抗婦炎膠囊治療婦科炎癥性疾病的研究進(jìn)展

單海靜，趙 青，王 璐 （上海市嘉定區(qū)婦幼保健院藥劑科, 上海201821）

婦科炎癥性疾病在婦科疾病中占比高達(dá)86.93%，常見的病種有陰道炎、子宮內(nèi)膜炎、宮頸炎、盆腔炎等[1]。婦科炎癥性疾病好發(fā)于育齡及老年婦女，大多反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。當(dāng)前炎癥性疾病的主要臨床治療手段以抗感染、抗炎和止痛等對(duì)癥治療為主，根據(jù)疾病病因，使用抗菌、抗病毒等藥物控制感染，緩解炎癥[2,3]。但單純的對(duì)癥治療對(duì)于反復(fù)發(fā)作的炎癥性疾病效果甚微，且存在抗菌藥物耐藥等問(wèn)題，所以西醫(yī)臨床對(duì)婦科炎癥性疾病的治療仍存在局限。傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認(rèn)為，婦科炎癥性疾病根據(jù)臨床癥狀不同歸屬于“帶下病”、“腹痛”等范疇，辨證多屬“濕熱下注，氣滯血瘀”，治療上以“清熱、祛濕、破瘀”為主[4]?；谥嗅t(yī)理論形成的中成藥在婦科疾病的治療中療效確切，且不良反應(yīng)少，現(xiàn)已是婦科炎癥性疾病的常用治療藥物。

苗族藥是在其民族醫(yī)藥理論指導(dǎo)下形成的特色中醫(yī)藥，在對(duì)疾病的預(yù)防、治療、診斷方面有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和濃厚的民族特色，是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)的重要組成部分[5,6]。

抗婦炎膠囊是根據(jù)貴州苗族醫(yī)藥理論形成的臨床婦科常用中成藥，現(xiàn)已用于多種婦科炎癥性疾病?？箣D炎膠囊由苦參、杠板歸、黃柏、連翹、益母草、赤豆、艾葉、當(dāng)歸、烏藥九味中藥組成，其中苦參是中醫(yī)治療發(fā)熱、痢疾、炎癥、潰瘍之要藥，有清熱燥濕、殺蟲之功效[6],杠板歸用于治療濕熱瀉痢、濕疹、癤腫等癥，有清熱解毒、消水利腫之功效，黃柏、連翹清熱燥濕，益母草、赤豆、烏藥、艾葉、當(dāng)歸活血調(diào)經(jīng)，行氣化瘀，以上諸藥相合，共同發(fā)揮活血散瘀、清熱化濕的功效[7]。藥理研究表明抗婦炎膠囊具有抗炎、抗菌活性，同時(shí)有一定止血、鎮(zhèn)痛與利尿作用，能夠明顯抑制或殺滅多種病原體[8]?？箣D炎膠囊在臨床上應(yīng)用廣泛，但當(dāng)前可檢索到的有關(guān)抗婦炎膠囊的文獻(xiàn)大多僅對(duì)單一疾病的臨床應(yīng)用進(jìn)行探討，本文旨在對(duì)抗婦炎膠囊的基礎(chǔ)研究和治療婦科疾病的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為抗婦炎膠囊的開發(fā)和臨床合理用藥提供參考。

1 抗婦炎膠囊的基礎(chǔ)研究

1.1 質(zhì)量控制方法

抗婦炎膠囊的現(xiàn)行質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)（試行）[WS-10 498（ZD-0498）-2002-2012Z]，即鑒別項(xiàng)下采用薄層色譜分析鑒別苦參堿、小檗堿和阿魏酸，含量測(cè)定項(xiàng)下運(yùn)用高效液相色譜法（HPLC）對(duì)苦參堿進(jìn)行含量測(cè)定。為了較為全面有效地對(duì)抗婦炎膠囊所含主要藥味進(jìn)行鑒別和指標(biāo)成分檢測(cè)，有多個(gè)研究者開展了標(biāo)準(zhǔn)提升工作。例如，王影超等增加了苦參、黃柏的顯微鑒別方法和連翹藥材、黃柏藥材、苦參堿和氧化苦參堿的薄層分析方法[9,10]；喬樂天等基于HPLC方法檢測(cè)了抗婦炎膠囊中10 種活性成分如木蘭花堿、黃柏堿等的含量，在此基礎(chǔ)上建立其多指標(biāo)成分質(zhì)量控制方法[11]。王銘菊等建立了抗婦炎膠囊指紋圖譜，結(jié)合化學(xué)模式識(shí)別分析，為質(zhì)量控制提供了參考依據(jù)，促進(jìn)了抗婦炎膠囊治療標(biāo)準(zhǔn)的提升。[12]上述研究為該制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的修訂和完善提供了參考。

