深髓靜脈征與腦小血管病影像學標志物相關性及危險因素研究

張森，白宏英*，李倩倩，李彩霞

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是最常見的慢性進行性血管疾病。這種疾病是由供應大腦白質和深層結構的小動脈、毛細血管和小靜脈引起的綜合征。尤其是在年齡較大的人群中，其發(fā)病率非常高。CVSD可以導致老年人出現(xiàn)腦卒中以及步態(tài)障礙、精神障礙、認知障礙和小便障礙等事件［1］。磁共振成像（MRI）在CSVD的診斷中起著關鍵作用，根據(jù)其影像學檢查表現(xiàn)的不同，目前CSVD影像學標志物有白質高信號、腔隙性腦梗死、腦微出血、擴大的血管周圍間隙、腦萎縮等［2-3］。腦深髓靜脈（deep medullary vein，DMV）是位于腦深部白質內的腦小靜脈，腦深髓靜脈征（deep medullary vein sign，DMVs）為患側側腦室旁大量擴張、增粗并垂直于側腦室的靜脈影。隨著磁共振技術的發(fā)展，目前可以通過應用磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）技術對DMV進行一定程度的成像，SWI是一種高分辨率三維梯度回波序列并利用完全流動補償技術的新型MRI技術。SWI對血液中的不同代謝產物（如脫氧血紅蛋白、正鐵血紅蛋白、含鐵血黃素）、鐵質沉積等順磁性物質非常敏感，可以顯示出不同的特征［4］。這種獨特性使得SWI成為顯示腦內微出血和靜脈相關結構最敏感的序列，對腦內的微出血、靜止性出血、小靜脈等細微血管結構顯影優(yōu)于CT和磁共振血管成像（MRA）序列，對急性腦梗死后出現(xiàn)的出血轉化也具有很好的顯示作用［5］，這些出血相關信號常表現(xiàn)為SWI圖像上的低信號，目前已發(fā)現(xiàn)DMV與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關。DMVs與顱內外大動脈嚴重狹窄或閉塞所致急性缺血性卒中密切相關，可作為一種早期、快速評估腦血管功能、預測病情嚴重程度和預后轉歸以及指導臨床治療的附加影像學表現(xiàn)，并在多發(fā)性硬化的輔助診療上有一定意義［6］。本研究探討CSVD患者DMVs評分與CSVD影像學標志物各項評分的相關性，并分析DMVs總分升高的危險因素，為腦血管病的防治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年1月至2022年5月于鄭州大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內科及新鄭市公立人民醫(yī)院住院的86例CSVD患者為研究對象。納入標準：（1）符合《中國腦小血管病診治專家共識2021》［7］中關于CSVD的診斷；（2）無精神或神經(jīng)障礙性疾病，可進行正常溝通并配合治療；（3）年齡≥18歲，具有完全行為能力；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）繼發(fā)性腦白質病變；（2）腦部MRI偽影干擾過大而影響不同評分的評估；（3）具有嚴重的抑郁或焦慮疾病，嚴重的全身性疾病，如全身重度感染、彌散性血管內凝血、心肺功能衰竭等患者。本研究獲得鄭州大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準（2022175）；患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料 收集患者的基線資料包括年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史、急性腦卒中史、吸煙史（既往或目前吸煙≥1年）、飲酒史（每月平均飲酒≥1次，持續(xù)半年及以上）、勺型血壓（患者夜間血壓均值較日間均值降低10%～20%）、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血糖、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、總蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、尿酸、D-二聚體、白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)。同時收集患者顱腦磁共振檢查的醫(yī)學數(shù)字圖像（digital imaging and communications in medicine，DICOM）檢查結果。

1.3 磁共振參數(shù) 使用德國西門子3.0 T磁共振，檢查序列包括T1加權像、T2加權像、液體反轉成像技術（fluid attenuated inversion-recovery，F(xiàn)LAIR）、MRA、彌散加權成像（diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DWI）、SWI序列。其中SWI中的圖像視野（FOV）為199 mm×220 mm，矩陣為232×256，層厚為1.5 mm，共有80個軸向影像圖片；其余序列FOV為240 mm×240 mm，矩陣為384×384，掃描層厚為5 mm，共有20個軸向影像圖片。

1.4 DMVs評分 選取患者SWI序列上基底神經(jīng)節(jié)到側腦室消失為止的連續(xù)數(shù)個層面進行評分，采用Adobe Photoshop 2021軟件進行高反差保留等處理，從而進一步提高圖像清晰度。對每一層面進行腦葉分區(qū)，分為左側額葉、左側頂葉、左側枕葉、右側額葉、右側頂葉、右側枕葉六個區(qū)，根據(jù)DMVs不同的可見性與突出性對每個區(qū)域分別進行評分，評分為0～3分（圖1）。得到各腦葉分數(shù)并進行求和得到DMVs總分［8］。

圖1 腦內深髓靜脈征評分示意圖Figure 1 Schematic diagram of cerebral deep medullary veins sign score

