慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展

王霞，楊晉輝，鄭夢瑤，江婷，徐智媛，馬紅琳

慢加急性肝衰竭（ACLF）指在慢性肝病基礎(chǔ)上遭受急性打擊后，出現(xiàn)急性肝功能失代償，以多器官/系統(tǒng)功能衰竭、短期高死亡率和嚴(yán)重全身炎性反應(yīng)為主要特征的一組獨(dú)特的臨床綜合征[1]。一項(xiàng)大型薈萃分析表明，ACLF的全球患病率約為35%，ACLF患者90 d死亡率約為58%[2]。由于不同國家或地區(qū)ACLF的病因、誘因及臨床特征等不同，目前全球尚無統(tǒng)一的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床醫(yī)生在識別ACLF時(shí)常感到困惑，從而導(dǎo)致難以實(shí)現(xiàn)對ACLF的早期精準(zhǔn)干預(yù)。因此，本文通過回顧國內(nèi)外較為常用的ACLF定義，以及ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)研究，分析各ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)之間的差異，以期幫助臨床醫(yī)生更好地認(rèn)識ACLF、優(yōu)化臨床決策，進(jìn)而改善ACLF患者的臨床結(jié)局，減輕患者的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，促進(jìn)醫(yī)療資源合理利用。

1 國內(nèi)外ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1995年日本的OHNISHI等[3]將ACLF描述為一種肝臟同時(shí)遭受急、慢性打擊的情況。此后的20多年間，亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）、歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）、北美終末期肝病聯(lián)盟（NACSELD）等基于國家（地區(qū)）層面的隊(duì)列研究相繼發(fā)布了ACLF的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1 APASL發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn) 在2008年的亞太肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上，ACLF工作組的專家們系統(tǒng)回顧了已發(fā)表的文獻(xiàn)，分享了20多個(gè)國家的ACLF案例?？紤]在以往的ACLF定義下，病情較重的患者更易被識別，而病情正在發(fā)展或通過接受早期診治疾病能被逆轉(zhuǎn)，甚至治愈的患者可能會(huì)被遺漏[4]，ACLF工作組的專家們最終達(dá)成一致，將ACLF定義為在（先前診斷或未診斷）慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能損傷，以黃疸〔血清總膽紅素（TBil）≥5 mg/dl〕和凝血功能障礙〔國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5或凝血酶原活動(dòng)度（PTA）＜40%〕為最初表現(xiàn)，并且28 d內(nèi)并發(fā)腹腔積液和/或肝性腦病[4]。APASL而后基于亞太肝病學(xué)會(huì)慢加急性肝衰竭研究聯(lián)盟（AARC）開展的多項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究結(jié)果，相繼在2014、2019年更新了ACLF專家共識[5-6]，并進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了ACLF的診斷要點(diǎn)，主要包括：（1）急性肝損傷的時(shí)間窗，強(qiáng)調(diào)了ACLF患者高28 d死亡率。（2）慢性肝病的界定，包括肝硬化與非肝硬化慢性肝病（病毒性、酒精性及非酒精性脂肪性肝病等所致的慢性肝炎或肝硬化），既往發(fā)生過肝硬化失代償?shù)幕颊邞?yīng)被排除。（3）急性誘發(fā)因素，主要考慮肝內(nèi)因素，如嗜肝病毒的再激活、藥物等，AARC認(rèn)為目前少有研究結(jié)果能為感染本身會(huì)導(dǎo)致黃疸及肝衰竭這一觀點(diǎn)提供理論和證據(jù)支持，故將感染視為ACLF的并發(fā)癥。（4）ACLF的可逆性，即血清TBil降至5 mg/dl以下，凝血功能障礙逆轉(zhuǎn)（INR降至＜1.5），肝性腦病和/或腹腔積液消退，肝儲備功能改善，肝纖維化減輕，門靜脈壓力降低。AARC指出，ACLF的中位逆轉(zhuǎn)時(shí)間為30 d；AARC開展的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，在生存時(shí)間超過90 d的ACLF患者中，有70%的患者生存時(shí)間可超過1年。（5）疾病嚴(yán)重程度評估，AARC提出的AARC評分系統(tǒng)被認(rèn)為可有效地預(yù)測病情發(fā)展及預(yù)后，其主要由5項(xiàng)參數(shù)組成，分別為血清TBil、血肌酐、血清乳酸、INR和肝性腦病，具有簡便、易于在床旁使用的特點(diǎn)。AARC評分系統(tǒng)在預(yù)測ACLF患者28 d死亡率方面優(yōu)于常用的終末期肝病模型（MELD）和慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評估（CLIF-SOFA）評分，還可以在第1周內(nèi)可靠地預(yù)測患者對肝移植等干預(yù)措施的需求情況[7]。與其他預(yù)后評分系統(tǒng)相比，AARC評分系統(tǒng)在預(yù)測非亞洲ACLF患者90 d和180 d死亡率方面也同樣具有良好的價(jià)值[8]。（6）2019年版共識認(rèn)為現(xiàn)有的ACLF定義可用于兒童ACLF的診斷，AARC評分系統(tǒng)也可用于預(yù)測ACLF患兒的預(yù)后。印度的一項(xiàng)多中心研究顯示，在APASL發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)、AARC評分系統(tǒng)下，兒童ACLF的總體患病率為13.4%，ACLF患兒的短期死亡率為29.8%，并且AARC評分≥11分的患兒可被認(rèn)為是緊急肝移植候選者[9]。盡管AARC開展的研究中納入的慢性肝病患者的主要病因是乙型肝炎病毒（HBV）感染，與歐美、日本等國家（地區(qū)）慢性肝病人群的病因及臨床特征存在明顯差異，但來自上述國家（地區(qū)）的相關(guān)研究也證實(shí)采用APASL標(biāo)準(zhǔn)可以識別出病情輕或正在發(fā)展的早期ACLF患者[10-11]。

