2型糖尿病患者結直腸腺瘤發(fā)病的多因素風險預測模型構建

楊超，張志永

2 型糖尿病（T2DM）是常見的慢性病之一，發(fā)病率逐年遞增。國際糖尿病聯(lián)合會預測全球糖尿病患者數(shù)將從2015年的4．15 億上升到2040年的6．42億［1］。結直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，約占全球腫瘤發(fā)病率的10%，在癌癥相關病死率中位居第4［2-3］。目前認為“正常黏膜-結直腸腺瘤-結直腸癌”的演變過程是散發(fā)性結直腸癌的主要發(fā)病機制［4］。研究表明，T2DM 患者發(fā)生結直腸腺瘤（colorectal adenoma，CRA）的風險明顯增加［5-6］。腸鏡檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)CRA 并對高危病變進行干預，從而降低結直腸癌的發(fā)病率［7］。目前我國尚缺少針對T2DM 人群的CRA 或結直腸癌的篩查指南，而全面篩查會造成衛(wèi)生資源的浪費。若能夠利用一些相對容易獲得的信息，如性別、年齡、糖尿病相關指標等對T2DM 人群發(fā)生CRA 的風險進行預測，將大大提高篩查效能、降低人群篩查費用、節(jié)約衛(wèi)生資源［8］。目前關于T2DM人群CRA發(fā)病的影響因素的研究較少。本研究通過分析T2DM患者發(fā)生CRA的獨立影響因素，構建風險預測模型，評估T2DM患者CRA 的發(fā)病風險，為篩選需行腸鏡檢查的患者提供一定依據(jù)，提高篩查效能。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月—2022年1月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院消化內鏡中心行結直腸鏡檢查的T2DM住院患者。腺瘤組納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）結直腸鏡下完整摘除腺瘤樣息肉。（3）術后病理診斷為CRA。（4）病歷資料完整。排除標準：（1）有結腸切除術或直腸切除術史。（2）結腸鏡檢查視野受阻，結腸鏡未達盲腸。（3）有結直腸癌、炎癥性腸病、大腸黑素病、活動性胃腸出血、結直腸黏膜潰瘍或糜爛、闌尾炎或家族性腺瘤性息肉病者。共納入145例患者，男101例，女44例，年齡29～74歲，平均（53．16±9．48）歲。對照組納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）結直腸鏡檢查示結直腸黏膜無異常。（3）病歷資料完整。排除有腫瘤病史的患者。共納入174例，男100例，女74例，年齡29～70歲，平均（50．52±8．51）歲。

1.2 資料收集 收集患者的一般資料，包括年齡、性別、體質量指數(shù)（BMI）、糖尿病病程、高血壓史、糖尿病周圍神經(jīng)病變、脂肪肝、消化道癥狀、近5年二甲雙胍與胰島素應用情況、幽門螺桿菌（Hp）感染情況、吸煙史、飲酒史、大便隱血情況。實驗室資料：腫瘤異常蛋白（TAP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、血維生素D3水平。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25．0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用Logistic 回歸分析T2DM患者發(fā)生CRA的獨立影響因素，并構建聯(lián)合預測因子（L聯(lián)合）。采用受試者工作特征（ROC）曲線評價模型區(qū)分度，采用Hosmer-Lemeshow 檢驗評價擬合度。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者一般資料比較 腺瘤組年齡、男性、BMI、高血壓史、Hp 陽性、吸煙史、飲酒史、大便隱血陽性比例高于對照組，應用二甲雙胍比例低于對照組（P＜0．05）；2 組糖尿病病程、周圍神經(jīng)病變、胃腸道癥狀、脂肪肝、應用胰島素比例差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between two groups表1 2組一般資料比較

2.2 2組患者實驗室資料比較 腺瘤組HbA1c、TG、TAP 凝聚物面積、HOMA-IR 高于對照組，維生素D3水平低于對照組（P＜0．05）。2 組患者TC、LDL-C、UA水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），見表2。

Tab.2 Comparison of blood indexes between two groups of patients表2 2組患者血液學指標比較［M（P25，P75）］

