鳶尾素與新診斷2型糖尿病的相關(guān)性研究

譚安雋，楊晶晶，李天榮

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種遺傳和環(huán)境因素共同作用、涉及多個(gè)器官系統(tǒng)的內(nèi)分泌代謝性疾病。隨著發(fā)病率的迅速增加，T2DM的防治已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問(wèn)題。缺乏運(yùn)動(dòng)的生活方式是發(fā)生T2DM及其并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)也是預(yù)防和治療T2DM 的基礎(chǔ)和有效途徑。然而，運(yùn)動(dòng)對(duì)糖脂代謝的有益影響不完全依賴于體質(zhì)量的下降，還可能是由運(yùn)動(dòng)時(shí)伴隨骨骼肌收縮分泌的肌肉因子介導(dǎo)的［1］。鳶尾素（irisin）是新近發(fā)現(xiàn)的一種肌肉因子，由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌中Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5（Fibronectin type Ⅲdomain-containing protein 5，F(xiàn)NDC5）發(fā)生水解而產(chǎn)生。在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)irisin 可以作用于白色脂肪組織，使其發(fā)生棕色變，從而增加能量消耗，降低肥胖小鼠的體質(zhì)量、血糖和血胰島素水平，減輕胰島素抵抗（insulin resistance，IR）［2］。一項(xiàng)納入15 項(xiàng)研究1 289例T2DM患者和834名健康對(duì)照者的Meta分析顯示，T2DM 患者血irisin 水平明顯下降［3］。但也有研究表明，T2DM 患者血清irisin 水平較對(duì)照組升高［4］。對(duì)此目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，推測(cè)可能與研究對(duì)象的病程等有關(guān)。本研究選取新診斷的T2DM患者作為研究對(duì)象，探討irisin 與新診斷T2DM 之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年7月—2020年1月云南省第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科新診斷的40 例T2DM 患者作為T2DM組；同期在我院的性別、年齡相匹配的40例健康體檢者作為對(duì)照（NC）組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿?。―M）的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有糖尿病癥狀（多尿、多飲及不明原因的體質(zhì)量下降），并且隨機(jī)血糖（一天中任意時(shí)間血糖水平）≥11．1 mmol/L；或者空腹血糖（FPG，空腹?fàn)顟B(tài)指至少8 h無(wú)熱量攝入）≥7．0 mmol/L；或者口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2 h 血漿葡萄糖（2 h PG）≥11．1 mmol/L。如果無(wú)糖尿病癥狀者，需改日重復(fù)測(cè)定血糖水平以明確診斷。（2）NC 組為FPG＜6．0 mmol/L，OGTT 2 h PG＜7．8 mmol/L，且不伴有器質(zhì)性疾病的體檢健康者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1 型糖尿病、妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病。（2）伴有酮癥酸中毒、高滲性昏迷等糖尿病急性并發(fā)癥。（3）伴有心腦血管疾病、急慢性感染性疾病、外傷、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病。（4）肝腎功能不全。（5）使用胰島素、口服降糖藥、降壓藥、降脂藥或其他藥物的患者。本研究通過(guò)云南省第一人民醫(yī)院倫理審查（倫理號(hào)：KHLL2022-KY022），所有研究對(duì)象均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 記錄研究對(duì)象的性別、年齡、現(xiàn)病史、既往史、家族史、用藥情況。測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍（WC）、臀圍（HC）并計(jì)算期體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和腰臀比（WHR）身體指標(biāo)。采用臺(tái)式血壓計(jì)測(cè)量收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。

1.2.2 代謝指標(biāo)測(cè)定 所有研究對(duì)象禁食12 h后，于次日清晨抽取肘靜脈血5 mL。采用Ci16200 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、FPG、2 h PG、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS），并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和穩(wěn)態(tài)模型胰島β 細(xì)胞功能（HOMA-β）。

