血清FGF-23對心房顫動患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值

霍立巍，劉軍，鄭彬彬，畢學(xué)娜

心房顫動（auricular fibrillation，AF）是一種多見于中老年人群的心律失常，可增加冠心病、心力衰竭、腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且合并AF的心腦血管疾病患者的預(yù)后通常更差［1-2］。射頻消融術(shù)是臨床治療AF的常用術(shù)式，主要通過送入心臟特定部位的電極導(dǎo)管釋放射頻電流來達(dá)到治療心律失常的目的。盡管該術(shù)式具有較好的治療效果，但有部分患者在術(shù)后仍會復(fù)發(fā)，這已成為影響射頻消融術(shù)后患者預(yù)后的重要因素［3］。因此，尋找有效預(yù)測AF 患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的方法具有重要的臨床意義。成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）-23 是一種與機(jī)體血磷代謝關(guān)系密切的細(xì)胞因子。近年來研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23與高血壓、冠心病、左心室肥厚等多種心血管疾病關(guān)系密切［4］。Chen 等［5］研究顯示，AF 患者血清FGF-23 水平高于竇性心律人群，且其表達(dá)水平與AF的疾病類型以及患者的預(yù)后有關(guān)。目前，有關(guān)血清FGF-23與AF 患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)情況關(guān)系的研究鮮見。本研究旨在探討血清FGF-23對AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值，以期為臨床早期預(yù)測患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年10月—2020年10月于天津市北辰醫(yī)院接受射頻消融術(shù)治療的AF患者132例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床確診患有非瓣膜性AF，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《2016年歐洲房顫管理指南》［6］。（2）符合射頻消融術(shù)的適應(yīng)證，且采用射頻消融術(shù)治療。（3）臨床和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并瓣膜性心臟病或先天性心臟病。（2）合并惡性腫瘤、慢性腎臟病、重度慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重精神障礙者。（3）失訪者。（4）出現(xiàn)嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)（201910016），患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 隨訪及分組 所有患者均在術(shù)后3、6及12個月行門診復(fù)查，進(jìn)行心電圖檢查評估AF 的復(fù)發(fā)情況。除以上時間點(diǎn)外，患者在術(shù)后任意時間出現(xiàn)心悸、胸悶等AF癥狀，需立即返院進(jìn)行心電圖檢查。統(tǒng)計(jì)所有AF患者射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)情況，分為復(fù)發(fā)組（41例）和未復(fù)發(fā)組（91例）。以血清FGF-23預(yù)測AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳截?cái)嘀禐榻?，≥臨界值為FGF-23高表達(dá)組，＜臨界值為FGF-23低表達(dá)組。

1.3 研究方法 收集患者的一般臨床資料、基礎(chǔ)疾病、常規(guī)肝腎功能指標(biāo)［天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）］、吸煙史（1年內(nèi)連續(xù)或累積吸煙≥6 個月）。所有患者在術(shù)前均采用飛利浦IE33 彩色多普勒超聲診斷儀行經(jīng)胸心臟超聲檢查，記錄左心房內(nèi)徑（LAD）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。術(shù)前所有患者抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min 后分離血清，置于冰箱中-20 ℃保存。采用美國R＆D公司的酶聯(lián)免疫試劑盒檢測血清FGF-23水平，檢測儀器為Biotek Elx800型酶標(biāo)儀，測定步驟嚴(yán)格遵循試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21．0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，2 組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸方程進(jìn)行危險(xiǎn)因素的分析，逐步后退法進(jìn)行變量篩選。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析相關(guān)指標(biāo)對AF 患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0．05。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組的臨床指標(biāo)比較 2 組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、AST、ALT、SCr、BUN、LVEF 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與未復(fù)發(fā)組比較，復(fù)發(fā)組的持續(xù)性AF 比例及LAD、血清FGF-23水平升高（P＜0．05），見表1。

2.2 AF 患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素 以射頻消融術(shù)后是否復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)=1，未復(fù)發(fā)=0）為因變量，以AF 類型（持續(xù)性AF=1，陣發(fā)性AF=0）、LAD、FGF-23為自變量，Logistic回歸分析顯示，持續(xù)性AF以及較高水平的LAD、血清FGF-23 是AF 患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P＜0．05），見表2。

2.3 血清FGF-23、LAD 對AF 患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值分析 兩指標(biāo)診斷價(jià)值（AUC）相當(dāng)，LAD 診斷敏感度較高，血清FGF-23 診斷特異度較高，兩者聯(lián)合使用函數(shù)為：logit（P）=0．358+0．912×LAD+0．934×（FGF-23），兩者聯(lián)合診斷效能最優(yōu)，見表3、圖1。

Tab.1 Comparison of clinical indicators and serum FGF-23 between the recurrence group and the non-recurrence group表1 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組的臨床指標(biāo)與血清FGF-23水平比較

Tab.2 Analysis of risk factors for recurrence after radiofrequency ablation in patients with AF表2 AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析

Tab.3 Analysis of the predictive value of serum FGF-23 and LAD on recurrence after radiofrequency ablation in patients with AF表3 血清FGF-23、LAD對AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值分析