1.2 EASL發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒于既往ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的形成多基于專家共識，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，2011年CANONIC研究團(tuán)隊(duì)在歐洲8個(gè)國家29家肝病中心開展了一項(xiàng)前瞻性研究，研究納入的主要為酒精性肝病及丙型肝炎病毒（HCV）感染所致的肝硬化患者[1]。該研究表明，ACLF不同于單純的急性失代償肝硬化，其以多器官/系統(tǒng)功能衰竭和嚴(yán)重全身炎性反應(yīng)為臨床特征，ACLF患者短期死亡率比急性失代償肝硬化患者高15倍[1]。EASL將ACLF定義為在肝硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性肝功能失代償，以多器官/系統(tǒng)（肝臟、腦、腎臟、凝血系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)）功能衰竭和短期高死亡率（28 d死亡率＞15%）為主要特點(diǎn)。此外，CANONIC團(tuán)隊(duì)通過改良序貫器官衰竭（SOFA）評分建立了CLIF-SOFA評分，將其用于評估病情的嚴(yán)重程度，根據(jù)器官/系統(tǒng)（肝臟、腦、腎臟、凝血系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)）功能衰竭情況對ACLF進(jìn)行分級。非ACLF：（1）無器官/系統(tǒng)功能衰竭；（2）非腎臟的單一器官/系統(tǒng)功能衰竭且血肌酐＜1.5 mg/dl且不伴有肝性腦??；（3）單一腦衰竭合并血肌酐＜1.5 mg/dl。ACLF 1級：（1）單一腎衰竭；（2）非腎臟的單一器官/系統(tǒng)功能衰竭合并血肌酐為1.5～1.9 mg/dl，伴或不伴Ⅰ/Ⅱ級肝性腦??；（3）單一腦衰竭（Ⅲ/Ⅳ級肝性腦?。┖喜⒀◆麨?1.5～1.9 mg/dl。ACLF 2 級：2個(gè)器官/系統(tǒng)功能衰竭。ACLF 3級：≥3個(gè)器官/系統(tǒng)功能衰竭。ACLF 1～3級患者的28 d死亡率分別為22%、32%、76%[1]。值得注意的是，EASL發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)中的慢性肝病特指肝硬化，并且血清TBil≥12 mg/dl是診斷肝衰竭的唯一指標(biāo)，對凝血系統(tǒng)功能衰竭（INR＞2.5或血小板計(jì)數(shù)≤20×103/μL）的定義也更為嚴(yán)苛。同時(shí)考慮了肝內(nèi)、外誘因，將細(xì)菌感染、消化道出血視為ACLF最主要的誘發(fā)因素。EASL發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)是ACLF研究領(lǐng)域首個(gè)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于該研究納入的慢性肝病人群主要為酒精性、HCV感染相關(guān)的肝硬化患者，對其他病因所致的肝病人群的適用性尚存疑問。近期，中國、印度及新加坡等國家學(xué)者發(fā)表的相關(guān)研究成果證實(shí)EASL發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)也能較好地預(yù)測其他病因所致的肝病人群短期死亡率[10-14]。