1.2.3 血清炎性因子及irisin 水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)所有研究對(duì)象血清炎性因子白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ 及irisin 水平。人IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ ELISA 試劑盒均購(gòu)自北京索萊寶生物科技有限公司；人irisin ELISA試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23．0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的定量資料以±s表示，2組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料以M（P25，P75）表示，2 組間比較采用秩和檢驗(yàn)。兩變量間關(guān)聯(lián)性分析采用Pearson或Spearman相關(guān)分析。Logistic回歸分析irisin和新診斷T2DM的關(guān)系。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般臨床資料的比較 NC組和T2DM組年齡、性別構(gòu)成、身高、體質(zhì)量、BMI、WC、HC、WHR、SBP、DBP 水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見表1。

2.2 2 組代謝指標(biāo)比較 T2DM 組TG、TC、LDL-C、FPG、2 h PG、HbA1c、FINS 和HOMA-IR 高于NC 組（P＜0．05），HDL-C、HOMA-β低于NC組（P＜0．01），見表2。

2.3 2組血清irisin 及炎性因子水平比較 與NC組相比，T2DM 組血清irisin 水平下降（P＜0．05），炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ 的水平升高（P＜0．05），見表3。

Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups表1 2組一般臨床資料比較（n=40）

Tab.2 Comparison of metabolic indexex between the two groups表2 2組代謝指標(biāo)比較（n=40）

Tab.3 Comparison of serum irisin and inflammatory cytokines between the two groups表3 T2DM組和NC組血清炎性因子及irisin水平比較（n=40）

2.4 T2DM 患者血清irisin 水平與身體指標(biāo)、代謝指標(biāo)及炎癥因子的相關(guān)性分析 血清irisin 水平與FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、IL-1β 和IFN-γ呈負(fù)相關(guān)（rs分別為-0．323、-0．376、-0．342、-0．236、-0．366、-0．333，均P＜0．05），未發(fā)現(xiàn)irisin 與BMI、WHR、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FINS、HOMA-β、IL-6和TNF-α 等存在線性相關(guān)（rs分別為0．071、-0．033、-0．157、-0．167、-0．128、0．014、-0．181、0．192、-0．107、-0．087，均P＞0．05）。

2.5 血清irisin 水平與新診斷T2DM 的關(guān)系 以是否發(fā)生T2DM 作為因變量（是=1，否=0），irisin、BMI、WHR、TG、TC、LDL-C、HDL-C 為自變量，進(jìn)行Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示血清TG 濃度升高是T2DM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清irisin 水平升高是其保護(hù)因素（P＜0．01），見表4。

Tab.4 Analysis of influencing factors of T2DM表4 T2DM的影響因素分析

3 討論

3.1 T2DM 患者典型的病理生理特征 T2DM 由于IR和胰島β細(xì)胞功能缺陷，導(dǎo)致胰島素相對(duì)缺乏，引起機(jī)體持續(xù)性高血糖，并可能伴隨脂代謝紊亂［5］。本研究中T2DM 組TG、TC、LDL-C、FPG、2 h PG、HbA1c、FINS 和HOMA-IR 顯著高于NC 組，HDL-C、HOMA-β明顯低于NC組，反映了T2DM患者糖脂代謝紊亂、IR和β細(xì)胞功能減退的特征。

3.2 新診斷T2DM 患者血清irisin 水平下降 雖然目前關(guān)于irisin 與T2DM 相關(guān)性的研究比較多，但研究對(duì)象大多選擇既往已經(jīng)確診T2DM 的患者，而對(duì)新診斷T2DM患者的研究不多。本研究選擇新診斷T2DM 患者作為研究對(duì)象，一定程度上控制了病程對(duì)研究結(jié)果的影響，并且把使用降糖、降壓、降脂和其他藥物治療的患者排除在外，避免了藥物的干擾。另外，T2DM 患者和健康對(duì)照者在年齡、性別構(gòu)成上沒有差異，2 組BMI、WC、HC、WHR 相當(dāng)，可以避免年齡、性別和肥胖對(duì)irisin 水平的影響，結(jié)果表明新診斷T2DM患者血清irisin水平較健康對(duì)照者顯著下降，這一結(jié)果與Akgul Balaban 等［6］對(duì)新診斷T2DM患者的研究結(jié)果一致。Assyov 等［7］研究還顯示血清irisin 水平在糖耐量正常人群、糖尿病前期患者和T2DM患者中依次下降，提示在T2DM前期血糖輕度異常階段就存在著irisin水平的下降，并且隨著病程進(jìn)展而進(jìn)一步下降，說(shuō)明irisin 可能對(duì)T2DM 的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生一定的影響。