Fig．1 Analysis of the predictive value of serum FGF-23 and LAD for recurrence after radiofrequency ablation in patients with AF圖1 血清FGF-23、LAD對AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值分析

2.4 不同血清FGF-23 表達(dá)水平與AF 患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系 以FGF-23=224．42 μg/L 為界，F(xiàn)GF-23 高表達(dá)組的射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率為44．64%（25/56），高于FGF-23 低表達(dá)組的21．05%（16/76），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8．379，P＜0．05）。

3 討論

FGF 家族共有22 個成員，在機(jī)體內(nèi)廣泛分布，對細(xì)胞的生長、分化、遷移以及凋亡發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用［7-8］。FGF-23 是FGF 家族中FGF-19 亞科的一員，位于染色體12p13，共由9 386個核苷酸組成，分子質(zhì)量為32 000 u，包含71 位氨基酸的C 端以及FGF 家族同源的N 端信號肽，可由破骨細(xì)胞以及成骨細(xì)胞分泌入血［9］。既往研究證實(shí)，F(xiàn)GF-23可通過與受體結(jié)合以調(diào)節(jié)機(jī)體的磷代謝，其表達(dá)水平對于維持機(jī)體磷代謝的穩(wěn)態(tài)具有重要的作用［10］。近年來研究證實(shí)，F(xiàn)GF-23 與心血管疾病密切相關(guān)，其可影響血管鈣化、血管功能障礙、心臟重塑、動脈粥樣硬化等心血管疾病的病理生理過程，有望成為評估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的新型生物標(biāo)志物［11-12］。

Chua等［13］分析了40余種心血管標(biāo)志物與AF的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除已知的AF 標(biāo)志物B 型鈉尿肽外，F(xiàn)GF-23 在AF 患者中呈明顯的異常高表達(dá)。Meng等［14］研究也發(fā)現(xiàn)，高水平的FGF-23 是AF 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其OR值為1．35（95%CI：1．09～1．69）。慢性腎臟病患者AF的患病率是正常人群的2～3倍，也被認(rèn)為是AF 的一個獨(dú)立危險(xiǎn)因素；另外，慢性腎臟病患者易出現(xiàn)高磷血癥，機(jī)體會代償性分泌FGF-23來維持磷代謝的穩(wěn)態(tài)，因此該類患者的血清FGF-23水平也會呈異常高表達(dá)［15］。另有研究發(fā)現(xiàn)，即使在腎功能正常的情況下，AF患者的血清FGF-23也會出現(xiàn)異常升高，進(jìn)一步證實(shí)了FGF-23和AF存在直接的關(guān)系［16］。盡管目前已經(jīng)明確FGF-23和AF關(guān)系密切，但FGF-23與AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)關(guān)系的研究鮮見。本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組的血清FGF-23水平高于未復(fù)發(fā)組，F(xiàn)GF-23高表達(dá)組的射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于FGF-23 低表達(dá)組，且血清FGF-23 水平過高是AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，表明血清FGF-23 與AF 患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)關(guān)系密切，有作為預(yù)測患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物的潛力。FGF-23可能是通過以下幾點(diǎn)參與AF的發(fā)生、發(fā)展：（1）FGF-23可促進(jìn)磷脂酶C依賴性鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活化，進(jìn)而激活T細(xì)胞核因子信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致左心房發(fā)生病理性結(jié)構(gòu)變化；FGF-23與成纖維細(xì)胞生長因子受體4結(jié)合后會促進(jìn)心房纖維化進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致AF 的發(fā)生［17］。（2）FGF-23 可抑制1，25-二羥維生素D3的產(chǎn)生，而維生素D缺乏會導(dǎo)致腎素－血管緊張素系統(tǒng)活化，進(jìn)而介導(dǎo)AF的發(fā)生［18］。（3）FGF-23可增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的表達(dá)，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄重塑機(jī)制，誘導(dǎo)心室肥厚的發(fā)生，增加AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［19］。

LAD 過大是AF 的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素［20］。本研究ROC 分析發(fā)現(xiàn)，血清FGF-23 預(yù)測AF 患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的曲線下面積稍高于LAD，且血清FGF-23診斷特異度較高。但值得注意的是采用FGF-23 預(yù)測時的敏感度較低。臨床診治AF 時通常需要獲知AF 類型和LAD，且這兩者均是AF 患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，因此在評估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)時，可結(jié)合多個指標(biāo)進(jìn)行綜合判斷。本研究結(jié)果也顯示，LAD聯(lián)合FGF-23預(yù)測AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的曲線下面積和約登指數(shù)均高于單一指標(biāo)，提示聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高預(yù)測價(jià)值。臨床對于持續(xù)性AF 且LAD 過大、血清FGF-23 水平過高的患者應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，血清FGF-23 過高是AF 患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，且其對AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)有較高的預(yù)測價(jià)值，與LAD 聯(lián)合預(yù)測效能更高。FGF-23有望成為評估AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的新型生物標(biāo)志物。然而能否通過干預(yù)減少AF 患者體內(nèi)的FGF-23 水平來降低AF 發(fā)病以及術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，這還有待更多的相關(guān)研究進(jìn)行驗(yàn)證。