1例兒童Charcot-Marie-Tooth病INF2基因突變診斷及治療分析

賈海亭，李瑞，孫琳，律玉強，于嘉智，劉毅

1 山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院骨科創(chuàng)傷外科，濟南 250022；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院骨科；3 山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒研所

Charcot-Marie-Tooth 病（CMT）是一種常見的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，其發(fā)病率約為1/2 500［1］，因感覺和運動神經(jīng)均有受累，又稱為遺傳性感覺運動神經(jīng)病或腓骨肌萎縮癥。CMT 具有高度的遺傳異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性，其最常見的遺傳模式為常染色體顯性遺傳［2］。CMT 分類復(fù)雜，亞型眾多，目前已發(fā)現(xiàn)80多個不同的基因突變與CMT 有關(guān)，其中最常見的是PMP22、GJB1、MPZ、MFN2 基因突變［3］。2022 年7月，我們收治了1例少見的INF2基因c.206T＞C雜合突變導(dǎo)致CMT 患兒，現(xiàn)對其臨床特點、遺傳學(xué)檢測結(jié)果以及治療等進行總結(jié)分析，以提高臨床醫(yī)師對本病的認識。

1 資料分析

患兒男，10 歲，因雙側(cè)足部畸形3 年于2022 年7月16日入院。患兒7歲時無明顯誘因出現(xiàn)雙足內(nèi)收內(nèi)翻畸形，行走時雙足外側(cè)著地，左足明顯，雙足無腫脹疼痛；8 歲時于我院住院治療，診斷為雙側(cè)馬蹄內(nèi)翻足，行雙側(cè)腓腸肌腱膜松解+左脛前肌腱外移手術(shù)，術(shù)后定期康復(fù)鍛煉，恢復(fù)良好；近1 年來右足內(nèi)翻畸形逐漸加重，遂再次就診?，F(xiàn)病史：既往身體健康，無輸血史，無肝炎、結(jié)核等傳染病史及接觸史，無手術(shù)外傷史，無食物、藥物過敏史。個人史：母孕期正常，系第1 胎第1 產(chǎn)，足月順產(chǎn)，生后無缺氧史，母乳喂養(yǎng)，生長及智力發(fā)育同正常同齡兒。家族史：父母身體健康，非近親結(jié)婚，有一弟弟，7 歲，身體健康，否認家族性遺傳病史。

體格檢查：左足外觀無明顯畸形，跟腱無攣縮緊張，右足內(nèi)收內(nèi)翻畸形，右足跟腱攣縮緊張，雙下肢腓骨肌萎縮無力，雙下肢近端肌力Ⅳ級，左側(cè)腓骨長短肌肌力Ⅰ級，右側(cè)腓骨長短肌肌力Ⅰ級。雙側(cè)膝腱反射/跟腱反射未引出，病理Babinski 征陰性，脊柱及其他肢體未見異常。

輔助檢查：血清肌酶、白蛋白、尿素、肌酐等均無異常，尿常規(guī)和泌尿系B 超未發(fā)現(xiàn)異常。肌電圖示右側(cè)正中、左側(cè)尺及雙側(cè)脛腓神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度減慢，潛伏期不同程度延長，復(fù)合肌肉動作電位波幅低，波形離散。雙側(cè)脛神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度（SCV）檢測未引出肯定波形。雙側(cè)腓腸神經(jīng)SCV 檢測波形隱約。雙側(cè)正中、腓淺神經(jīng)SCV 減慢，感覺神經(jīng)動作電位波幅明顯降低。雙側(cè)股神經(jīng)運動傳導(dǎo)潛伏期延長，波幅降低。提示多發(fā)性神經(jīng)受損，四肢運動、感覺纖維均受累，髓鞘、軸索均有累及。

為明確診斷，經(jīng)過患兒父母同意后，采集患兒及其父母外周血進行全外顯子組基因測序。結(jié)果顯示，患兒INF2 基因存在c. 206T＞C（p. L69P）雜合突變，該突變導(dǎo)致基因序列第69位氨基酸由亮氨酸變異為脯氨酸，其父母均無該位點變異（圖1），表明該患兒為新生突變。經(jīng)生物信息學(xué)分析軟件Polyphe-2、MutationTaster、GERP+預(yù)測結(jié)果顯示為有害，經(jīng)生物信息學(xué)蛋白功能綜合性分析預(yù)測軟件REVEL 預(yù)測結(jié)果為有害。根據(jù)ACMG 指南，該位點變異初步判定為疑似致病突變PS2+PM2+PP3。

