麻醉前應(yīng)用帕瑞昔布鈉對高齡髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后譫妄的預(yù)防作用及其機制

王金伙，郭建榮，高新躍

1 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬公利醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)部，上海 200135；

2 上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院麻醉科

術(shù)后譫妄（POD）是高齡患者常見的術(shù)后并發(fā)癥，表現(xiàn)為急性發(fā)作的認(rèn)知功能減退和意識水平波動性改變，常于術(shù)后3 d 內(nèi)發(fā)生。據(jù)最新研究統(tǒng)計，骨關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者POD 發(fā)生率約為27.7%［1］。中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)是POD發(fā)生的關(guān)鍵因素，腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）等促炎因子的增加與POD發(fā)病呈正相關(guān)［2］，抑制中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)有利于降低POD的發(fā)生率［3］。先前研究發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的血紅素加氧酶1（HO-1）可抑制中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)，發(fā)揮內(nèi)源性保護(hù)作用［4］。帕瑞昔布鈉（PS）為選擇性COX-2抑制劑，通常用于術(shù)后短期鎮(zhèn)痛。研究顯示，PS 能夠明顯改善認(rèn)知功能損傷和中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)［5-6］，但其作用機制是否與抑制中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)尚不明確。本研究通過觀察高齡髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者手術(shù)麻醉前使用PS 對POD 的預(yù)防作用，并探討其機制與HO-1 炎癥抑制作用的關(guān)系，以期為POD的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020 年12 月—2021 年11 月?lián)衿谛腥y關(guān)節(jié)置換術(shù)的高齡患者80 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65 歲；②ASAⅠ～Ⅱ級；③體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～28 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有神經(jīng)系統(tǒng)或精神病史或長期酗酒史；②術(shù)前簡易智能狀態(tài)量表評分（MMSE）＜23分；③有磺胺類藥物或其他非甾體類抗炎藥過敏史；④合并其他系統(tǒng)中重度疾??；⑤術(shù)前已存在譫妄。采用隨機數(shù)字表法將患者分為PS組和對照組，每組各40例。PS組男17例、女23例，年齡（73.40 ± 7.98）歲，BMI（20.04 ± 4.35）kg/m2，ASAⅠ級3 例、Ⅱ級37 例；對照組男18 例、女22 例，年齡（71.76 ± 6.92）歲，BMI（20.91 ± 4.61）kg/m2，ASAⅠ級4 例、Ⅱ級36 例。兩組性別、年齡、BMI、ASA 分級比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2020臨審第004號），患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 麻醉誘導(dǎo)與維持 術(shù)前禁食8 h、禁飲2 h，無術(shù)前用藥。入室后立即給予吸氧，常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心電圖、心率、脈搏氧飽和度，監(jiān)測體溫、肌松和麻醉深度。開放上肢輸液通道，局麻下行橈動脈穿刺置管，進(jìn)行動脈血壓和血氣分析，右頸內(nèi)靜脈穿刺置管行中心靜脈壓監(jiān)測和輸液。麻醉誘導(dǎo)前0.5 h，經(jīng)頸內(nèi)靜脈抽血3 mL，隨后PS 組經(jīng)靜脈注射2 mL帕瑞昔布鈉（輝瑞制藥有限公司，40 mg/2 mL），對照組注射2 mL生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖0.04～0.08 mg/kg，丙泊酚1.5 mg/kg，依托咪酯0.15～0.30 mg/kg，舒芬太尼0.2～0.5 μg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg 靜脈誘導(dǎo)后氣管插管，行容量控制通氣，維持呼氣末二氧化碳分壓在30～40 mmHg。麻醉維持：TCI 持續(xù)泵注丙泊酚3～6 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min）、順式阿曲庫銨1.0～2.0 μg/（kg·min），BIS 維持在40～60。所有手術(shù)由同一組手術(shù)醫(yī)師完成。術(shù)后兩組均給予靜脈鎮(zhèn)痛，舒芬太尼100 μg+地佐辛10 mg+鹽酸帕瑞司瓊0.25 mg，加入生理鹽水稀釋至110 mL，以2 mL/min 的速度泵注，鎖定時間20 min。術(shù)畢送麻醉后監(jiān)測治療室，達(dá)到拔管指征后拔除氣管導(dǎo)管。

