肺康復(fù)對特發(fā)性肺纖維化病人心肺功能及生活質(zhì)量影響的Meta分析

郭香蕊，錢 力，劉學(xué)軍*

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）以病人肺部炎癥、損傷、修復(fù)不斷疊加為基礎(chǔ)，并在各種細(xì)胞因子的參與下改變肺結(jié)構(gòu)和功能，最終形成肺纖維化。肺纖維化后肺泡儲(chǔ)存氧氣以及氣體交換功能下降，病人易出現(xiàn)缺氧、二氧化碳潴留、呼吸困難，引起心功能和肺功能下降，危及生命。該病好發(fā)于中老年人群，發(fā)病率為每年（3～9）/10萬[1]，病情進(jìn)展快、預(yù)后較差，中位生存時(shí)間2～4年[2]。然而，不同病人的個(gè)體生存期存在差異，有些病人已超過10年。近年來，特發(fā)性肺纖維化病人數(shù)量越來越多，該疾病的發(fā)生往往伴隨著較多的臨床反應(yīng)，導(dǎo)致病人身心方面受到極大的傷害，還嚴(yán)重加重了我國的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)荷[3]。相關(guān)指南曾提出對特發(fā)性肺纖維化病人進(jìn)行心肺康復(fù)護(hù)理的弱贊同建議[4]，大部分病人可以接受心肺康復(fù)訓(xùn)練。肺康復(fù)（pulmonary rehabilitation，PR）作為一項(xiàng)非藥物性的醫(yī)學(xué)綜合治療手段，已被廣泛應(yīng)用于慢性阻塞性呼吸系統(tǒng)疾病的治療，將其擴(kuò)展至其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病，不僅能夠幫助病人的身體、心理功能及生活質(zhì)量得到極大的提高，還可降低社會(huì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。為了更全面探討心肺康復(fù)對特發(fā)性肺纖維化病人的有效性及安全性，本研究通過Meta分析方法，對相關(guān)證據(jù)進(jìn)行回顧和分析，以期為肺康復(fù)的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究內(nèi)容：改善特發(fā)性肺纖維化病人心肺功能和提升其日常生活質(zhì)量方面的研究，限定中英文。②研究對象：特發(fā)性肺纖維化病人，診斷標(biāo)準(zhǔn)與美國胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ATS/ERS)發(fā)布的指南內(nèi)特發(fā)性肺纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)相吻合[4]；性別、年齡、種族、國籍和病程不限。③干預(yù)措施：對照組給予常規(guī)治療與護(hù)理，干預(yù)組在對照組的基礎(chǔ)上采用肺康復(fù)訓(xùn)練干預(yù)。④觀察指標(biāo)：運(yùn)動(dòng)能力、肺功能、心功能、生活質(zhì)量以及不良事件發(fā)生情況。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照試驗(yàn)；②相似度較高的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)資料不全，學(xué)者得到的許多原始數(shù)據(jù)資料不能被應(yīng)用或者數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)存在實(shí)驗(yàn)偏差；④特發(fā)性肺纖維化較為嚴(yán)重，病人不能實(shí)施肺康復(fù)訓(xùn)練的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang Data）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)有關(guān)肺康復(fù)治療特發(fā)性肺纖維化臨床試驗(yàn)研究的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索日期為建庫至2021年6月10日。中文檢索式：（特發(fā)性肺纖維化OR特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化OR特發(fā)性間質(zhì)性肺炎OR普通間質(zhì)性肺炎OR間質(zhì)性肺疾病）AND（心肺康復(fù)OR肺康復(fù)OR肺康復(fù)訓(xùn)練OR肺康復(fù)治療）AND（隨機(jī)對照試驗(yàn)OR隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)OR隨機(jī)對照研究OR隨機(jī)對照OR隨機(jī)）；英文檢索式：（fibrocystic pulmonary OR fibrocystic pulmonary dysplasias OR pulmonary dysplasia,fibrocystic OR cryptogenic fibrosing alveolitis OR cryptogenic fibrosing alveolitides OR fibrosing alveolitides,cryptogenic pulmonary fibrosis,idiopathic OR usual interstitial pneumonia OR interstitial pneumonia,usual OR usual interstitial pneumonias OR interstitial pneumonitis,usual OR pneumonitis,usual interstitial OR pneumonitis OR interstitial lung disease） AND (pulmonary rehabilitation OR pulmonary rehabilitation program) AND（randomized control OR randomized controlled trial OR randomized OR placebo）。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由1名信息檢索員根據(jù)檢索式檢索文獻(xiàn)，2名文獻(xiàn)評估員分2個(gè)階段對所選文獻(xiàn)進(jìn)行全面評估。首先，排除重復(fù)和無關(guān)的研究；其次，根據(jù)納入和排除的標(biāo)準(zhǔn)，通過下載和閱讀全文選擇符合條件的研究。通過對共同的問題討論或征求第3方的意見來幫助解決這些問題上的分歧，最終確定納入研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取 ①文獻(xiàn)的一般信息，主要為文題、作者姓名、發(fā)表日期等；②研究對象，包含參與研究人員的一般資料；③功能康復(fù)訓(xùn)練模式、訓(xùn)練的內(nèi)容以及訓(xùn)練的效果等。