1.2 作用機(jī)制研究

已有研究證實(shí)，抗婦炎膠囊具有抗炎、抗菌、抑制或殺滅多種病原體的作用[13]。陳華國(guó)通過(guò)構(gòu)建表征苗醫(yī)氣阻血瘀證的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，考察抗婦炎膠囊對(duì)動(dòng)物一般體征、血脂指標(biāo)、血清生化指標(biāo)及免疫指標(biāo)等的干預(yù)情況，結(jié)果表明，抗婦炎膠囊能改善氣阻血瘀證表現(xiàn)，通過(guò)抑制子宮平滑肌痙攣改善大鼠扭體行為；通過(guò)促進(jìn)磷酸肌酸激酶的表達(dá)修復(fù)肌肉組織損傷；通過(guò)降低肝細(xì)胞中直接膽紅素水平，改善肝功能；通過(guò)改善酮體及潛血，改善腎功能[14]。

苦參和黃柏是抗婦炎膠囊組方中的君藥，也是其發(fā)揮功效的主要貢獻(xiàn)藥味，二者均屬于“苦寒”藥物，被廣泛用于抗炎、抗氧化、抗菌、抗真菌、抗病毒和抗腫瘤[15]。研究表明，苦參中富含的活性成分包括黃酮類化合物（苦參酚、異栗酮、槐花酮G 等）和生物堿（氧化苦參堿、槐果堿等）能夠通過(guò)核因子κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路（PI3K/AKT/mTOR）等途徑發(fā)揮抑制增殖、抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗病毒、抗凋亡和抗腫瘤等多種藥理作用[16-18]。黃柏主要通過(guò)NF-κB 和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路抑制炎癥，并下調(diào)一氧化氮和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，從而進(jìn)一步減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生[19,20]。

2 抗婦炎膠囊的臨床研究

臨床上采用抗生素及其他中藥制劑聯(lián)合抗婦炎膠囊治療婦科炎癥性疾病，常規(guī)治療方法為患者口服抗婦炎膠囊，每次服用劑量為4 粒（0.35 g×4 粒），每天服用3 次，1 個(gè)療程為7 d，連續(xù)治療2 個(gè)療程。

2.1 治療慢性盆腔炎

盆腔炎性疾病是常見的婦科炎癥性疾病，一定程度上影響女性的生殖健康與生活質(zhì)量，具有不易治愈、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，嚴(yán)重者易引發(fā)不孕癥、異位妊娠等相關(guān)疾病。慢性盆腔炎是女性陰道、子宮、卵巢等內(nèi)生殖器及其周圍結(jié)締組織、盆腔腹膜的慢性炎癥，臨床癥狀表現(xiàn)為下腹下墜感、疼痛感、腰骶酸痛、白帶增多等[21-23]。從中醫(yī)角度看，慢性盆腔炎屬于中醫(yī)學(xué)“帶下”、“癥瘕”、“痞塊”等范疇，其病因病機(jī)多為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、氣血瘀滯，或久病致瘀血痰濕積聚日久而成包塊[4]。因此，臨床多采用中藥與抗生素進(jìn)行綜合治療，在抗菌消炎、清熱解毒的同時(shí)，還能活血祛瘀，消癥止痛，改善組織微循環(huán)，利于炎癥消散[24]。

研究表明，抗婦炎膠囊聯(lián)合奧硝唑能夠發(fā)揮協(xié)同作用治療慢性盆腔炎，聯(lián)合治療組癥狀消失時(shí)間比單純奧硝唑治療組顯著減少，顯著降低血清中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎性因子的表達(dá)水平，抑制機(jī)體炎性因子釋放，減輕疾病癥狀[13]。其次，抗婦炎膠囊具有良好的活血化瘀功效，臨床研究證實(shí)[25]，抗婦炎膠囊與左氧氟沙星、替硝唑聯(lián)用，可促進(jìn)局部血液微循環(huán)，加速炎癥吸收，有效改善患者的下腹疼痛、寒戰(zhàn)、高熱等癥狀，且能降低抗菌藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。李瑩[26]證實(shí)，在抗婦炎膠囊與甲硝唑聯(lián)合使用治療慢性盆腔炎的臨床觀察中，患者的住院時(shí)間、癥狀消失時(shí)間及盆腔修復(fù)時(shí)間明顯短于甲硝唑?qū)φ战M，兩藥合用能夠加速患者盆腔修復(fù)，減少疼痛和不適感。有研究發(fā)現(xiàn)，抗婦炎膠囊聯(lián)合大血藤湯灌腸治療慢性盆腔炎綜合了全身治療與局部治療相結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，發(fā)揮抗菌、抗炎和止痛作用，同時(shí)促進(jìn)局部循環(huán)通暢及炎性滲出的吸收，加快炎性病灶的消退，從而減輕炎性反應(yīng)，有效改善患者臨床癥狀及預(yù)后情況[27,28]。

