以靜脈肢體壞疽為特點(diǎn)的靜脈血栓栓塞癥并肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥的中西醫(yī)結(jié)合治療一例報(bào)道

公瑞，張玥，程志新，唐衛(wèi)荷

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。DVT是指血液在深靜脈內(nèi)異常凝結(jié)，引起靜脈回流障礙的一種疾病，常導(dǎo)致下肢腫脹和疼痛；靜脈血栓脫落后可阻塞肺動(dòng)脈及其分支，引發(fā)PE。肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（HIT）和靜脈肢體壞疽（VLG）是DVT的罕見并發(fā)癥，一旦發(fā)生，嚴(yán)重者可導(dǎo)致截肢甚至危及生命。本文報(bào)道1例以VLG為特點(diǎn)的VTE并HIT的患者，分析其臨床特征、診療方法及預(yù)后等情況，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該類患者的診治水平。

1 病例簡(jiǎn)介

患者女性，42歲，因“雙下肢廣泛性粗腫疼痛伴肢端壞死3 d”于2021-02-14急診入院。患者自訴15 d前受涼后出現(xiàn)高熱，體溫最高達(dá)39 ℃，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后體溫恢復(fù)正常，具體治療方案不詳。3 d前因雙下肢粗腫脹痛于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“下肢深靜脈血栓形成”，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予普通肝素+低分子量肝素抗凝治療，并行下腔靜脈濾器置入術(shù)，術(shù)后患者雙足趾端出現(xiàn)疼痛、發(fā)紺，并逐漸向近端蔓延，查血常規(guī)及凝血功能示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）最高達(dá)22.37×109/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）最低32×109/L，纖維蛋白原（Fib）1.56 g/L。入院查體示：患者舌暗紅，邊有齒痕，苔薄黃，脈數(shù)，雙下肢廣泛性粗腫，以右下肢為重，雙足踝及足背散在片狀瘀斑。雙足腫脹明顯，足背皮色紫紅，左足1、2趾紫黑，右足足趾及足底紫黑，雙足觸痛明顯。雙側(cè)股三角區(qū)輕度壓痛，雙側(cè)腓腸肌緊韌，霍曼征（+），尼霍夫征（+）。雙脛前非凹陷性水腫，雙下肢動(dòng)脈搏動(dòng)（+）?；颊呷朐簳r(shí)雙下肢圖像見圖1。

圖1 患者2021-02-14初入院時(shí)雙下肢圖像Figuer 1 Images of lower limbs at initial admission on February 14，2021

入院后實(shí)驗(yàn)室 檢 查 示，WBC：31.74×109/L，PLT：56×109/L，凝血酶原時(shí)間（PT）：21.3 s，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度（PTA）：43.0%，D-二聚體：2.52 μg/L，癌胚抗原：0.83 ng/L，甲胎蛋白：2.46 ng/L，C反應(yīng)蛋白：109 mg/L，類風(fēng)濕因子：<9.38 μg/L，ANA譜3抗體：陰性，狼瘡抗凝物質(zhì)檢測(cè)：2.14，紅細(xì)胞沉降率：6 mm/h；血小板相關(guān)抗體檢測(cè)，免疫球蛋白（Ig）A：0.4%，IgD：0.3%，IgG：0.4%，IgM：0.2%。雙下肢彩超示：（1）下腔靜脈血栓形成；（2）下腔靜脈濾器置入術(shù)后；（3）雙髂靜脈血栓形成；（4）右下肢股總、股深、股淺及腘靜脈血栓形成；（5）左股淺靜脈血栓形成；（6）雙下肢淺靜脈血栓形成；（7）雙下肢輕度動(dòng)脈粥樣硬化并斑塊形成。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床表現(xiàn)，中醫(yī)診斷為：（1）股腫（熱毒熾盛證）；（2）血證；（3）脫疽。西醫(yī)診斷為：（1）下肢DVT（混合型）；（2）HIT；（3）VLG；（4）PE；（5）下腔靜脈血栓形成；（6）下腔靜脈濾器置入術(shù)后；（7）閉塞性動(dòng)脈硬化癥。