1.3 NACSELD發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn) NACSELD通過對北美8個(gè)肝病中心的感染相關(guān)肝硬化住院患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌或真菌感染極大地增加了肝硬化患者的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)，并使其最終走上肝移植的道路[15]。鑒于既往無感染相關(guān)的ACLF（I-ACLF）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，為了改善患者預(yù)后和醫(yī)療資源分配，NACSELD制定了一個(gè)簡單、易操作的診斷標(biāo)準(zhǔn)。NACSELD在18個(gè)肝病中心對因感染而住院的肝硬化患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究[16]，將I-ACLF定義為在肝硬化基礎(chǔ)上并發(fā)感染且出現(xiàn)≥2個(gè)器官/系統(tǒng)（循環(huán)系統(tǒng)、腦、腎臟、呼吸系統(tǒng)）功能衰竭。各器官/系統(tǒng)功能衰竭的判斷標(biāo)準(zhǔn)依次為休克（循環(huán)系統(tǒng)）、Ⅲ/Ⅳ級肝性腦?。X）、需要接受腎臟替代治療（腎臟）、需要機(jī)械通氣設(shè)備支持（呼吸系統(tǒng)）。NACSELD開展的研究發(fā)現(xiàn)，I-ACLF患者的生存率與肝外功能衰竭的器官/系統(tǒng)數(shù)量密切相關(guān)，有1、2、3、4個(gè)器官/系統(tǒng)功能衰竭的I-ACLF患者，30 d生存率分別為72.6%、51.3%、36%、23%。一項(xiàng)納入1 079例感染相關(guān)肝硬化患者和1 596例非感染相關(guān)肝硬化患者的多中心前瞻性研究結(jié)果表明，NACSELD發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)對未合并感染的肝硬化住院患者同樣適用[17]。一項(xiàng)美國的全國性隊(duì)列研究也驗(yàn)證了NACSELD發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測失代償性肝硬化患者短期生存率方面的表現(xiàn)較為出色，運(yùn)用此診斷標(biāo)準(zhǔn)可以篩選出亟須肝移植的患者[18]。由于NACSELD開展的研究中研究對象主要為酒精性和HCV相關(guān)的肝硬化患者，且NACSELD發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)中提及的器官/系統(tǒng)功能衰竭也并不包括肝衰竭和凝血系統(tǒng)功能衰竭，故較少有學(xué)者將NACSELD發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于中國肝病人群相關(guān)研究。近期，中國學(xué)者通過比較EASL與NACSELD發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測肝硬化患者預(yù)后中的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)NACSELD發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測肝硬化患者短期死亡率方面的準(zhǔn)確性較高，但靈敏度較低[13]。

