達(dá)格列凈治療糖尿病腎病的臨床療效及安全性觀察

王玉容，冷曉暉

電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽醫(yī)院 綿陽市中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，四川綿陽 621000

糖尿病腎?。―N）是2 型糖尿病常見的并發(fā)癥，起病隱匿、進(jìn)展緩慢，如不及時(shí)干預(yù)，后期可出現(xiàn)腎功能不全、尿毒癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。2020年發(fā)布的《改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應(yīng)用中國專家建議》推薦，2 型糖尿病合并心血管和腎臟疾病患者應(yīng)首選GLP-1受體激動(dòng)劑或鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT2i）；對(duì)合并腎臟疾病患者，無論是否伴有心血管疾病，均可應(yīng)用能夠降低慢性腎臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的SGLT2i；若存在SGLT2i禁忌證，可應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑［1］。鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）分布在腎臟近曲小管，負(fù)責(zé)90%的尿糖重吸收，SGLT2i通過抑制腎臟近曲小管SGLT 來增加尿糖的排出，從而降低血糖；在此過程中，由于尿液的高滲性對(duì)鈣、磷等電解質(zhì)的排泄產(chǎn)生影響，鈣、磷流失過多，可能導(dǎo)致骨代謝障礙［2］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，DN 患者體內(nèi)存在炎癥高表達(dá)，炎癥反應(yīng)程度與血糖控制情況和腎功能狀態(tài)呈正相關(guān)；2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)亦存在炎癥高表達(dá)，炎癥反應(yīng)程度與骨代謝狀態(tài)亦呈正相關(guān)［3］。而SGLT2i 是否可通過減輕DN 患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，抵消其降糖機(jī)制所導(dǎo)致的骨代謝障礙未見相關(guān)報(bào)道。本研究通過觀察DN患者使用SGLT2i達(dá)格列凈前后血糖、腎臟、炎癥和骨代謝相關(guān)指標(biāo)的變化，評(píng)估使用SGLT2i 達(dá)格列凈的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，以指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021 年1 月—12 月就診于綿陽市中心醫(yī)院的DN 患者22 例，其中男12 例、女10例，年齡46～67（56.05 ± 9.77）歲，病程5～10（7.46 ± 2.65）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021 年版）》診斷為DN，腎小球?yàn)V過率（eGFR）≥60 mL/（min·1.73 m2）、糖尿病腎?、瘛笃凇Ｅ懦龢?biāo)準(zhǔn)：①合并骨質(zhì)疏松癥；②合并嚴(yán)重肝腎功能不全、心功能不全；③有過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等過敏性疾病史。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批號(hào)202001014），患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)患者進(jìn)行糖尿病宣教，由專人指導(dǎo)飲食及運(yùn)動(dòng)?；颊呒韧褂枚纂p胍控制血糖，每日2～3次，每次0.25 g，最大劑量不超過2 g，血糖控制不佳。入組后在此基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈（阿斯利康投資中國有限公司）控制血糖，起始劑量5 mg/d，晨服，不受進(jìn)食限制，之后根據(jù)血糖控制情況可增加至10 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖指標(biāo) 治療前后采集患者空腹靜脈血，采用葡萄糖脫氫酶法測(cè)定空腹血糖（FPG）和餐后2 h 血糖（2 h PG）；使用Bio-Rad VARIANTⅡ糖化血紅蛋白測(cè)量?jī)x，采用高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.3.2 腎功能指標(biāo) 治療前后采集患者靜脈血，檢測(cè)血肌酐（Cr），使用簡(jiǎn)化MDRD 公式計(jì)算eGFR，eGFR=186×（Cr）-1.154×（年齡）-0.203×（0.742 女性）。收集24 h 尿液，使用雙縮脲法測(cè)定尿蛋白定量，計(jì)算24 h尿蛋白排泄率（UAER）；采用酶法檢測(cè)尿液中肌酐（Cr）濃度，計(jì)算尿白蛋白肌酐比值（UACR）。

1.3.3 血清炎癥指標(biāo) 治療前后采集患者靜脈血，采用免疫比濁法檢測(cè)超敏C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）、采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)白細(xì)胞介素6（IL-6）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）。