因患者入院時(shí)感染較重，營(yíng)養(yǎng)狀況差，難以耐受手術(shù)，入院后暫緩手術(shù)治療。中醫(yī)治療選擇四妙勇安湯和桃紅四物湯加減（金銀花30 g，玄參30 g，當(dāng)歸12 g，甘草9 g，赤芍12 g，川芎9 g，炒桃仁12 g，雞血藤15 g，麩炒蒼術(shù)15 g，澤蘭12 g，三七粉3 g，土茯苓15 g，茵陳30 g，赤小豆30 g，澤瀉15 g，薏苡仁30 g，川牛膝9 g，連翹15 g，白花蛇舌草15 g，梔子12 g），同時(shí)靜脈滴注亞胺培南/西司他丁鈉（泰能，Merck Sharp & Dohme Corp，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130123）0.1 g、2次/d抗感染，人血白蛋白改善營(yíng)養(yǎng)狀況，七葉皂苷鈉（山東綠葉制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023113）10 mg、1次/d和血塞通（絡(luò)泰，昆藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026438）400 mg、1次/d活血化瘀，口服利伐沙班片（拜瑞妥，Bayer AG，批準(zhǔn)文號(hào)H20100464）15 mg、1次/d抗凝，地奧司明片（葛泰，南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058471）0.9 g、2次/d改善血液循環(huán)，四蟲片（院內(nèi)制劑，魯藥制字Z01080489）10粒、3次/d活血化瘀，馬黃酊（院內(nèi)制劑）涂擦、濕敷足背清熱解毒。5 d后于局麻下行經(jīng)皮機(jī)械性血栓清除術(shù)+球囊擴(kuò)張成形術(shù)，術(shù)中抽吸出大量黑褐色柏油樣血栓。入院7 d后患者雙足趾疼痛減輕，雙下肢腫痛稍減輕，散在片狀瘀斑減少，復(fù)查血常規(guī)示PLT：262×109/L，因患者小便不利，煩渴欲飲，水入即吐，舌胖大，苔白，脈浮數(shù)，更換中藥湯劑為五苓散加減（豬苓30 g，茯苓30 g，澤瀉30 g，桂枝12 g，麩炒蒼術(shù)15 g，車前草15 g，甘松12 g，苦參12 g，黃柏12 g，白芷15 g，連翹15 g，土茯苓15 g），停用注射用亞胺培南/西司他丁鈉、人血白蛋白注射液，改用注射用頭孢米諾鈉（美士靈，哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058822）抗感染。14 d后患者雙下肢片狀瘀斑消失，疼痛減輕，輕度粗腫，雙側(cè)腓腸肌松軟，無(wú)明顯擠壓痛，中藥去除甘松、車前草、苦參、豬苓，加當(dāng)歸15 g、赤芍15 g、生地黃30 g、黨參20 g、黃芪60 g、醋延胡索15 g，復(fù)查雙下肢彩超示：（1）下腔靜脈濾器置入術(shù)后；（2）下腔靜脈血栓形成，微通；（3）雙髂靜脈血栓形成，微通；（4）雙下肢深靜脈血栓形成，左股淺靜脈微通，雙小腿深靜脈基本再通，余部分再通；（5）左大隱靜脈血栓形成，部分再通。查體可見雙足趾紫黑，輕度觸痛，雙側(cè)腓腸肌松軟，無(wú)明顯壓痛，尼霍夫征（-），霍曼征（-），雙下肢動(dòng)脈搏動(dòng)（+），見圖2。治療24 d出院時(shí)患者雙下肢粗腫明顯減輕，無(wú)明顯疼痛，雙下肢不同位置肢圍見表1，出院后治療上利伐沙班片減為10 mg，1次/d，繼續(xù)外用馬黃酊濕敷。

圖2 患者2021-03-04雙下肢圖像Figure 2 Images of lower limbs of patient on March 4，2021

表1 治療前與治療后24 d患者雙下肢不同位置肢圍（cm）Table 1 Limb circumference （cm） at different positions of lower limbs before treatment and 24 d after treatment

2021-05-03患者右足出現(xiàn)腫痛，皮色紅，皮溫稍高，自行外用馬黃酊濕敷后癥狀未緩解，于2021-05-05再次就診于本院，足部檢查示：右足背紅腫光亮，壞死處邊緣可見2處破潰，內(nèi)有膿腔，瘡面膿性分泌物覆蓋，瘡周紅腫，伴明顯觸痛，患者第2次入院雙下肢圖像見圖3。繼續(xù)口服利伐沙班片10 mg，1次/d，予靜脈滴注左氧氟沙星注射液（左克，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060026）抗感染，2022-05-13清除患者雙足部分黑色硬痂，充分引流膿液（圖4）。予慶大霉素紗布覆蓋瘡面，無(wú)菌敷料包扎，1次/d。治療14 d后患者出院，右足紅腫疼痛減輕，瘡面膿性分泌物減少，肉芽新鮮，繼續(xù)口服利伐沙班片，外用復(fù)方黃柏液、康復(fù)新液交替濕敷瘡面。