1.4 日本的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn) 日本的一項(xiàng)全國性調(diào)查結(jié)果顯示[19]，日本肝硬化患者的主要病因是丙型病毒性肝炎（占60.9%），日本肝硬化患者的臨床特征可能與歐洲和美國肝硬化患者相似，與中國、印度等亞洲國家的肝硬化患者不同。日本肝病人群ACLF的急性誘發(fā)因素主要為酗酒，與歐美肝病人群又存在一定差異。為了建立適用于日本肝病人群的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，日本難治性肝病研究小組基于APASL、EASL及中華醫(yī)學(xué)會(huì)（CMA）提出的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心回顧性研究，于2018年發(fā)布了日本的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化患者且Child-Pugh評分為5～9分，在急性打擊下28 d內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能惡化（血清TBil≥5.0 mg/dl，PTA≤40%或INR≥1.5）[11，20]。對于ACLF嚴(yán)重程度的評估，日本難治性肝病研究小組認(rèn)為采用APASL、CMA制定的標(biāo)準(zhǔn)不能實(shí)現(xiàn)對ACLF的嚴(yán)重程度分級，因此推薦參考CLIF-SOFA評分系統(tǒng)，根據(jù)6個(gè)器官/系統(tǒng)功能衰竭情況評估ACLF的嚴(yán)重程度。日本一項(xiàng)全國性研究對本土ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)在該標(biāo)準(zhǔn)下日本ACLF的患病率為37%，無肝移植生存率為48%，并指出該診斷標(biāo)準(zhǔn)有助于識別遭受急性打擊后預(yù)后不良的肝硬化患者[21]。由于日本ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的頒發(fā)時(shí)間較晚，且有待在更多的大型前瞻性隊(duì)列研究中驗(yàn)證，故目前國際上較少使用。

1.5 中國的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn) CMA在2006年版《肝衰竭診治指南》中首次提出ACLF這一概念，指南發(fā)布以來先后經(jīng)過了兩次（2012、2018年）修訂[22-24]。（1）ACLF定義：在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深（血清TBil≥10倍基線值，或每天上升≥17.1 μmol/L）和凝血功能障礙（PTA≤40%或INR≥1.5）為肝衰竭主要表現(xiàn)的綜合征，可合并肝性腦病、腹腔積液、感染、肝腎綜合征等并發(fā)癥。（2）分期方法：為了反映疾病的嚴(yán)重程度，2006年版指南將ACLF分為早期、中期、晚期。國內(nèi)的一項(xiàng)研究也表明，此分期方法可用于區(qū)分不同階段的ACLF患者，利用此分期方法可更好地預(yù)測ACLF患者的90 d死亡率并篩選優(yōu)先級肝移植患者[25]。2012年版指南在2006年版指南的基礎(chǔ)上提出了ACLF前期這一概念，2018版指南進(jìn)一步將ACLF前期定義為出現(xiàn)嚴(yán)重消化道癥狀，黃疸加深（血清TBil為85.5～171.0 μmol/L），有出血傾向（40%＜PTA≤50%或INR＜1.5）。但是也有學(xué)者認(rèn)為，在此定義下，HBV相關(guān)的ACLF前期患者檢出率較低，不適用于中國臨床實(shí)踐[26]。中國慢加急性肝衰竭聯(lián)盟計(jì)劃在中國14家三級甲等醫(yī)院開展前瞻性隊(duì)列研究對這一概念進(jìn)行驗(yàn)證[27]。此外，2018年版指南在各分期的定義中加入了肝外器官/系統(tǒng)功能衰竭情況。（3）分型：基于2014年世界胃腸病組織（WGO）提出的ACLF的分型[28]，2018年版指南根據(jù)不同慢性肝病基礎(chǔ)將ACLF分為3型：A型，在慢性非肝硬化肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF；B型，在代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF（通常在4周內(nèi)發(fā)生）；C型，在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF。穆秀穎等[29]的研究結(jié)果表明，3型患者的臨床特點(diǎn)、預(yù)后，以及影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素均有差異，A、B、C型ACLF患者的28 d死亡率分別為22.2%、27.1%、37.6%，影響A、B型ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立因素包括反映肝臟壞死的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平和并發(fā)癥發(fā)生情況，影響C型ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立因素僅限于并發(fā)癥發(fā)生情況。因此，基于不同慢性肝病基礎(chǔ)對ACLF進(jìn)行分型，有利于對患者進(jìn)行管理和診治，適用于中國HBV感染相關(guān)的ACLF（HBV-ACLF）患者。2020年，徐曼曼等[30]提出一種新的ACLF動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)歸分型，根據(jù)ACLF的病情發(fā)展過程，將其分為快速進(jìn)展型、快速恢復(fù)型、緩慢進(jìn)展型、緩慢恢復(fù)型、緩慢持續(xù)型，使用此動(dòng)態(tài)分型方法不僅可以區(qū)分出不良預(yù)后患者肝移植的緊迫性，還可以區(qū)分生存患者恢復(fù)時(shí)間的長短，有利于醫(yī)務(wù)人員更好地制定分級診療策略及院外隨訪計(jì)劃。