1.3 POD 評估 由麻醉醫(yī)生于術(shù)后1、3 d 同一時間段（下午4：00～6：00）采用譫妄評估量表中文修訂版（CAM-CR）評估POD發(fā)生情況，評分≥22分認(rèn)為發(fā)生POD。

1.4 血清HO-1、促炎因子、神經(jīng)損傷相關(guān)蛋白檢測 分別于麻醉前0.5 h（T1）、術(shù)后1 h（T2）、術(shù)后1 d（T3）、術(shù)后3 d（T4）采集患者中心靜脈血，室溫放置1 h 后，3 000 r/min 離心10 min，取上清液，-80 ℃保存待測。采用ELISA 法檢測上清液中抗炎因子（HO-1）、促炎因子（TNF-α、IL-1β）以及神經(jīng)損傷相關(guān)蛋白神經(jīng)絲輕鏈（NfL）水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件。用Kolmogorov-Smirnov 法對所有資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較用獨立樣本t檢驗或重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以百分比表示，組間比較用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組POD 發(fā)生情況比較 PS 組術(shù)后1 d、術(shù)后3 d 分別有4、0 例發(fā)生POD，總體發(fā)生率為10.0%；對照組分別為7、4 例及27.5%。PS 組POD 總體發(fā)生率較對照組降低（P＜0.05）。

2.2 兩組不同時間點血清HO-1、TNF-α、IL-1β、NfL水平比較 組內(nèi)比較，與T1比較，兩組促炎因子TNF-α、IL-1β 在T2、T3、T4升高，HO-1 在T2、T3升高、T4時恢復(fù)至術(shù)前水平，NfL 在T2、T3、T4持續(xù)升高。組間比較，PS 組TNF-α、IL-1β 在T2、T3、T4較對照組降低，HO-1 在T2、T3較對照組升高，NfL 在T2、T3、T4較對照組降低（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組不同時間點血清HO-1、TNF-α、IL-1β、NfL水平比較（± s）

表1 兩組不同時間點血清HO-1、TNF-α、IL-1β、NfL水平比較（± s）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與同組比較，△P＜0.05；與同組T2比較，▲P＜0.05；與同組T3比較，#P＜0.05。

組別PS組 T1 T2 T3 T4對照組 T1 T2 T3 T4 n 40 40 HO-1（ng/mL）41.96 ± 16.06 129.24 ± 43.35*△77.98 ± 14.22*△▲42.62 ± 14.13▲#46.34 ± 12.58 81.81 ± 13.61△71.43 ± 14.4△▲41.64 ± 12.45▲#TNF-α（pg/mL）17.12 ± 3.32 24.03 ± 5.08*△30.78 ± 2.77*△▲20.26 ± 2.31*△▲#16.88 ± 4.58 27.38 ± 4.28△40.22 ± 7.40△▲29.73 ± 8.20△▲#IL-1β（pg/mL）55.29 ± 3.62 65.10 ± 5.32*△82.14 ± 9.50*△▲73.43 ± 7.19*△▲#56.57 ± 5.48 84.98 ± 4.57△121.46 ± 10.69△▲102.64 ± 10.23△▲#NfL（ng/mL）79.58 ± 8.84 83.92 ± 7.88*△91.50 ± 6.09*△▲99.24 ± 2.81*△▲#79.52 ± 27.85 95.68 ± 23.47△121.91 ± 15.02△▲133.00 ± 20.51△▲#

3 討論

隨著社會經(jīng)濟和醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展和老齡社會的到來，老齡患者的術(shù)后轉(zhuǎn)歸情況已成為臨床關(guān)注的熱點。POD 作為老年患者術(shù)后常見的并發(fā)癥，一直是臨床上難以解決的問題。POD 的發(fā)生是多種機制相互補充、相互影響的結(jié)果，神經(jīng)炎癥機制是人們較為接受的POD 發(fā)生假說。手術(shù)創(chuàng)傷等刺激可激活先天免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞炎癥因子全身釋放，因而術(shù)后常出現(xiàn)神經(jīng)炎癥現(xiàn)象［7］。神經(jīng)炎癥可導(dǎo)致突觸損傷、神經(jīng)發(fā)生受損、神經(jīng)元功能障礙和神經(jīng)元死亡，當(dāng)損傷累積到一定程度時，即表現(xiàn)為POD。POD 發(fā)病率因患者人群、手術(shù)類型、手術(shù)時機（急診或擇期）、譫妄評估工具等因素，在不同報道間存在差異。通常普通外科手術(shù)患者中POD 的發(fā)生率為2%～3%，但在高?；颊咧懈哌_(dá)50%～70%，老年髖關(guān)節(jié)手術(shù)置換患者POD 發(fā)生率為20%左右，發(fā)生率較高［8］。POD 的發(fā)生時間主要在術(shù)后3 d 內(nèi)，雖然大部分癥狀在1 周內(nèi)消失，但仍可對患者預(yù)后造成嚴(yán)重負(fù)面影響，如住院時間延長、體機能下降、大腦功能損害、短期和長期認(rèn)知能力下降、阿爾茨海默病患病風(fēng)險增加等［9］。第二代COX-2 抑制劑帕瑞昔布是伐地昔布的前體藥物，在靜注或肌注后經(jīng)肝臟酶水解，迅速轉(zhuǎn)化為有藥理學(xué)活性的伐地昔布。COX-2 抑制劑通過特異性抑制COX-2 來阻止炎性前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用。由于POD 的發(fā)生與炎癥反應(yīng)有關(guān)，而帕瑞昔布鈉具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，故帕瑞昔布鈉對降低POD 具有積極作用［5，10］。本研究結(jié)果顯示，PS 組POD 總體發(fā)生率為10.0%，較對照組的27.5%顯著下降，表明帕瑞昔布鈉能夠有效降低POD 的發(fā)生率。