圖3 患者2021-05-05第2次入院雙足圖像Figure 3 Bipedal image of patient at the second admission on May 5，2021

圖4 患者2021-05-13雙足清創(chuàng)圖像Figure 4 Patient Bipedal debridement images on May 13，2021

2021-08-15患者再次入院，患者右足1、2趾干黑壞死，足背及足底瘡面黃白相間，無(wú)滲液，左足1、2趾部分干黑壞死（圖5），3 d后在神經(jīng)阻滯麻醉下行雙足趾部分切除清創(chuàng)術(shù)+負(fù)壓封閉引流術(shù)，術(shù)中切除雙足壞死的部分1、2趾，術(shù)后口服通塞脈片（江蘇康緣陽(yáng)光藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z32020535）5粒/次，3次/d以活血通脈，靜脈滴注血塞通注射液、疏血通注射液。10 d后拆除負(fù)壓，雙足1、2趾及右足底創(chuàng)面肉芽鮮紅，伴少量滲血（圖6），常規(guī)消毒后予慶大霉素紗布濕敷，無(wú)菌敷料包扎，1次/d。14 d后患者出院，雙足創(chuàng)面肉芽鮮紅，無(wú)明顯滲血滲液。隨訪1年，患者雙下肢無(wú)明顯粗腫，雙足踝及足背皮色正常，雙側(cè)腓腸肌松軟，無(wú)擠壓痛，雙足創(chuàng)面結(jié)痂，愈合良好，見圖7。

圖5 患者2021-08-15第3次入院雙足圖像Figure 5 Bipedal image of patient at the 3rd admission on August 15，2021

圖6 患者2021-08-28拆除負(fù)壓雙足圖像Figure 6 Patient images of removing bipedal negative pressure on August 28，2021

圖7 患者2022-03-20隨訪一年雙足圖像Figure 7 Patient one year follow-up images of Bipedal on March 20，2019

2 討論

2.1 VTE的治療 DVT根據(jù)發(fā)病部位可分為遠(yuǎn)端DVT、近端DVT和全下肢DVT［1-2］，本例患者的血栓累及股、腘靜脈，髂靜脈，屬近端DVT，同時(shí)此患者的血栓還累及下腔靜脈以及下肢淺靜脈系統(tǒng)，該患者血栓的范圍非常廣泛，而這種靜脈阻塞導(dǎo)致患者的肢體嚴(yán)重粗腫脹痛，所以防止血栓蔓延和促進(jìn)靜脈再通是治療的主要任務(wù)。目前對(duì)于DVT的主要治療方式包括抗凝、溶栓、祛聚及手術(shù)治療［3］?？鼓侵委烡VT的基石，能有效地預(yù)防血栓蔓延。研究發(fā)現(xiàn)單純抗凝治療可以使約5%患者的血栓完全溶解，可使約50%患者的癥狀減輕［4］。目前低分子量肝素是主要的抗凝治療藥物。本例患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行低分子量肝素及普通肝素抗凝治療后，癥狀未明顯改善，并且還出現(xiàn)了PLT減少以及足部的壞疽。此時(shí)單純的抗凝治療已無(wú)法達(dá)到治療效果，應(yīng)及早清除血栓。目前認(rèn)為DVT和PE是同一種疾病的兩種表現(xiàn)形式，統(tǒng)稱為VTE。而DVT后PE發(fā)生率高達(dá)50%～60%，有癥狀者可達(dá)30%，下腔靜脈濾器的應(yīng)用可使PE發(fā)生率下降至5.6%［1］。置入下腔靜脈濾器既可以預(yù)防致死性肺栓塞的發(fā)生，還可以為后期手術(shù)治療DVT創(chuàng)造安全條件［2］。近年來，腔內(nèi)介入治療已逐漸成為治療近端及全下肢DVT的重要治療方式［5-6］，常用的方法為置管溶栓（CDT）和經(jīng)皮機(jī)械性血栓清除術(shù)（PMT）［7-9］。PMT在血栓清除、血栓后綜合征（PTS）發(fā)生率方面效果等同于CDT，且可減少溶栓藥物用量和出血風(fēng)險(xiǎn)［10-11］。目前國(guó)內(nèi)常用的PMT裝置有AngioJet和Aspirex血栓清除系統(tǒng)，本例患者采用的Aspirex血栓清除系統(tǒng)是一種通過導(dǎo)絲的無(wú)刀片機(jī)械旋切血栓清除裝置，可避免導(dǎo)管接觸血管壁及瓣膜，降低損傷風(fēng)險(xiǎn)，且不需要或僅需使用較少量溶栓劑即可使閉塞血管有效再通［12］，更適合存在抗凝溶栓禁忌及肢體出現(xiàn)壞死的患者。該患者通過機(jī)械血栓清除術(shù)，再次開通血管，有利于肢體腫脹癥狀的改善及促進(jìn)靜脈回流。

