治療癌痛的用藥規(guī)律。

1 中醫(yī)對癌痛的認識

中醫(yī)學(xué)將癌痛歸屬于“痛證”范疇，認為六淫邪毒、七情內(nèi)傷、正氣虧虛是其病因。各醫(yī)家對其病機認識不同，但多歸于氣滯血瘀、痰濁內(nèi)蘊、濕熱蘊結(jié)、經(jīng)絡(luò)閉塞、正氣內(nèi)虛等，可高度概括為“不榮則痛”和“不通則痛”兩方面。清代唐容川《血證論》指出“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則周身作痛”，描述離經(jīng)之血停滯經(jīng)脈，氣血不通則痛；《臟氣法時論》有“虛則胸中痛”，認為人體正氣虧虛，不能濡養(yǎng)臟腑從而發(fā)生疼痛［6-8］。

1.1 數(shù)據(jù)收集與挖掘

為了探索中醫(yī)藥在治療癌痛方面的研究，筆者以中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、PubMed的文獻資料作為數(shù)據(jù)的主要來源，以“癌痛”“癌性疼痛”“中藥”“方劑”為檢索詞（時間不限），共檢索到772篇中醫(yī)藥治療癌痛的文獻。

1.2 單味中藥在治療癌痛相關(guān)文獻中支持度統(tǒng)計與分析

新建立的數(shù)據(jù)庫中有772篇文獻，共記錄了882條數(shù)據(jù)。通過統(tǒng)計分析，得到支持度前20的中藥（見表1）。其中支持度排名前10的中藥分別是冰片、乳香、延胡索、沒藥、烏頭、甘草、紅花、當(dāng)歸、大黃、細辛，支持度從36.53%到16.32%。

表1 數(shù)據(jù)庫中支持度排名前20的治療癌痛單味中藥

1.3 四氣五味與歸經(jīng)分析

1.3.1 四氣五味分析 治療癌性疼痛的藥物四氣以溫性藥物最多、寒性藥物為次，五味分類上以苦、甘、辛為主。見表2、表3。

表2 藥物四氣分析

表3 藥物五味分析

1.3.2 藥物歸經(jīng)分析 歸肝經(jīng)最多，為197次，其次是肺經(jīng)113次，脾經(jīng)110次，胃經(jīng)104次。見表4。

表4 藥物歸經(jīng)分析

1.4 藥物功效

在治療癌性疼痛的中藥中，清熱藥使用次數(shù)最多，有61次，其次為活血祛瘀藥（40次）、祛風(fēng)濕藥（32次）、補虛藥（32次）。見表5。

表5 藥物功效分析

1.5 藥物針對的相關(guān)人體系統(tǒng)

在中醫(yī)對癌性疼痛的治療中，多數(shù)不分系統(tǒng)，對大多數(shù)腫瘤造成的癌性疼痛均有效，此類方劑有386個。其次是治療肝癌造成的癌性疼痛的方劑，有126個，治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的方劑68個。見表6。

表6 藥物針對的相關(guān)人體系統(tǒng)分析

1.6 藥物服用方式分析

根據(jù)中藥數(shù)據(jù)庫的分析，了解到中醫(yī)對癌性疼痛的治療主要采用外用的治療方式，共有502次，其次是中藥湯劑內(nèi)服法（329次）、注射法（33次），注射藥物主要是一些中藥生物堿的提取物。見表7。

表7 藥物服用方式

1.7 中藥方劑在治療癌痛相關(guān)文獻中支持度統(tǒng)計與分析

我們從治療癌痛中藥方劑的總數(shù)據(jù)庫中搜索出138條方劑，并進一步統(tǒng)計出頻次排名前10的方劑（表8），其中排名前3位的是身痛逐瘀湯、雙柏散和益腎骨康方，頻次分別為19次、17次、15次，文獻支持度分別為13.77%、12.32%、10.87%。

表8 數(shù)據(jù)庫中支持度排名前10的治療癌痛中藥方劑

2 中醫(yī)藥治療癌痛的臨床經(jīng)驗總結(jié)

一般認為，癌性疼痛的發(fā)生與寒邪凝滯、氣滯血瘀、氣機失調(diào)、痰飲凝聚、火熱邪毒、正氣欲脫、心脾兩虛、正氣不足等方面的病因病機有關(guān)。當(dāng)治以溫陽散寒、活血通絡(luò)、行氣散結(jié)、化痰理氣、清熱解毒、收斂固澀、寧心安神、扶正補虛、軟堅散結(jié)九大止痛治法［9-10］。