1.5 質(zhì)量評價(jià) 采用隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[6]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用RevMan 5.4軟件進(jìn)行分析，定性資料采用相對危險(xiǎn)度（relative risk,RR）及95%置信區(qū)間(95%CI)計(jì)算合并效應(yīng)量；定量資料采用均方差（mean difference,MD）及95%CI計(jì)算合并效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1且I2≤50%表示異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型分析，反之則用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本信息 本次檢索獲得文獻(xiàn)210篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，通過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)初步篩選出文獻(xiàn)14篇，閱讀全文，其中因干預(yù)措施[6]、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)[7]、結(jié)局變量不吻合[8]及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)重復(fù)[9-10]排除5篇，最后納入9項(xiàng)[11-19]研究，涉及373例病人。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)（見圖2）

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 運(yùn)動(dòng)耐量 9項(xiàng)研究[11-19]報(bào)道了特發(fā)性肺纖維化病人經(jīng)過肺康復(fù)訓(xùn)練干預(yù)后6WMD的變化，結(jié)果顯示，相較于對照組，干預(yù)組6WMD有了顯著的提升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表2。在亞組分析中，干預(yù)滿12周的亞組訓(xùn)練效果優(yōu)于訓(xùn)練不滿12周的亞組（P＜0.000 1）。

2.3.2 肺功能 6項(xiàng)研究[12-13,15-17,19]報(bào)告了肺康復(fù)訓(xùn)練干預(yù)后FVC的變化，研究結(jié)果顯示，肺康復(fù)訓(xùn)練對FVC有顯著影響（P＜0.001）。4項(xiàng)研究[12-13,17,19]報(bào)告了肺康復(fù)訓(xùn)練干預(yù)后DLCO的變化，結(jié)果表明，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.08）。見表2。

2.3.3 心率峰值 2項(xiàng)研究[11,17]報(bào)道了經(jīng)過肺康復(fù)訓(xùn)練的干預(yù)后各組心率峰值的變化，結(jié)果顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.14）。見表2。

2.3.4 生活質(zhì)量 6項(xiàng)研究[11-13,15-17]報(bào)道了經(jīng)過肺康復(fù)訓(xùn)練干預(yù)后各組SGRQ總分的變化，結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表2。

表2 各指標(biāo)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 所有研究均未報(bào)道與肺康復(fù)相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

特發(fā)性肺纖維化是一種罕見且具有挑戰(zhàn)性的彌漫性肺部疾病，可因運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的低氧血癥和呼吸困難，限制病人的運(yùn)動(dòng)耐力和日常體力活動(dòng)[20]。目前，常見的治療方案主要有藥物治療和非藥物治療，針對特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機(jī)制所研發(fā)的藥物僅能延緩肺纖維化的進(jìn)程，而對發(fā)病過程中出現(xiàn)的慢性咳嗽、呼吸困難等并發(fā)癥則有待解決，因此在藥物治療的同時(shí)，進(jìn)行非藥物干預(yù)（如心肺康復(fù)）是很有必要的，不僅可減緩特發(fā)性肺纖維化病人的并發(fā)癥進(jìn)程，還可改善病人的生活質(zhì)量。

肺康復(fù)主要是指在日常功能鍛煉基礎(chǔ)上著眼于病人自身的基礎(chǔ)疾病，從身心和運(yùn)動(dòng)等角度著手實(shí)施全面化和針對化的康復(fù)訓(xùn)練，提升病人早期功能鍛煉效果，是一種綜合性的干預(yù)措施[21]?？祻?fù)鍛煉的意義不僅在于改善心肺功能，更加值得關(guān)注的是病人通過早期功能鍛煉能夠改善日常生活中不良的習(xí)慣，從身心健康和運(yùn)動(dòng)等方面著手提升肺呼吸功能，改善心功能，實(shí)施全面化的干預(yù)。肺康復(fù)的對象為所有的慢性呼吸系統(tǒng)疾病病人，目前主要的受益人群是慢性阻塞型肺疾病病人，在特發(fā)性肺纖維化病人中尚未得到廣泛研究[22]。該系統(tǒng)評價(jià)總結(jié)了目前關(guān)于肺康復(fù)在特發(fā)性肺纖維化病人功能效果和生活質(zhì)量方面的有效性和安全性的證據(jù)。