圖1 INF2基因c.206 T＞C位點家系樣本Sanger測序 驗證結(jié)果

治療與預(yù)后：行右足跟腱延長+脛后肌、腓骨長肌、脛前肌三腱編織合一+跖腱膜切斷手術(shù)。術(shù)后病情平穩(wěn)，術(shù)后5天出院，下肢石膏固定6周，目前石膏已拆除，足部外觀滿意，正在進行康復(fù)訓(xùn)練，仍在隨診觀察中。

2 討論

CMT 是一種具有高度遺傳異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性的周圍神經(jīng)單基因遺傳病，其臨床表型及嚴(yán)重程度各異，即使同一CMT 類型也可有很多表型變異，同一家系內(nèi)甚至同卵雙胞胎的疾病嚴(yán)重程度也表現(xiàn)不一［4］。CMT 常見臨床表現(xiàn)為肢體遠端尤其是雙下肢的慢性進行性肌無力和肌萎縮，隨時間推移由遠端向近端呈對稱性進展，典型者可表現(xiàn)為“鶴腿”畸形。四肢腱反射減弱或消失，震動覺、觸覺及痛溫覺等感覺輕至中度減退，嚴(yán)重者本體感覺喪失，表現(xiàn)為感覺性共濟失調(diào)。骨骼畸形通常涉及足部，多表現(xiàn)為高弓足、足下垂、足內(nèi)翻、錘狀趾等，可出現(xiàn)行走、跑步困難，跨閾步態(tài)等［5］。部分CMT 亞型還可有其相對特征性的臨床表現(xiàn)，如CMT2A可出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮，CMTDIE常出現(xiàn)蛋白尿。

CMT 根據(jù)神經(jīng)電生理學(xué)及病理學(xué)檢查結(jié)果分為脫髓鞘型、軸索型和中間型［6］，但由于神經(jīng)肌肉活檢為有創(chuàng)檢查，隨著分子遺傳學(xué)檢測的廣泛應(yīng)用，越來越多的CMT 通過基因檢測確診。CMT 根據(jù)遺傳類型分為以下幾種：①常染色體顯性遺傳脫髓鞘型（CMT1）：常見致病基因PMP22、MPZ等；②常染色體隱性遺傳脫髓鞘型（CMT4）：常見致病基因GDAP1、MTMR2 等；③常染色體顯性遺傳軸索型（ADCMT2）：常見致病基因MFN2、RAB7 等；④常染色體隱性遺傳軸索型（AR-CMT2）：常見致病基因LMNA、MED25 等；⑤常染色體顯性遺傳中間型（CMTDI）：常見致病基因DNM2、YARS、MPZ、INF2 等；⑥常染色體隱性遺傳中間型（CMTRI）：常見致病基因GDAP1、KARS 等；⑦X 連鎖CMT（CMTX）：常見致病基因：GJB1、Xp22.2 等［7］。本例患兒遺傳學(xué)檢測及分析提示INF2 基因存在c. 206T＞C 雜合突變，屬于常染色體顯性遺傳中間型。

INF2基因位點突變國外已有報道［8-10］，目前國內(nèi)尚未見相關(guān)報道。INF2 基因位于人類染色體14q32.33 上，編碼的INF2 蛋白為成蛋白家族成員，是一種重要的肌動蛋白成核因子，具有促進肌動蛋白聚合和調(diào)節(jié)肌動蛋白解聚的雙重作用，參與維持細胞骨架正常結(jié)構(gòu)與功能［11］。INF2基因在周圍神經(jīng)施萬細胞胞質(zhì)和腎小球足細胞中高度表達［12-13］，因此INF2 基因突變不僅會對周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，同時也會影響腎小球足細胞功能，導(dǎo)致CMT 和腎臟相關(guān)疾病的雙重臨床表型。CARIDI等［14］報道，在常染色體顯性遺傳局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥（FSGS）家族中，INF2基因突變比其他基因更為普遍，占12%～17%。BOYER 等［12］報道，在CMT-FSGS患者中，INF2基因突變的檢出率明顯升高，達75%。本例患兒血生化肌酶、白蛋白、尿素、肌酐等均無異常，尿常規(guī)和泌尿系B 超未發(fā)現(xiàn)異常，無腎功能損傷表現(xiàn)，這與ECHANIZ-LAGUNA等［15］報道一致，INF2基因突變也可導(dǎo)致孤立性CMT，無臨床相關(guān)腎臟受累。