2.2 HIT的診治 HIT是使用普通肝素及低分子量肝素過程中出現(xiàn)的一種藥物免疫介導(dǎo)并發(fā)癥，在臨床上較為少見，其在接受肝素治療的患者中發(fā)病率為0.1%～5.0%，致死率、致殘率達(dá)到5%～10%［13］。HIT主要的臨床表現(xiàn)為PLT的減少及機(jī)體出現(xiàn)高凝狀態(tài)，形成血栓。PLT可降低至10×109/L～150×109/L（中位數(shù)：60×109/L），或下降50%甚至更多。有70%的HIT患者出現(xiàn)血栓形成，常見的有DVT、PE或者兩者并發(fā)，也會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈血栓的形成［14］。普通肝素HIT的發(fā)生率是低分子量肝素的10倍［15］。臨床上根據(jù)HIT的發(fā)病機(jī)制將HIT分為2種類型，Ⅰ型為非免疫型，Ⅱ型是應(yīng)用肝素后產(chǎn)生的一種免疫反應(yīng)，本例患者屬于Ⅱ型。Ⅱ型HIT主要的發(fā)病機(jī)制是血小板因子4（platelet factor 4，PF4）與肝素相互作用形成新抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，形成HIT抗體，該抗體與PLT表面FC受體（FcγRⅡa，F(xiàn)cγRⅢa）結(jié)合，誘導(dǎo)其活化，活化的PLT產(chǎn)生血栓前物質(zhì)（如凝血酶），造成嚴(yán)重的高凝狀態(tài)和惡性循環(huán)，此外PF4還能與血管內(nèi)皮激活后釋放的血管性血友病因子鏈結(jié)合，形成HIT抗體識(shí)別的抗原復(fù)合物，有利于PLT黏附以及血栓的擴(kuò)散蔓延，因此PLT減少越多，血栓蔓延范圍越大。HIT的診斷應(yīng)用較廣的評(píng)分系統(tǒng)是4T積分法［16］，一旦懷疑HIT，且4T評(píng)分超過3分，根據(jù)2018年美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)（ASH）對(duì)于HIT的治療指南［17］，應(yīng)立即停止使用肝素及肝素相關(guān)物質(zhì)，進(jìn)行替代抗凝治療，包括直接凝血酶抑制劑（如阿加曲班）、直接Xa因子抑制劑（如達(dá)那肝素）及直接口服抗凝劑（如利伐沙班）。理論上直接口服抗凝藥物可以用于治療HIT，但直接口服抗凝劑尚缺乏證據(jù)；目前利伐沙班用于HIT后續(xù)抗凝治療有諸多案例報(bào)道［18-21］。除此之外，高度懷疑或確診HIT的患者，無(wú)活動(dòng)性出血時(shí)，不建議靜脈滴注PLT。

2.3 VLG的診治 本例患者在治療過程中，還出現(xiàn)了肢端壞疽?；旌闲虳VT中有一種特殊類型稱為股青腫，是由于肢體極度的腫脹導(dǎo)致動(dòng)脈痙攣，從而出現(xiàn)皮膚溫度降低，足背動(dòng)脈搏動(dòng)消失，甚至壞疽等。該患者在壞疽的同時(shí)，足部皮溫略高，可觸及足背動(dòng)脈和脛后動(dòng)脈。所以出現(xiàn)壞疽的原因并非是股青腫，而是所謂的VLG。VLG的典型臨床表現(xiàn)為：（1）通常突然發(fā)作；（2）發(fā)紺出現(xiàn)早，發(fā)展快，并擴(kuò)展至整個(gè)肢體；（3）過度黏液性水腫；（4）皮膚溫度無(wú)明顯改變；（5）外周動(dòng)脈無(wú)明顯閉塞［22］。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，目前多認(rèn)為是由于應(yīng)用維生素K拮抗劑后抑制了天然抗凝蛋白C和蛋白S的生成，導(dǎo)致機(jī)體在24～48 h處于相對(duì)高凝狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致壞疽的發(fā)生［23］。本例患者沒有服用維生素K拮抗劑而并發(fā)VLG的主要原因是HIT的高凝狀態(tài)所導(dǎo)致的微血管血栓的形成，進(jìn)一步導(dǎo)致了肢體遠(yuǎn)端的壞疽［24］，因此維生素K拮抗劑（如華法林等）不被推薦用于治療HIT［25］。目前關(guān)于VLG治療的研究較少，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)在形成壞疽前及時(shí)采用尿激酶溶栓、血栓抽吸、手術(shù)切除等方法來避免其發(fā)生［26-27］，而本例患者壞疽已經(jīng)發(fā)生，除了采用PMT清除血栓、非肝素類抗凝等綜合療法外，還在肢端干黑壞死范圍局限后采取了雙足趾部分清創(chuàng)切除術(shù)及負(fù)壓封閉引流術(shù)，最大限度地減少了肢體的損傷，保留了肢體功能與感覺。除此之外，本例患者雙足初期壞死感染較重，采用了亞胺培南/西司他丁鈉、頭孢米諾鈉注射液抗感染，并通過靜脈滴注七葉皂苷鈉注射液及口服地奧司明片等藥物達(dá)到提高靜脈張力、促進(jìn)靜脈回流、改善微循環(huán)的作用。