1.3.4 血清骨代謝指標(biāo) 治療前后采集患者靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)β 膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）、骨鈣素（OC）、1 型膠原氨基端延長肽（P1NP），采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)堿性磷酸酶（ALP），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清骨特異性堿性磷酸酶（BAP）和護(hù)骨素（OPG）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用對(duì)比設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后血糖水平比較 見表1。

表1 患者治療前后血糖水平比較（n=22 s）

表1 患者治療前后血糖水平比較（n=22 s）

注：與治療前比較，*P＜0.01。

檢測(cè)時(shí)間治療前治療后FPG（mmol/L）8.96 ± 1.12 7.13 ± 0.68*2 h PG（mmol/L）10.47 ± 1.61 8.64 ± 1.02*HbA1c（%）8.65 ± 0.77 7.02 ± 0.60*

2.2 患者治療前后腎功能比較 見表2。

表2 患者治療前后腎功能比較（n=22± s）

表2 患者治療前后腎功能比較（n=22± s）

注：與治療前比較，*P＜0.01。

檢測(cè)時(shí)間治療前治療后eGFR（min·1.73 m2）70.55 ± 8.41 103.32 ± 10.18*UAER（μg/min）156.26 ± 12.08 85.77 ± 7.61*UACR（mg/g）175.55 ± 12.31 83.84 ± 7.08*24 h尿蛋白定量（mg/24 h）289.97 ± 16.88 151.78 ± 12.72*

2.3 患者治療前后血清炎癥水平比較 見表3。

表3 患者治療前后血清炎癥水平比較（n=22± s）

表3 患者治療前后血清炎癥水平比較（n=22± s）

注：與治療前比較，*P＜0.01。

檢測(cè)時(shí)間治療前治療后hsCRP（mg/L）11.36 ± 1.98 2.87 ± 0.12*IL-6（pg/mL）3.35 ± 0.34 1.22 ± 0.19*MDA（μmol/mL）1.20 ± 0.17 0.59 ± 0.05*SOD（U/mL）76.83 ± 7.99 99.23 ± 9.73*

2.4 患者治療前后骨代謝水平比較 見表4。

表4 患者治療前后骨代謝水平比較（n=22 ± s）

表4 患者治療前后骨代謝水平比較（n=22 ± s）

注：治療前后比較，P均＞0.05。

檢測(cè)時(shí)間治療前治療后β-CTX（μg/L）0.59 ± 0.08 0.55 ± 0.06 OC（μg/L）3.29 ± 0.31 3.37 ± 0.36 P1NP（ng/mL）59.12 ± 6.94 61.78 ± 5.06 ALP（U/L）86.82 ± 7.90 88.76 ± 9.55 BAP（μg/L）32.06 ± 4.76 34.14 ± 5.06 OPG（ng/L）290.46 ± 16.34 297.58 ± 17.09

3 討論

大規(guī)模流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，我國5.2%的糖尿病患者死于慢性腎臟疾?。?］。近年來，2型糖尿病的治療模式發(fā)生明顯轉(zhuǎn)變，從一開始單純控制血糖過渡至需兼顧改善心腦血管和腎臟臨床結(jié)局。2018年美國糖尿病學(xué)會(huì)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)共同發(fā)布的2型糖尿病高血糖管理共識(shí)建議，對(duì)DN 患者可使用SGLT2i 或GLP-1RA［5］。LAI 等［6］研究顯示，達(dá)格列凈對(duì)糖尿病和非糖尿病慢性腎臟疾病患者均有顯著療效，能夠延緩腎臟疾病進(jìn)展、改善腎臟和心血管預(yù)后，并具有良好的安全性。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于既往采用二甲雙胍治療血糖控制不理想的患者，給予達(dá)格列凈治療后，患者FPG、2 h PG、HbA1c水平均較治療前降低，雖然未達(dá)到正常值，但在理想范圍內(nèi)；患者腎功能eGFR 升高，UAER、UAC、24 h 尿蛋白定量均降低，表明達(dá)格列凈能夠明顯改善DN 患者血糖控制水平和腎臟功能。