考慮到中國為HBV感染高發(fā)地區(qū)，為了制定HBV-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中國重癥乙型肝炎研究小組（COSSH）在中國13家三級甲等醫(yī)院開展了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[31]。研究發(fā)現(xiàn)，HBV再激活是誘發(fā)HBVACLF的常見潛在事件，HBV-ACLF患者的短期死亡率（肝硬化52.1%、非肝硬化60.2%）明顯高于非HBVACLF患者（28.0%）。COSSH將HBV-ACLF定義為一種與HBV感染相關(guān)的使慢性肝病患者（無論是否存在肝硬化）具有短期高死亡率的復(fù)雜綜合征，其特征是肝功能急劇惡化和多器官/系統(tǒng)功能衰竭；并指出HBV相關(guān)慢性肝病患者，只要滿足血清TBil≥12 mg/dl和INR≥1.5均應(yīng)被診斷為ACLF。與EASL發(fā)布的ACLF分級標(biāo)準(zhǔn)相似，COSSH也根據(jù)肝臟及肝外器官/系統(tǒng)功能衰竭情況，將ACLF分為3級。ACLF 1級：（1）單一腎衰竭（血肌酐≥2 mg/dl）；（2）單一肝衰竭伴INR≥1.5或腎損傷（血肌酐為1.5～1.9 mg/dl）或Ⅰ/Ⅱ級肝性腦病；（3）單一器官/系統(tǒng)（凝血系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)）功能衰竭伴腎損傷或Ⅰ/Ⅱ級肝性腦??；（4）單一腦衰竭伴腎損傷。ACLF 2級：2個(gè)器官/系統(tǒng)（肝臟、凝血系統(tǒng)、腎臟、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、腦）功能衰竭。ACLF 3級：≥3個(gè)器官/系統(tǒng)功能衰竭。ACLF 1～3級患者的28 d死亡率分別為21%、61%、93%。與EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，COSSH發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)將凝血功能障礙定義為INR≥1.5（與APASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)一致），將適用人群擴(kuò)大至未發(fā)生肝硬化的患者，這一新標(biāo)準(zhǔn)的運(yùn)用使ACLF的診出率增加了近20%，使更多的患者擁有了早期接受治療的機(jī)會(huì)，有助于降低ACLF患者的死亡率[31]。COSSH還開發(fā)了可用于HBV-ACLF患者預(yù)后預(yù)測的評分系統(tǒng)——COSSH評分，該評分系統(tǒng)納入了年齡、肝性腦病等級等指標(biāo)，與其他經(jīng)典評分相比，COSSH評分可以幫助醫(yī)務(wù)人員更好地預(yù)測中國HBV-ACLF患者的短期預(yù)后[32]。