2.4 中醫(yī)治療 DVT屬中醫(yī)學(xué)“股腫”范疇，《醫(yī)宗金鑒》有云:“人之氣血周流不息，稍有壅滯，即作腫矣”。瘀血阻滯于脈中，營(yíng)血回流受阻，水濕泛溢，聚而為濕；瘀血阻絡(luò)，又可蘊(yùn)積化熱，即所謂“瘀積發(fā)熱”“留瘀化火”［28］。HIT屬中醫(yī)學(xué)“血證”范疇，《景岳全書·血證》有云：“血本陰精，不宜動(dòng)也，而動(dòng)則為??；血主營(yíng)氣，不宜損也，而損則為?。簧w動(dòng)者多由火，火盛則逼血妄行；損者多由氣，氣傷則血無(wú)以存”［29］，將血證病機(jī)概括為“火盛”“氣傷”兩方面。HIT最明顯的癥狀是PLT減少，中醫(yī)認(rèn)為PLT減少多為氣陰兩虛、氣虛失攝、虛火擾絡(luò)并行，而氣虛無(wú)力運(yùn)血、虛火煎熬津液或久病入絡(luò)等致使瘀血內(nèi)停［30-32］。VLG基本病機(jī)多為毒熱蘊(yùn)結(jié)于經(jīng)絡(luò)，使肌膚受邪，氣滯血凝，加之臟氣虛損，氣血不足，外邪侵襲而發(fā)?。?3］。綜上所述，本例患者初起為火毒熾盛，瘀熱互結(jié)，加之本就臟氣虛損，氣血虧虛，無(wú)力驅(qū)邪外出。根據(jù)“急則治其標(biāo)”的治療原則，方選四妙勇安湯并桃紅四物湯加減以清火毒，祛瘀血，生新血。以上兩方加以利水消腫之品，服用7 d后患者雙下肢粗腫疼痛減輕，仍小便不利，考慮膀胱氣化不利所致，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“潔凈府，開鬼門，去宛陳莝”，方選五苓散加減。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明五苓散具有利尿、抗感染及免疫調(diào)節(jié)等多種作用［34］。本病例患者治療時(shí)在此方基礎(chǔ)上加入清熱涼血補(bǔ)益之品，使血脈通暢、水腫自消。

綜上所述，VTE是一種常見的致命性疾病，HIT及VLG作為DVT的罕見并發(fā)癥，發(fā)病率較低，一旦發(fā)生，致死率、致殘率較高，因此臨床醫(yī)師必須足夠重視，在應(yīng)用普通肝素及低分子量肝素進(jìn)行抗凝治療時(shí)，密切監(jiān)測(cè)PLT能夠有效、及時(shí)的發(fā)現(xiàn)血小板減少癥。本例患者屬疑難危重病例，治療方案中將藥物治療與手術(shù)治療相結(jié)合、中醫(yī)內(nèi)服與外治相結(jié)合，取得了滿意的治療效果，但目前對(duì)于這類疾病的相關(guān)研究較少，仍需進(jìn)一步的臨床研究與實(shí)踐積累。

作者貢獻(xiàn)：公瑞負(fù)責(zé)論文的起草及撰寫；張玥負(fù)責(zé)最終版本修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)；程志新負(fù)責(zé)臨床數(shù)據(jù)收集及整理；唐衛(wèi)荷負(fù)責(zé)文獻(xiàn)搜集及圖表繪制。

本文無(wú)利益沖突。