2.2 治療慢性宮頸炎

慢性宮頸炎是一種常見的女性下生殖道感染性疾病，多發(fā)于育齡女性，其發(fā)病因素較復(fù)雜，主要誘因有微生物感染、宮頸損傷或因多種病原體感染誘發(fā)急性宮頸炎未能徹底治愈等[29,30]。如果沒有得到及時(shí)正規(guī)的診斷治療，慢性宮頸炎將會(huì)發(fā)展成為宮頸肥大、宮頸糜爛等，甚至發(fā)生宮頸癌[31]，及時(shí)治療慢性宮頸炎是防治病情惡化的關(guān)鍵[32]。中醫(yī)認(rèn)為慢性宮頸炎多與濕熱郁毒、氣血瘀滯有關(guān)，為濕邪下注之癥[33]。目前臨床對(duì)該病的主要治療手段有藥物治療、物理治療和手術(shù)治療[34]。其中，抗生素被廣泛用于治療慢性宮頸炎。但由于該疾病容易復(fù)發(fā)，因此長(zhǎng)期大劑量使用抗生素存在抗生素耐藥和濫用的隱患。研究證實(shí)，抗婦炎膠囊具有活血化瘀、清熱燥濕、止痛調(diào)經(jīng)等多種作用，有學(xué)者[35,36]將抗婦炎膠囊與阿奇霉素聯(lián)合使用治療慢性宮頸炎。結(jié)果表明，兩者聯(lián)合使用總有效率明顯提高，復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，治療效果明確。

研究表明，抗婦炎膠囊與常規(guī)藥物聯(lián)合治療慢性宮頸炎能夠有效改善患者的臨床癥狀，提高臨床療效，降低復(fù)發(fā)率，從而有效提高患者生活質(zhì)量[37]。張建民[38]對(duì)使用抗婦炎膠囊聯(lián)合聚甲酚磺醛治療慢性宮頸炎進(jìn)行對(duì)照觀察，結(jié)果顯示，使用抗婦炎膠囊治療的觀察組宮頸修復(fù)時(shí)間、臨床癥狀改善時(shí)間明顯優(yōu)于對(duì)照組。舒華芳[39]將慢性宮頸炎患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采用1%新潔爾滅溶液、四環(huán)素、宮頸寧聯(lián)合治療2 周，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予抗婦炎膠囊，結(jié)果顯示，觀察組的總有效率明顯高于對(duì)照組，臨床癥狀改善時(shí)間及宮頸修復(fù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組。人類乳頭瘤病毒 （HPV）長(zhǎng)期感染可以導(dǎo)致宮頸表皮發(fā)生病變，是導(dǎo)致慢性宮頸炎的常見因素，人干擾素α2b 是目前治療宮頸HPV 感染較普遍的藥物，短期療效尚可，但停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[40]。于淼淼[41]采用抗婦炎膠囊聯(lián)合重組人干擾素α2b 治療慢性宮頸炎伴HPV 感染，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組總有效率、HPV 轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組且復(fù)發(fā)率更低，聯(lián)合治療組臨床體征評(píng)分及血清和陰道灌洗液中白介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素2（IL-2）、白介素6（IL-6）、白介素17（IL-17）等炎性因子表達(dá)水平降低，白介素1（IL-1）表達(dá)水平升高，說(shuō)明抗婦炎膠囊聯(lián)合重組人干擾素α2b 可能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫及炎性細(xì)胞因子表達(dá)從而改善慢性宮頸炎伴HPV 感染患者的臨床癥狀。以上研究證實(shí)了抗婦炎膠囊與其他藥物聯(lián)合治療可以抑制全身和局部炎癥，調(diào)節(jié)免疫紊亂，減少宮頸炎復(fù)發(fā)，同時(shí)降低抗感染藥物的不良反應(yīng)，具有顯著的協(xié)同增效的作用。