2.3 T2DM患者發(fā)生CRA的獨立影響因素 以是否患CRA 為因變量（是=1，否=0），將單因素分析篩選出來的差異有統(tǒng)計學意義的變量年齡、性別（男=1，女=0）、BMI、高血壓史（有=1，無=0）、應用二甲雙胍（是=1，否=0）、吸煙史（有=1，無=0）、飲酒史（有=1，無=0）、Hp 感染（陽性=1，陰性=0）、大便隱血（陽性=1，陰性=0）、HbA1c、TG、TAP、維生素D3、HOMA-IR為自變量納入多因素Logistic 回歸，結果顯示年齡、BMI、TG 升高，TAP 凝聚物面積增大，吸煙史、Hp 感染、大便隱血陽性是T2DM 患者發(fā)生CRA 的獨立危險因素，而應用二甲雙胍則為獨立保護因素（P＜0．05），見表3。

Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of CRA in patients with T2DM表3 T2DM患者發(fā)生CRA的多因素Logistic回歸分析

2.4 各因素對CRA的預測價值 根據(jù)Logistic 回歸分析結果獲得L聯(lián)合=0．075×年齡+0．104×BMI+0．782×吸煙史+0．775×Hp 感染+1．045×大便隱血陽性+0．041×TAP+0．271×TG-0．760×應用二甲雙胍。ROC曲線顯示L聯(lián)合的AUC 為0．815（95%CI：0．768～0．862，P＜0．01），約登指數(shù)為0．542，對應截斷值為11．069，敏感度0．766，特異度0．776，見表4、圖1。Hosmer-Lemeshow檢驗提示聯(lián)合預測因子的擬合度良好（χ2=10．249，P=0．248）。

3 討論

CRA 是一種局限性的良性上皮內瘤變，多為管狀或絨毛狀結構。結直腸癌80%以上由CRA 惡變而來，行腸鏡篩查并切除CRA可有效預防結直腸癌的發(fā)生［9］。T2DM 會增加CRA 的發(fā)生風險，可能因胰島素抵抗或胰島素樣生長因子（IGF）-1升高在腺瘤形成過程中發(fā)揮促進作用。首先，過量的IGF-1及胰島素可能通過促進結腸黏膜增殖和減少凋亡，從而增加CRA 發(fā)生的風險［10］。其次，T2DM 患者腸道動力可能減慢，進而增加結直腸黏膜接觸潛在致癌物的可能性［11］。本研究通過分析T2DM患者發(fā)生CRA 的獨立影響因素構建風險預測模型，為篩選高危人群奠定基礎。

Tab.4 Predictive values of independent risk factors and the combined predictors表4 各獨立影響因素及聯(lián)合預測因子的預測價值

Fig．1 The ROC curves of the combined predictors圖1 聯(lián)合預測因子的ROC曲線

既往對一般人群發(fā)生CRA 影響因素的相關研究表明，年齡、性別、肥胖、高血壓、高脂血癥、不良生活方式（吸煙、飲酒）［12-14］，幽門螺桿菌感染［15］、大便隱血［4］均可影響CRA 的發(fā)生發(fā)展，血漿25 羥-維生素D3可降低結直腸腫瘤發(fā)病風險［16］，血清TAP可作為結直腸癌早期篩查的一項簡易有效指標［17］。因此，本研究針對T2DM 人群，除將糖尿病相關指標，如HbA1c、HOMA-IR、降糖藥物應用史納入研究外，上述指標亦均納入分析。結果提示腺瘤組年齡高于對照組，表明年齡增加可能與CRA 發(fā)生的相關，這可能與隨著年齡增長腸道相關炎癥的暴露次數(shù)增加及老年人群腸道菌群變化有關［4，18］。有關性別對CRA 影響的研究顯示我國男、女性結直腸癌發(fā)病率分別為16．9/10 萬、11．6/10 萬，并建議男性人群為防控重點［19］。但也有研究表明隨年齡增長，性別差異對CRA發(fā)病的影響逐漸消失，這可能與高齡女性雌激素減少有關［20］。本研究中腺瘤組男性比例顯著高于對照組，但經(jīng)Logistic 回歸分析顯示男性并非T2DM 患者發(fā)生CRA 的獨立危險因素，推測可能與納入患者的平均年齡高于50歲、女性體內雌激素水平降低有關。腺瘤組的BMI、TG、HbA1c、HOMA-IR及高血壓人群占比顯著高于對照組，其余代謝相關指標TC、LDL-C、UA、脂肪肝在組間差異無統(tǒng)計學意義。經(jīng)Logistic回歸分析上述代謝指標中僅BMI、TG水平為T2DM 患者CRA 發(fā)病的獨立影響因素，此與非糖尿病CRA相關研究結果不一致［4，12，21］，推測原因可能與T2DM 人群較非糖尿病人群合并高血壓、脂肪肝、胰島素抵抗等代謝相關的慢性疾病的比例更高有關［22］。在今后研究中可將上述指標進行等級分層，以明確是否對CRA 具有影響。TG 水平與高脂肪、低纖維素飲食關系更為密切，而高脂飲食（特別是飽和脂肪酸）可刺激膽汁分泌，增加結腸中膽汁酸與中性固醇的濃度，在腸道菌群的作用下產(chǎn)生各種致癌物質，而纖維素攝入減少使次級膽酸和腸內致癌物質等通過時間延長，腸道菌群失調，腸腔內致癌物質濃度增高，從而造成CRA 的發(fā)病風險顯著升高［23］。BMI 影響CRA 發(fā)生的可能機制包括胰島素抵抗、生長因子改變及脂肪細胞因子和類固醇激素的作用等［24］。