1.5 分組情況 為觀察DMVs總分及雙側DMVs的對稱性與CSVD影像學標志物評分之間的相關性，根據(jù)入組患者的DMVs總分的中位數(shù)進行分組，DMVs總分<6分的為DMVs輕度組（n=39），DMVs總分≥6分的為DMVs重度組（n=47）。

1.6 CSVD影像學標志物評分及總負荷評分 根據(jù)入組患者磁共振圖像進行腔隙性腦梗死、白質高信號、腦微出血、擴大的血管周圍間隙及CSVD總負荷的評分，腔隙性腦梗死為在T2或FLAIR圖像上的腦實質區(qū)域直徑≥3 mm的中心低信號、周圍環(huán)形高信號的圓形或卵圓形病灶，存在腔隙性腦梗死病灶評為1分、無為0分［9］；白質高信號為在側腦室旁和深部白質的T2或FLAIR圖像上的高信號，根據(jù)Fazekas量表［10］對側腦室旁和深部的白質高信號進行評分，F(xiàn)azekas量表（0～6分）將側腦室旁和深部白質病變分開評分。側腦室旁白質高信號評分：無病變?yōu)?分，側腦室旁帽狀或者鉛筆樣薄層信號為1分，病變呈光滑的暈圈為2分；腦室旁不規(guī)則高信號并且延伸至深部白質為3分。深部白質高信號評分：無病變?yōu)?分，點狀病變?yōu)?分，病變小部分融合為2分，病變大面積融合為3分。兩者相加得到白質高信號總評分［11］。腦微出血為SWI上腦實質區(qū)域上的低信號影，邊界清晰，存在腦微出血病灶評為1分、無為0分［12］；擴大的血管周圍間隙為T2高信號、T1及FLAIR圖像上低信號影，通常為邊界光滑清楚，可呈橢圓形、圓形、線狀或管狀，在基底核層面對擴大的血管周圍間隙程度進行分級：病灶小于10個為1級、病灶為10～25個為2級、病灶大于25個為3級［13］，分別評分為1分，2分，3分。CSVD總負荷評分：（1）腔隙性腦梗死病灶數(shù)量為0個，評為0分，數(shù)量≥1個，評為1分；（2）深部白質高信號≥2分或側腦室旁白質高信號等于3分評為1分，反之則評為0分；（3）腦微出血灶數(shù)量為0個的評為0分，數(shù)量≥1個的評為1分；（4）基底核區(qū)擴大的血管周圍間隙評級為1級的評為0分，評級為2～3級的評為1分。四項得分相加得到CSVD總負荷評分，評分越高，表示CSVD的病情程度越嚴重［14］。本研究由兩名具有>3年神經(jīng)影像學工作經(jīng)驗的醫(yī)生在不知道患者相關信息的情況下進行視覺評分，得到兩組影像學評分，將兩組評分中不同的數(shù)據(jù)由這兩名醫(yī)生在患者信息完全保密的情況下進行討論分析，最后得到統(tǒng)一的評分。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；非正態(tài)分布的計量資料的相關性分析采用Spearman秩相關分析，以rs值0.3～<0.5為低相關，以rs值0.5～0.8為中相關，以rs值>0.8為高相關；通過多因素Logistic回歸分析探討DMVs總分升高的危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 DMVs重度組患者男性所占比例、急性腦卒中史比例、吸煙史比例、尿酸水平、血紅蛋白水平高于DMVs輕度組，總膽固醇水平、高密度脂蛋白膽固醇水平低于DMVs輕度組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者年齡、高血壓史比例、糖尿病史比例、高脂血癥史比例、冠心病史比例、飲酒史比例、勺型血壓、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、血糖、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、總蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、尿酸、D-二聚體、白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血小板計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 DMVs輕度、重度組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of prominent patients with mild and prominent deep medullary veins

2.2 兩組影像學標志物評分比較 DMVs重度組患者腔隙性腦梗死評分、側腦室旁白質高信號評分、深部白質高信號評分、白質高信號總評分、腦微出血評分、擴大的血管周圍間隙評分、CSVD總負荷評分高于DMVs輕度組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 DMVs輕、重度組影像學標志物評分比較〔M（P25，P75），分〕Table 2 Statistical data of imaging markers scores in cerebral small vessel disease patients with mild and prominent deep medullary veins

2.3 DMVs總分與幾種影像學標志物之間的相關性DMVs總分與各種CSVD影像學評分呈正相關（P<0.05），其中DMVs評分與腔隙性腦梗死評分、側腦室旁白質高信號評分、深部白質高信號評分、白質高信號總評分、擴大的血管周圍間隙評分呈低度正相關，與腦微出血評分、CSVD總負荷評分呈中度正相關，見表3。

表3 DMVs總分與CSVD患者影像學標志物的相關性分析Table 3 Correlation between imaging markers and total score of deep medullary veins in patients with cerebral small vessel disease

2.4 DMVs總分影響因素的多因素Logisitic回歸分析將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量〔賦值：性別（男性=0，女性=1），急性腦卒中史（否=0，是=1），吸煙史（否=0，是=1），總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、尿酸、血紅蛋白水平為實測值〕作為自變量，以DMVs總分（賦值：DMVs總分<6分=0，DMVs總分≥6分=1）為因變量，逐步納入并通過前項法篩選并進行多因素Logisitic回歸分析，結果顯示，急性腦卒中史、高尿酸水平、高血紅蛋白水平為DMVs總分升高的危險因素（P<0.05），見表4。