臨床治療癌痛主要以活血化瘀通絡(luò)為主，以理氣行滯、清熱解毒、化痰除濕、扶正補虛、鎮(zhèn)靜安神為輔的治療原則。采用辨證論治與辨病相結(jié)合、扶正與祛邪相結(jié)合、活血化瘀與理氣止痛相結(jié)合、內(nèi)治與外治相結(jié)合的治療方法［11］。常用分型有肝郁氣滯型、熱毒內(nèi)蘊型、瘀血阻滯型，常用柴胡疏肝散、龍膽瀉肝湯、膈下逐瘀湯等方劑進行辨證治療。痛塊靈外用膏、痛塊消巴布劑、祛痛噴霧酊等外用方劑都在臨床上有著極為廣泛的應(yīng)用。

痛塊靈外用膏由延胡索、烏藥、地鱉蟲、丹參、紅花、乳香、沒藥、徐長卿、血竭、冰片等中藥組成。郝迎旭等［12］選擇中日友好醫(yī)院腫瘤科門診及住院的癌痛患者共116例，隨機分為痛塊靈膏治療組83例，強痛定對照組33例。治療組總有效率49.40%，對照組總有效率72.73%。結(jié)果表明兩組均對輕中度癌痛有效。

痛塊消巴布劑由延胡索、烏藥、姜黃、自然銅、蒲公英、重樓、白芥子、王不留行、乳香、冰片等藥物組成。萬冬桂等［13］采用同樣的臨床研究方法，選取了65例中日友好醫(yī)院腫瘤科住院患者，以痛塊消巴布劑為治療組，以強痛定為對照組進行治療。結(jié)果表明痛塊消具有較顯著的緩解率、較長的持續(xù)止痛時間，且治療后患者生活質(zhì)量較高。

祛痛噴霧酊由延胡索、烏藥、土鱉蟲、丹參、紅花、血竭、冰片等組成。李園等［14］首先采用了動物實驗的方法，采用小白鼠醋酸扭體法與小白鼠熱板法，結(jié)果表明，本藥能延長小鼠扭體潛伏時間，減少扭體次數(shù)，延長熱板法小鼠舔后足時間，顯著減輕疼痛反應(yīng)。然后采用臨床試驗的方法，選取54例不同疼痛部位的癌痛患者，以強痛定為對照組，得出兩藥對輕中度癌痛有顯著效果，且祛痛噴霧酊對胸痛、脅肋痛效果較好。

3 幾味常用治療癌痛的中藥

3.1 冰片

冰片是一種雙環(huán)有機化合物和萜烯衍生物。根據(jù)其來源和成分主要分為3種，包括天然冰片、艾片和機制冰片。天然冰片主要成分是右旋龍腦［15］。冰片在中醫(yī)藥的應(yīng)用最早在《本草綱目》上就有記錄。冰片性涼，味辛、苦，歸心、肺經(jīng)，功效主要為通諸竅、散郁火、去翳明目、消腫止痛［9］?，F(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)冰片有鎮(zhèn)痛作用，局部使用冰片可以特異性激活TRPM8來達到鎮(zhèn)痛作用［16］。TRPM8是非選擇性陽離子通道，屬于瞬態(tài)受體電位離子通道家族成員，主要在背根神經(jīng)節(jié)中表達［17-18］。冰片所特異激活的TRPM8是一種冷敏感通道，表達在中小直徑神經(jīng)元，在神經(jīng)末梢可以分散地支配皮膚、舌、結(jié)腸和角膜等［17-19］。TRPM8還可以被低溫、薄荷醇和西西林等激活［16］。此外還有研究發(fā)現(xiàn)，冰片可以通過抑制炎癥發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［20-21］。結(jié)合我們的中醫(yī)藥治療癌痛用藥規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)冰片在癌痛治療中最為常用，一般通過煎服其他中藥配伍冰片達到治療癌痛的目的。中醫(yī)認為冰片性涼，現(xiàn)代分子生物學(xué)認為冰片是冷通道TRPM8的特異性激動劑，我們推測這也是中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代分子生物學(xué)相通的地方。