6MWD可反映病人日常生活的活動(dòng)能力，用于評估心肺功能。6MWD的變化與病人生理功能和生活質(zhì)量的變化相關(guān)，在臨床上常用于評估運(yùn)動(dòng)過程中包括呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)在內(nèi)的多個(gè)系統(tǒng)整體和綜合反應(yīng)[23]。本研究納入9項(xiàng)報(bào)道了6WMD結(jié)局指標(biāo)變化的研究，分析結(jié)果顯示，干預(yù)組6WMD的改善明顯優(yōu)于對照組，說明肺康復(fù)訓(xùn)練可改善6WMD，促進(jìn)病人早期的恢復(fù)。在亞組分析中，長期干預(yù)的效果與短期相比，具有明顯的優(yōu)勢，由此可以說明對于特發(fā)性肺纖維化病人而言展開長期、高效的肺功能康復(fù)能夠提升其運(yùn)動(dòng)質(zhì)量。然而，干預(yù)不滿12周的亞組分析結(jié)果提示異質(zhì)性仍較大，呈現(xiàn)出這種差異化的原因可能與病人本身以及復(fù)診情況息息相關(guān)。

肺功能檢測是特發(fā)性肺纖維化最基本和最常見的臨床檢查之一，在多個(gè)肺功能指標(biāo)中對預(yù)后的臨床判斷價(jià)值較高[24]。本研究納入了6項(xiàng)報(bào)道了FVC結(jié)局指標(biāo)變化的研究，分析結(jié)果顯示干預(yù)組FVC的改善優(yōu)于對照組，研究結(jié)論顯示早期肺康復(fù)訓(xùn)練能夠促進(jìn)病人肺呼吸功能的改善，減少病人出現(xiàn)的各種反應(yīng)，具備一定的應(yīng)用價(jià)值。

SGRQ與多個(gè)間質(zhì)性肺疾病的臨床評估指標(biāo)密切相關(guān)，包括呼吸困難的評估，更適用于慢性氣流受限疾病，是評估特發(fā)性肺纖維化病人健康相關(guān)生活質(zhì)量（health-related quality of life,HRQL)的有效工具[25-26]，具有敏感、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，它對病人的預(yù)后和死亡概率也有預(yù)測效應(yīng)[27]。在本綜述中，肺康復(fù)組的SGRQ評分低于對照組，這表明肺康復(fù)訓(xùn)練可提高病人的生活質(zhì)量。

肺間質(zhì)改變引起肺結(jié)構(gòu)和功能改變，并在各種因素作用下易引起肺動(dòng)脈壓增高，使心臟負(fù)荷增加、心功能下降，此外缺氧還可使心肌供氧不足，心臟收縮受限。心肺康復(fù)包括運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、健康教育、心理調(diào)節(jié)等，其中有氧訓(xùn)練是康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)，其主要目的是提高有氧運(yùn)動(dòng)能力,增強(qiáng)參與運(yùn)動(dòng)的肌肉力量以及改善日常活動(dòng)能力；同時(shí)，可改善攝氧量和心率對有氧耐力運(yùn)動(dòng)的動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，使得心血管和肌肉細(xì)胞功能得以改善[23]。本研究雖然提示肺康復(fù)訓(xùn)練前后心率的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在Holland等[11]的研究中顯示，干預(yù)組在訓(xùn)練后最大等負(fù)荷心率顯著下降，提示心血管對運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)性。這表明雖然最大運(yùn)動(dòng)能力受到肺間質(zhì)纖維化病理生理機(jī)制的限制，但亞極量運(yùn)動(dòng)能力還是可以通過運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練得到提高。

4 小結(jié)

對于特發(fā)性肺纖維化病人而言，肺康復(fù)促進(jìn)病人早期開展功能鍛煉，能夠提高臨床治療效果，促進(jìn)肺呼吸功能恢復(fù)，且適當(dāng)延長康復(fù)治療周期有利于促進(jìn)病人的功能恢復(fù)。