表4 輕、重度DMVs總分影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of elevated total score of deep medullary veins in cerebral small vessel disease

3 討論

隨著磁共振技術的發(fā)展，目前在SWI中已經(jīng)可以較為清晰地觀察到DMV，主要表現(xiàn)為垂直于側腦室分布的低密度條狀影，這些靜脈在額葉、頂葉、枕葉中均有分布，這種表現(xiàn)目前稱為DMVs。目前關于這種DMVs在CSVD中的研究仍較少，其在CSVD中作用機制還不明確，臨床工作中關于DMVs在CSVD的評估與預測的應用價值仍處于摸索階段，且對于這種DMVs產生和進展的機制也未明確。本研究通過一種較為簡單方便的評分方法對DMVs與CSVD進行了相關性分析，進一步證明DMVs在CSVD中所起到的作用，為臨床工作中對CSVD的評估與預測提供了新的可能的方法。對DMVs的影響因素的分析可能會對DMVs的產生和進展機制提供新的研究思路。

有研究證明大腦中動脈型的腦卒中患者DMVs多表現(xiàn)為不對稱性，DMVs的分型可以作為一種影像學指標來預測腦卒中預后［15］，也有研究發(fā)現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作的患者中DMVs評分明顯高于正常人［16］，DMVs表現(xiàn)的信號降低，與顱內靜脈壓增高和顱內靜脈竇血栓形成有一定關系［17］，可以看出DMVs在腦血管病的產生和預后中有一定作用。

本研究在對患者信息保密的情況下進行DMVs評分，評分后與腔隙性腦梗死、白質高信號、腦微出血、擴大的血管周圍間隙的評分及CSVD總負荷評分進行統(tǒng)計分析，得出較高的DMVs總分患者中各項CSVD影像學標志物評分的差異具有統(tǒng)計學意義，結合Spearman秩相關分析可得到DMVs總分與幾種影像學標志物評分呈正相關，考慮DMVs的產生在CSVD的產生和進展中可能起到促進作用。根據(jù)相關性系數(shù)大小可以得到DMVs與CSVD中的側腦室旁白質高信號評分和腦微出血呈正相關，考慮DMVs的出現(xiàn)可能通過不同的方面對CSVD的發(fā)生和進展產生影響。DMVs對側腦室旁白質高信號和腦微出血產生影響可能是由于以下原因：在病理學上，DMVs的產生可能由于靜脈膠原病（VC）引起，腦室周圍VC與患者的白質高信號相關，證明了DMVs的進展有導致白質高信號加重的病理基礎，但其在白質高信號發(fā)病機制中的潛在作用仍值得進一步研究［18］。磁敏感功能成像上靜脈血管的可見性取決于血管中紅細胞的脫氧情況，因此DMVs可能是DMV的血流動力學改變或靜脈狹窄及阻塞的結果，一定程度上的靜脈充血會導致腦白質血流循環(huán)受阻，加重腦組織缺血缺氧及腦內小血管破裂，最終導致腦微出血的加重。有急性腦卒中史和高尿酸及高血紅蛋白水平可能是DMVs總分升高的危險因素，具體的機制目前還不明確，需要進一步研究探討。CSVD在老年人中很常見，較高的腦小血管影像學標志物目前已被證明與老年人認知障礙、精神障礙、步態(tài)障礙、小便失禁等問題均存在一定的相關性，也是多種急性和慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的危險因素［1，19］。提高對CSVD的可控制影響因素的認識，有可能降低人群的神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率和死亡率［20］。通過對DMVs與CSVD關系的研究，可為CSVD患者的診斷和預后提供神經(jīng)影像學信息，甚至控制DMVs的進展來影響CSVD的嚴重程度。

綜上所述，本研究通過對DMVs總分與CSVD中的影像學標志物評分的關系分析，發(fā)現(xiàn)DMVs總分是評估CSVD嚴重程度的一種手段，DMVs總分與CSVD中腔隙性腦梗死評分、側腦室旁白質高信號評分、深部白質高信號評分、白質高信號總評分、擴大的血管周圍間隙評分、腦微出血評分、CSVD總負荷評分呈正相關。急性腦卒中史和高尿酸水平、高血紅蛋白水平為DMVs總分升高的危險因素，可能為DMVs產生和進展的機制研究提供思路。本研究存在一定的局限性，部分SWI存在一定的干擾，這會影響對DMVs評分和腦微出血的判斷，同時由于樣本量較少，還有待多中心、大樣本的研究進一步證實。

作者貢獻：張森負責研究方案的構思與設計、研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理、統(tǒng)計，結果分析與解釋、圖表繪制、論文撰寫等工作；白宏英負責研究方案的設計指導，最終版本修訂，對論文負責；李倩倩負責文章的質量控制及審校，進行監(jiān)督管理；李彩霞負責患者的入組、基線資料的收集。

本文無利益沖突。