3.2 烏頭

烏頭的藥用部位主要是栽培種，主根（母根）加工后稱“川烏”，性熱，味辛、苦，歸心、脾、腎經(jīng)；側(cè)根（子根）則稱“附子”，性熱，味辛、甘，歸心、脾、腎經(jīng)。附子治大汗亡陽，四肢厥逆，霍亂轉(zhuǎn)筋，脈微欲絕，腎陽衰弱的腰膝冷痛，脘腹冷痛，形寒畏冷，精神不振，以及風(fēng)寒濕痹，腳氣等癥。川烏治中風(fēng)，拘攣疼痛，半身不遂，風(fēng)痰積聚，癲癇等癥［22］。結(jié)合中醫(yī)藥治療癌痛的用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，烏頭在癌痛治療中用藥頻次很高。其主要成分烏頭堿（Aconitine）作為C-19型二萜生物堿，被認為是烏頭屬植物中主要的鎮(zhèn)痛活性成分［23］。有研究認為川烏的鎮(zhèn)痛主要是通過作用Na+通道結(jié)合位點激活電壓依賴性Na+通道，使細胞內(nèi)Na+濃度升高降低電壓梯度，從而抑制突觸前膜對去甲腎上腺素的再攝取，抑制疼痛的傳導(dǎo)［22］；也有研究認為川烏也可以通過影響釋放強啡肽激活位于突觸后神經(jīng)元上的κ-阿片受體和抑制瞬時感受器電位香草酸受體1（TRPV1，熱敏感的離子通道）來實現(xiàn)［24-25］。中醫(yī)認為烏頭性熱，現(xiàn)代分子生物學(xué)認為烏頭可能抑制熱敏感的離子通道減輕疼痛。通過中醫(yī)藥治療癌痛規(guī)律研究與現(xiàn)代分子生物研究比較，我們可以找到烏頭中主要治療癌痛的成分，開發(fā)新的治療癌痛的藥物。

3.3 乳香

根據(jù)我們的中醫(yī)藥治療癌痛用藥規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，乳香在癌痛治療中也較為常用。乳香為橄欖科植物乳香樹及同屬植物皮部滲出的樹脂，性溫，味辛、苦，具有活血止痛，消腫生肌之功效。《本草綱目》云“乳香香竄，入心經(jīng)，活血定痛，故為癰疽瘡瘍、心腹痛要藥”?！侗静萸笳妗吩啤叭橄阆愀Z入心，既能使血宣通而筋自伸，復(fù)能入腎溫補，使氣與血互相通活，俾氣不令血阻，血亦不被氣礙，故云功能生血，究皆行氣活血之品耳”［26］。乳香主要成分為大環(huán)二萜和五環(huán)三萜化合物［27］。筆者研究團隊發(fā)現(xiàn)乳香-沒藥水提取液對坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型小鼠引起的疼痛有著明顯的鎮(zhèn)痛作用，并且乳香-沒藥水提液主要通過調(diào)節(jié)熱敏感通道TRPV1的表達與活性發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［28］。

3.4 沒藥

沒藥性平，味辛、苦，歸心、肝、脾經(jīng)，具有特異的香氣，善于活血止痛、消腫生肌?，F(xiàn)代的藥理學(xué)研究表明，沒藥的主要化學(xué)成分為樹脂、樹膠和揮發(fā)油等，且主要化學(xué)成分包括揮發(fā)油（2.5%～9.0%）、樹脂（25%～35%）、樹膠（57%～65%）［29］。乳香-沒藥經(jīng)常作為藥對使用，筆者用藥規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)其在治療癌痛上也很常用。乳香、沒藥的協(xié)同作用可以使之發(fā)揮更明顯的鎮(zhèn)痛作用。

4 討 論

中醫(yī)一般認為腫瘤為陰寒證，同樣由腫瘤引起的癌性疼痛的發(fā)生機制亦多與陰寒之邪有關(guān)，中醫(yī)辨證為陰寒凝滯證，當(dāng)治以溫陽散寒、通絡(luò)止痛［10］。同時痰瘀互結(jié)、經(jīng)絡(luò)壅塞、氣機失調(diào)、氣血津液虧虛、火熱邪毒等均是癌痛發(fā)生的病機。在治療上應(yīng)注意活血祛瘀、扶正補氣、清熱解毒、化痰理氣、行氣散結(jié)止痛。

目前臨床上中醫(yī)對癌痛的治療理念是中藥外治與內(nèi)治并重，辨證施治，祛邪扶正。但我們的用藥規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療癌痛仍以外治為主。近年來也出現(xiàn)了中藥提取物注射的方式，比如一些生物堿（苦參堿等）。這可能對傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的接軌有一定的意義。