研究顯示，SGLT2i 具有減輕血管炎癥的作用［11］，而炎癥反應(yīng)在DN 的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。炎癥反應(yīng)直接介導(dǎo)胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖控制不佳，晚期糖基化終末產(chǎn)物蓄積，介導(dǎo)NF-κB 相關(guān)信號(hào)通路，破壞腎小球結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腎功能不全；炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞在腎小球局部浸潤，介導(dǎo)TNF-α 和IL-6損傷微血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致蛋白尿；炎癥反應(yīng)介導(dǎo)單核細(xì)胞趨化因子蛋白1、細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1 引起腎小球基底膜損傷，導(dǎo)致腎小球硬化。相關(guān)動(dòng)物及臨床試驗(yàn)表明，抑制炎癥反應(yīng)對(duì)2 型糖尿病患者具有腎臟保護(hù)作用［12］。本研究結(jié)果顯示，SGLT2i 達(dá)格列凈可以明顯降低血清炎癥因子hsCRP、IL-6、MDA 水平，升高抗炎因子SOD 水平，改善DN患者的血糖代謝和腎臟功能。

我們?cè)谂R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，DN患者存在骨代謝障礙；且年齡越大、糖尿病病程越長、血糖控制越差、腎功能越差的患者骨質(zhì)疏松和骨代謝障礙越重。研究顯示，DN 病情的嚴(yán)重程度與骨質(zhì)疏松呈正相關(guān)［7］。在DN 早期即可出現(xiàn)骨鈣素下降，成骨細(xì)胞活性降低，新骨形成減少；隨著病情進(jìn)展，β 膠原降解產(chǎn)物水平升高，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨質(zhì)疏松程度加重［8］。DN 繼發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與高血糖狀態(tài)、氧化應(yīng)激、激素水平和相關(guān)降糖藥物的使用等有關(guān)［9］。SGLT2i的作用機(jī)制是減少腎近曲小管對(duì)葡萄糖的再吸收，大量的糖從尿中排出，從而達(dá)到降低血糖的目的。SGLT2i 不影響胰島素分泌，故低血糖發(fā)生率極低［10］。SGLT2i 獨(dú)特的降糖方式?jīng)Q定了其不可避免地導(dǎo)致鈣磷從尿液中過多的流失，雖然其可以明顯降低高血糖、抑制體內(nèi)炎癥水平、改善腎臟功能，但仍不可避免影響骨代謝。研究顯示，接受SGLT2i治療的糖尿病患者與安慰劑組相比骨折發(fā)生率更高［13］。因此，有必要對(duì)DN 患者使用達(dá)格列凈進(jìn)行降糖治療是否導(dǎo)致骨代謝障礙進(jìn)行研究。β-CTX是骨重建過程中膠原降解后釋放入血的片段，其含量增加反映骨吸收增加；OC 由成骨細(xì)胞合成并分泌，骨更新率越快、其值越高；P1NP作為骨形成的標(biāo)志，其在骨質(zhì)疏松患者中顯著增加；ALP、BAP 是成骨細(xì)胞的表型標(biāo)志物，可以直接反映成骨細(xì)胞的活性；OPG 可以抑制破骨細(xì)胞的活性從而減少骨的吸收［14］。本研究結(jié)果顯示，使用SGLT2i達(dá)格列凈后，DN患者的骨代謝的相關(guān)指標(biāo)與治療前比較無明顯變化。其原因可能與下列因素有關(guān)：①改善患者血糖狀態(tài)后，體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物產(chǎn)生減少，改善胰島素抵抗，直接刺激成骨細(xì)胞活性，提高骨鈣素濃度，促進(jìn)骨膠原形成；同時(shí)改善高血糖狀態(tài)下繼發(fā)的類甲狀旁腺功能亢進(jìn)作用，降低甲狀旁腺激素水平，改善骨代謝［15］。②改善腎功能后，體內(nèi)1，25-二羥維生素D3合成增加，促進(jìn)腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收，改善骨代謝。③骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度與炎癥反應(yīng)呈正比［16］，體內(nèi)炎癥因子如IL-6 等可激活破骨細(xì)胞活性，增加骨吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生；降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)后，成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)、破骨細(xì)胞受到抑制，從而改善骨代謝，避免骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

綜上所述，使用達(dá)格列凈可明顯改善患者血糖控制水平和腎臟功能，并通過減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)抵消其降糖機(jī)制對(duì)骨代謝的影響。DN 患者如果不存在相關(guān)禁忌證可應(yīng)用SGLT2i進(jìn)行血糖控制，在使用過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)骨代謝情況，以便及早干預(yù)，避免骨折發(fā)生。