CMT 的診斷需結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)和體征、有無相關(guān)家族史、神經(jīng)電生理和病理學(xué)檢查以及分子遺傳學(xué)檢測做出綜合判斷。根據(jù)文獻［16］，CMT 的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①慢性起病，緩慢進展的肢體遠端尤其是雙下肢遠端的肌無力和肌萎縮，典型者呈“鶴腿”畸形；②肌電圖示周圍神經(jīng)性或神經(jīng)源性受損；③神經(jīng)活檢證實為本??；④家族史陽性；⑤弓形足或脊柱側(cè)凸等骨骼畸形；⑥排除其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)病等。確診CMT需具備第①②條及第③④⑤⑥中任一條，若家族中已有確診者，則具備第①條即可診斷。CMT是一種遺傳性周圍神經(jīng)病，分子遺傳學(xué)檢測可對其做出基因診斷。洪道俊等［7］制定基因檢測流程如下：先根據(jù)患者神經(jīng)電生理等檢查確定其脫髓鞘型、軸索型、中間型，再分別檢測其最常見致病基因PMP22重復(fù)序列、MFN2基因、GJB1基因，若為陰性則對已知CMT致病基因外顯子組測序；若仍為陰性，則進行全外顯子（WES）和全基因組（WGS）測序。

目前CMT 尚無特效治療方法，主要是對癥支持治療，如物理康復(fù)治療、踝足矯形器改善足下垂的平衡和步態(tài)、針對足部等部位骨與軟組織畸形的手術(shù)矯形治療；有文獻報道，適度的抵抗運動和有氧運動有益于CMT，可改善患者行走能力和下肢力量［3］；另外一些藥物如孕酮拮抗劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗壞血酸、姜黃素等在實驗?zāi)Ｐ椭酗@示出良好效果［4］。CMT 足踝畸形主要是由于外周神經(jīng)病變引起足部肌肉肌力不平衡所致，逐漸進展的高弓內(nèi)翻足和肌力不平衡導(dǎo)致的非跖行足是多數(shù)患者需要手術(shù)治療的原因。目前CMT 足踝畸形手術(shù)尚無統(tǒng)一的手術(shù)治療指南，趙晶晶等［17］對《2020 北美Charcot-Marie-Tooth 病協(xié)會CMT 病高弓內(nèi)翻足管理共識》解讀后認為，只要佩戴支具后足能夠維持跖行位，則支具應(yīng)為一線治療手段；如果不能維持，則需考慮手術(shù)治療。由于CMT 呈慢性進展性，畸形時間越長，程度越重，手術(shù)矯形越難，因此建議早期手術(shù)干預(yù)。手術(shù)方式有三類［18］：①軟組織手術(shù)：跖筋膜松解或切除，肌腱松解或轉(zhuǎn)位等；②截骨手術(shù)：跟骨截骨，跖骨截骨等；③關(guān)節(jié)穩(wěn)定術(shù)：脛距跟融合，三關(guān)節(jié)融合等。CMT 足踝畸形治療應(yīng)根據(jù)患者的年齡、畸形類別及程度、患者或家屬對手術(shù)治療的期望值等因素綜合考慮，針對不同患者制定個體化治療方案，對于本文患兒，由于其表現(xiàn)為右足內(nèi)收內(nèi)翻畸形并跟腱攣縮，故主要實施的是軟組織手術(shù)。

綜上所述，CMT 是一種主要表現(xiàn)為肢體遠端慢性進行性肌萎縮和肌無力，常伴足部畸形的遺傳性周圍神經(jīng)病變，具有高度的遺傳異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性。目前尚無特效治療方法，主要為對癥支持治療，針對伴發(fā)的足部畸形，需根據(jù)患者的具體情況，佩戴矯形支具或手術(shù)矯形治療，由于CMT 的持續(xù)進展性，手術(shù)矯形結(jié)果可能會隨時間發(fā)生變化，仍需長期隨訪。