2.3 治療陰道炎

陰道炎是臨床常見的婦科感染性疾病，主要由支原體、細(xì)菌等感染引起，具有較高的發(fā)病率及復(fù)發(fā)率，長(zhǎng)期影響女性生活質(zhì)量[42]。中醫(yī)認(rèn)為，陰道炎屬于“陰氧”范疇[43]，主要由于飲食失節(jié)導(dǎo)致脾虛濕盛，濕性趨下，或濕毒外傾，致病菌繁殖，發(fā)為陰道炎。目前臨床上以應(yīng)用抗生素治療、改善患者臨床不適癥狀為主，并以預(yù)防陰道炎復(fù)發(fā)為治療原則。

吳慧忠等[44]采用苯酚膠漿復(fù)制大鼠陰道炎動(dòng)物模型，證明抗婦炎膠囊治療苯酚膠漿致大鼠陰道炎癥療效顯著。抗婦炎膠囊治療陰道炎大多數(shù)為聯(lián)合用藥，有學(xué)者對(duì)抗婦炎膠囊結(jié)合活性銀離子抗菌液治療陰道炎的臨床療效進(jìn)行觀察[45]，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組總有效率高達(dá)98%，能夠明顯改善陰道炎患者的臨床癥狀。

2.4 治療人工流產(chǎn)并發(fā)癥

人工流產(chǎn)術(shù)（簡(jiǎn)稱“人流術(shù)”）是指用手術(shù)方法終止計(jì)劃外或因病理性疾病、先天因素等需終止的妊娠的臨床診療手段[46]。該手術(shù)對(duì)患者具有一定的創(chuàng)傷性，常導(dǎo)致宮腔粘連、盆腔炎、子宮內(nèi)異癥、月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)和繼發(fā)不孕等并發(fā)癥的發(fā)生[47,48]。

有學(xué)者[8]應(yīng)用口服甲硝唑與抗婦炎膠囊治療人流術(shù)后并發(fā)癥并進(jìn)行對(duì)照觀察，結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)合治療組顯效、好轉(zhuǎn)患者多于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組，甲硝唑發(fā)揮廣譜抗菌作用，抗婦炎膠囊抗炎鎮(zhèn)痛效果明確，表明甲硝唑與抗婦炎膠囊聯(lián)合應(yīng)用能夠減少人工流產(chǎn)并發(fā)癥的發(fā)生。另一方面，由于抗婦炎膠囊所含益母草、赤豆、艾葉、當(dāng)歸和烏藥等多味藥，具有活血調(diào)經(jīng)、行氣化瘀的功效，能有效緩解術(shù)后腹痛程度、促進(jìn)術(shù)后子宮恢復(fù)。

3 結(jié)語(yǔ)

抗婦炎膠囊是源于苗族醫(yī)藥理論指導(dǎo)下形成的苗族藥制劑，以理氣、活血、化瘀療法為治療理念，綜合9 種中藥發(fā)揮多成分、多靶點(diǎn)、多功效治療作用。臨床上抗婦炎膠囊常見于單獨(dú)用藥治療、聯(lián)合抗生素治療、聯(lián)合中藥治療和聯(lián)合其他療法治療，整體上優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用抗生素治療，提高了慢性盆腔炎、慢性宮頸炎、陰道炎、人工流產(chǎn)并發(fā)癥等婦科疾病的治療效果。然而，目前對(duì)抗婦炎膠囊的研究主要停留在臨床應(yīng)用階段，尚未對(duì)其藥效、主要藥效成分、作用靶點(diǎn)及藥物協(xié)同作用機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)研究。在基礎(chǔ)研究方面，未來(lái)可針對(duì)藥效關(guān)鍵靶點(diǎn)、分子機(jī)制進(jìn)行深入分析，闡明抗婦炎膠囊中有效成分的藥理作用；也可以針對(duì)婦科疾病的特點(diǎn)，進(jìn)行栓劑的開發(fā)。在臨床工作方面，通過(guò)開展多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證其療效，從而更加客觀評(píng)價(jià)抗婦炎膠囊在婦科疾病中的治療效果，發(fā)揮其最大的治療功效，為臨床應(yīng)用提供可靠的理論依據(jù)，規(guī)范其臨床使用。