本研究結果顯示，2 組胃腸道癥狀與周圍神經(jīng)病變的人群比例無顯著差異。糖尿病自主神經(jīng)病變是T2DM 患者常見并發(fā)癥之一，可引起腸道動力障礙，進而影響患者正常排便，糞便長時間淤積在腸道，使腸黏膜暴露在毒素及致癌物的概率增加，最終導致CRA的發(fā)生［25］，將胃腸道自主神經(jīng)病變納入研究可能更有意義。二甲雙胍與胰島素類是T2DM的常用藥物，研究表明應用二甲雙胍可降低糖尿病患者CRA的風險［26-27］。本研究結果顯示腺瘤組應用二甲雙胍比例低于對照組，經(jīng)Logistic回歸分析顯示應用二甲雙胍為CRA 的保護因素，與既往研究一致［26-27］，可能為二甲雙胍可降低IGF-1水平，改善外周組織胰島素抵抗，緩解循環(huán)高胰島素水平，從而起到降低腫瘤發(fā)生風險的作用。此外，二甲雙胍還可通過激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）進而抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路發(fā)揮抗癌作用，mTOR 通路是生長因子信號傳導的下游效應因子，在癌細胞中經(jīng)常被激活［28］。胰島素對CRA的影響存在爭議，有研究表明應用胰島素可增加CRA的發(fā)生風險［27］，也有研究認為應用胰島素與CRA的發(fā)生風險無相關性［29］。本研究中2組應用胰島素比例差異無統(tǒng)計學意義，由于臨床中T2DM 患者應用胰島素的劑量及時間差異較大，今后研究中可將胰島素應用作為等級變量進行分層。TAP又稱腫瘤異常糖鏈糖蛋白，是由腫瘤細胞產(chǎn)生的可在外周血檢測到的一種新型腫瘤標志物，主要是由不完全糖基化或激活新的糖基轉移酶產(chǎn)生新的糖基化引起［30］。研究表明TAP 在結直腸癌、胃癌等的早期診斷具有重要意義［31-32］。鄭加蓮等［32］發(fā)現(xiàn)TAP凝聚物面積截斷值為121 μm2時，診斷惡性胃腸道腫瘤的敏感度及特異度均大于0．85，而本研究ROC 曲線分析示單獨應用TAP預測CRA發(fā)病風險時準確性較低。此外，Logistic 回歸分析還顯示吸煙、幽門螺桿菌感染及大便隱血均為T2DM 患者CRA 發(fā)病的獨立危險因素，這與與既往研究結果一致［3，11，14］。ROC 曲線顯示聯(lián)合預測因子對預測CRA 發(fā)病風險的準確性優(yōu)于各獨立影響因素，且模型擬合度良好，具備較好的預測價值。但本研究納入的樣本量和樣本來源較為局限，今后研究中需進一步擴充樣本量，并進行風險模型的T2DM 人群驗證，以提高結果的可靠性和準確性。

綜上，年齡、BMI、TAP、TG 升高，吸煙史、Hp 陽性、大便隱血陽性是T2DM 患者發(fā)生CRA 的獨立危險因素，而應用二甲雙胍則為獨立保護因素。聯(lián)合預測因子對T2DM患者CRA發(fā)病風險的預測效能優(yōu)于各獨立影響因素，為篩選T2DM 患者中的CRA 高危人群提供了一定依據(jù)。