本研究數(shù)據(jù)表明，中醫(yī)治療癌痛使用溫性、苦味藥物次數(shù)最多。溫性藥在于溫里散寒、補氣助陽、溫經(jīng)通絡(luò)。寒性藥的使用僅次于溫性藥。而寒性藥物作用多在清熱解毒?？唷澳苄?、能燥、能堅”，具有清泄火熱、泄降氣逆、通泄大便、燥濕、堅陰（瀉火存陰）等作用。一般來講，清熱瀉火、下氣平喘、降逆止嘔、通利大便、清熱燥濕的藥物多具有苦味?？辔端幎嘤糜谥螣嶙C、火證、喘咳、嘔惡、便秘、濕證、陰虛火旺等證。通過用藥規(guī)律篩選出使用頻次最高的冰片、烏頭等藥物分別可以通過作用于冷、熱敏感的離子通道抑制疼痛。這也對傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的結(jié)合有重要意義。

歸經(jīng)，即藥物作用的定位，就是把藥物的作用與人體的臟腑經(jīng)絡(luò)密切聯(lián)系起來，以說明藥物作用對機體某部分的選擇性，從而為臨床辨證用藥提供依據(jù)。我們的中藥治療癌痛用藥規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，中藥治療癌性疼痛的主要藥物歸肝經(jīng)次數(shù)最多，肺經(jīng)、脾經(jīng)為次。所用藥物歸屬這些經(jīng)絡(luò)，主要表現(xiàn)為促進血液與津液的運行輸布，氣行則血行，氣滯日久則血瘀。此外，活血化瘀藥大多歸肝經(jīng)［30］。歸肝經(jīng)的藥物多具有行氣止痛和化瘀止痛的雙重作用，這說明治療癌痛與肝臟關(guān)系密切。同時，在治療癌性疼痛的中藥中，清熱藥使用次數(shù)最多，其次為活血祛瘀藥、祛風(fēng)濕藥、補虛藥。

治療癌痛的高頻次藥物主要功效是祛瘀通絡(luò)（如冰片活血止痛，乳香散瘀理氣，延胡索行氣止痛）、溫里散寒（烏頭）、補虛助陽（當(dāng)歸）。多數(shù)中藥止痛成分及作用機制目前尚不明確。在治療癌痛的方劑方面，高頻次的方劑如身痛逐瘀湯、雙柏散，其功效便是活血、祛瘀、通絡(luò)；益腎骨康方，主經(jīng)脈阻滯、腎氣虧損；芍藥甘草湯，主津液受損、陰血不足。上述均與中醫(yī)藥治療癌痛的活血通絡(luò)、活血祛瘀、清熱解毒等觀念不謀而合。

中藥對癌性疼痛的治療往往不是用一味藥單獨治療，而以方劑形式出現(xiàn)。筆者在中醫(yī)藥治療癌痛用藥規(guī)律研究中發(fā)現(xiàn)，乳香-沒藥、當(dāng)歸-甘草等對藥組合出現(xiàn)較多。中藥不僅能有效緩解患者疼痛，還能有效減少阿片類藥物帶來的成癮性、腹瀉等不良反應(yīng)，目前癌痛的治療經(jīng)常使用中醫(yī)藥方和西藥如嗎啡、阿片類藥物結(jié)合使用的方式。目前臨床上專治癌痛的藥方不多，大多都是利用活血化瘀、補中益氣、理氣止痛等原理的古方加減。

本文通過中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫檢索了中藥治療癌痛的文獻，并通過支持度、四氣五味與歸經(jīng)、功效、用藥方式等分析，梳理了中醫(yī)治療癌痛的相關(guān)中藥與方劑，為臨床醫(yī)生治療癌痛提供了參考。此外，本文通過探索中醫(yī)治療癌痛用藥規(guī)律，也為中醫(yī)、中藥及中西醫(yī)結(jié)合研究提供新思路，為中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尋找結(jié)合位點。隨著近幾年癌癥治療的進步，許多癌癥患者可以帶瘤生存。為了提高癌癥患者的生活質(zhì)量，癌痛的藥物研發(fā)成為目前研究的熱點。中藥治療癌痛的用藥規(guī)律研究，也為治療癌痛的新藥研發(fā)提供新思路，可以極大地提高癌痛患者的生活質(zhì)量。