關(guān)于T2DM 患者血清irisin 水平下降的機(jī)制，目前有觀點(diǎn)認(rèn)為主要是因?yàn)門2DM患者肌肉中irisin的前體物質(zhì)FNDC5的表達(dá)顯著下降所致，該研究表明分別在體外飽和脂肪酸和高糖環(huán)境下培養(yǎng)健康者的原代肌細(xì)胞以模擬T2DM 的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)FNDC5 mRNA的表達(dá)分別下降40%和20%［8］。

3.3 Irisin 與糖代謝、IR 以及炎癥反應(yīng)均有密切的關(guān)系 Xiang 等［9］研究顯示，新診斷T2DM 患者血清irisin水平與FPG和HbA1c呈負(fù)相關(guān)。Duran等［10］針對(duì)T2DM前期和新診斷T2DM患者進(jìn)行了研究，同時(shí)控制了年齡、性別和運(yùn)動(dòng)量的干擾，同樣發(fā)現(xiàn)血irisin 水平與2 h PG 呈負(fù)相關(guān)。Hu 等［11］選擇具有T2DM 并發(fā)癥的患者，結(jié)果也表明血irisin 水平與FPG 水平呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步提示在T2DM 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中irisin 始終與糖代謝密切相關(guān)。Xiang 等［9］研究顯示，新診斷T2DM患者血irisin水平與HOMAIR 呈負(fù)相關(guān)。Assyov 等［7］發(fā)現(xiàn)具有并發(fā)癥的T2DM患者血irisin 水平同樣與IR 的程度呈負(fù)相關(guān)，提示irisin可能增加胰島素敏感性，減輕IR。

本研究結(jié)果提示新診斷T2DM患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ水平明顯升高，證實(shí)T2DM時(shí)存在全身低度炎癥反應(yīng)，與Pitsavos 等［12］研究結(jié)果一致。血清irisin與IL-1β、IFN-γ水平呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明irisin 與機(jī)體的炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系。Reinehr 等［13］發(fā)現(xiàn)irisin是與兒童代謝綜合征和T2DM相關(guān)的抗炎因子，其下調(diào)伴隨著TNF-α、IL-6、IL-1β和IFN-γ水平上升，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，目前對(duì)于T2DM 患者血清irisin 水平變化，血清irisin水平與身體指標(biāo)、代謝指標(biāo)、IR的相關(guān)性研究結(jié)果仍存在較大差異，這可能與各項(xiàng)研究入選對(duì)象的特征，包括年齡、性別、BMI、體內(nèi)肌肉含量、脂肪含量、運(yùn)動(dòng)情況、代謝狀態(tài)、炎癥反應(yīng)程度、T2DM 的病程、并發(fā)癥以及治療方法不同和樣本量大小有關(guān)［3］。本研究排除了年齡、性別、肥胖程度和T2DM 病程的影響，并避免了藥物的干擾，發(fā)現(xiàn)新診斷T2DM患者血清irisin水平明顯下降，血清irisin水平與FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、IL-1β和IFN-γ呈負(fù)相關(guān)，提示irisin 與糖代謝、IR 以及炎癥反應(yīng)有密切的關(guān)系，高水平的irisin 可能對(duì)T2DM 有一定的保護(hù)作用。但是本研究尚有一定局限性：首先，樣本量較小，這可能是相關(guān)分析中相關(guān)系數(shù)較小的原因；其次，irisin 是一個(gè)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)分泌的激素，在本研究中未能評(píng)估和控制研究對(duì)象的運(yùn)動(dòng)情況，而且由于本研究是橫斷面研究，對(duì)結(jié)論的因果關(guān)系說(shuō)服力較弱。今后需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行前瞻性研究，并且盡可能控制研究對(duì)象的運(yùn)動(dòng)情況，使之具有可比性，從而進(jìn)一步探索irisin與T2DM的關(guān)系。