有研究認(rèn)為，POD 的臨床表現(xiàn)一方面是因為神經(jīng)炎癥引發(fā)的突觸損傷，另一方面則是因為神經(jīng)元功能的障礙/死亡以及神經(jīng)發(fā)生受損而造成的［11］。中樞神經(jīng)受到手術(shù)創(chuàng)傷的影響，炎癥介質(zhì)通過細(xì)胞和體液信號迅速到達(dá)大腦，可短暫性增加血腦屏障的通透性，此時外周炎癥因子可輕松通過被破壞的血腦屏障進(jìn)入中樞系統(tǒng)，引發(fā)中樞神經(jīng)炎癥。以活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和大量炎癥因子如IL-1β、TNF-α 等釋放為特征的中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是參與POD 發(fā)生的關(guān)鍵機制［12］。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，PS組術(shù)后血清IL-1β、TNF-α水平明顯下降，表明帕瑞昔布鈉可降低血清中的炎癥因子水平，有助于抑制過度的炎癥反應(yīng)。

HO-1是哺乳動物細(xì)胞中血紅素代謝的限速酶，可催化游離血紅素降解為鐵、一氧化碳和膽綠素，并通過降解受損細(xì)胞中的游離血紅素來減少氧自由基的產(chǎn)生［13］。此外，血紅素的另一種代謝物一氧化碳具有抗炎、抗增殖和凋亡作用［14］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，HO-1通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，抑制中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)，對降低認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變有重要作用［15］。對帕肺缺血再灌注大鼠給予帕瑞昔布鈉后，肺損傷減輕；其機制是通過上調(diào)HO-1、減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來發(fā)揮作用［16］。本研究結(jié)果顯示，兩組抗炎因子HO-1 水平在術(shù)后1 h 達(dá)高峰并持續(xù)到術(shù)后1 d；PS組促炎介質(zhì)TNF-α、IL-1β水平在術(shù)后1 h 達(dá)最低值并持續(xù)到術(shù)后1 d，但是PS 組HO-1 水平高于對照組，且TNF-α、IL-1β 水平低于對照組。分析其原因可能與帕瑞昔布鈉促進(jìn)HO-1 表達(dá)、抑制炎癥因子表達(dá)有關(guān)。

NfL 是神經(jīng)元細(xì)胞骨架主要成分之一，在有髓鞘軸突中大量存在，其在腦脊液中的濃度是反映神經(jīng)損傷的敏感指標(biāo)［17］。血液和腦脊液中NfL 均能高度反映患者的腦損傷程度，與S100β、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等過去常用于評價POD 相關(guān)性的標(biāo)志物相比較，NfL 評價POD 的靈敏性更高［18］。本研究結(jié)果顯示，兩組血清NfL 水平在術(shù)后3 d內(nèi)處于持續(xù)升高狀態(tài)，這是導(dǎo)致高齡患者術(shù)后發(fā)生POD 的高危因素；與對照組比較，PS 組NfL水平在術(shù)后各時間點均明顯降低，說明帕瑞昔布鈉能夠降低NfL含量，減少腦損傷程度，降低POD的發(fā)生率。

綜上所述，高齡髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者麻醉前使用帕瑞昔布鈉，可上調(diào)HO-1 水平，降低術(shù)后血漿中炎癥因子和神經(jīng)損傷相關(guān)因子，降低POD 發(fā)生率；其機制可能與HO-1抑制中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)，減輕神經(jīng)損傷有關(guān)。本研究不足之處在于用外周炎癥因子代替中樞炎癥因子表達(dá)，沒有考慮血腦屏障的干擾因素，因此仍需要進(jìn)一步深入探討。