2 ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)比較

2.1 東西方ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的主要差異 目前，各個(gè)國家（地區(qū)）采用的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)大相徑庭，主要原因是各個(gè)國家（地區(qū)）慢性肝病人群的病因不同。歐美（西方）人群慢性肝病的病因主要以酒精性肝病為主，ACLF的主要臨床特征為全身多器官/系統(tǒng)功能衰竭，腎臟衰竭較早出現(xiàn)；在中國及大部分亞洲國家（東方），慢性肝病人群的病因以病毒性肝炎為主，ACLF患者早期以肝衰竭（黃疸、凝血功能障礙、腹腔積液、肝性腦?。橹饕R床表現(xiàn)，僅在疾病晚期才出現(xiàn)其他器官/系統(tǒng)功能損傷或衰竭。東西方ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同之處主要體現(xiàn)在以下5方面：（1）制定ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的目的。東方制定ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的目的主要是為了早期識別ACLF患者，及時(shí)對其進(jìn)行干預(yù)，進(jìn)而最大限度地預(yù)防其發(fā)展為多器官/系統(tǒng)功能衰竭患者；而西方制定ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的目的則主要是為了篩選出亟須肝移植的患者，優(yōu)化醫(yī)療資源分配。（2）對慢性肝病基礎(chǔ)的界定。APASL發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)適用人群不包括既往發(fā)生過肝硬化失代償?shù)幕颊?，EASL與NACSELD發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)則僅適用于肝硬化患者，CMA發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)既適用于肝硬化患者又適用于非肝硬化患者。（3）對急性誘發(fā)因素的界定。ACLF的急性誘發(fā)因素主要包括肝內(nèi)與肝外因素。由于東方人群慢性肝病的發(fā)生主要與嗜肝病毒感染有關(guān)，急性誘發(fā)因素多為肝內(nèi)因素，如病毒的再激活、病毒重疊感染、酒精、藥物等，歐美則認(rèn)為感染、酗酒、消化道出血等肝外因素為ACLF的主要誘發(fā)因素。（4）對器官/系統(tǒng)功能衰竭的界定。各診斷標(biāo)準(zhǔn)對TBil水平、凝血系統(tǒng)功能衰竭等的定義不同。另外，EASL將腎衰竭定義為血肌酐≥2 mg/dl，將腎功能損害定義為血肌酐為1.5～1.9 mg/dl，NACSELD將腎衰竭界定為需要接受腎臟替代治療；對于呼吸及循環(huán)衰竭，CMA與AARC均認(rèn)為其是ACLF的晚期并發(fā)癥，故未將其列入診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容。（5）對ACLF嚴(yán)重程度的評估?；诓煌母尾∪巳禾岢霾煌念A(yù)后評估模型[1，5，16，24，31]，見表1。

表1 東西方ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的比較Table 1 Differences between eastern and western diagnostic criteria of ACLF

鑒于東西方對ACLF定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)成一致，為了更好地定義ACLF，2014年WGO通過整合東西方對ACLF的定義[28]，初步將ACLF定義為慢性肝病患者（有或無先前診斷的肝硬化）在急性打擊下，出現(xiàn)急性肝功能失代償、肝功能衰竭（表現(xiàn)為黃疸和INR延長），伴≥1個(gè)肝外器官/系統(tǒng)功能衰竭，導(dǎo)致從發(fā)病起28 d內(nèi)，或至多3個(gè)月內(nèi)病死率增加的一組臨床綜合征。WGO還推薦根據(jù)不同慢性肝病基礎(chǔ)將ACLF分為A、B、C 3種類型，A型是在以慢性肝炎為代表的非肝硬化慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF，B型為在代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF，C型為在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF。穆秀穎等[29]的研究結(jié)果表明，該分型方法的運(yùn)用有助于中國醫(yī)務(wù)人員對HBV-ACLF患者進(jìn)行管理和診治。遺憾的是，WGO給出的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)不夠具體、細(xì)化，如慢性肝病、急性誘發(fā)事件、器官/系統(tǒng)功能衰竭等的定義均不確切。但值得注意的是，WGO針對ACLF的定義，提出了以下建議：（1）應(yīng)與急性肝衰竭（ALF）相區(qū)分；（2）應(yīng)與失代償性肝硬化相區(qū)分；（3）應(yīng)對ACLF病理生理學(xué)進(jìn)行定義；（4）應(yīng)利用明確的臨床體征和實(shí)驗(yàn)室或其他檢查指標(biāo)來確認(rèn)診斷并排除其他疾??；（5）應(yīng)開發(fā)一個(gè)有效的臨床評分系統(tǒng)來評估ACLF的嚴(yán)重程度。期待通過全球性、前瞻性的隊(duì)列研究實(shí)現(xiàn)此定義的開發(fā)，最終使其能夠適用于世界各地。

2.2 ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測ACLF患者預(yù)后方面的表現(xiàn)比較 印度一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)下的ACLF患者相比，APASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)下的ACLF患者生存率更高；而在EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)下，ACLF患者器官/系統(tǒng)功能衰竭情況與短期高死亡率的關(guān)系更加明顯[10]。DHIMAN等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)下的ACLF患者28、90 d死亡率明顯高于非ACLF患者，而APASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)下的ACLF患者與非ACLF患者28 d死亡率差異不大，其原因可能是APASL發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)未涉及非肝器官/系統(tǒng)功能衰竭或非肝損傷，因此不能幫助臨床醫(yī)生識別僅有肝外器官/系統(tǒng)功能衰竭且具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者。新加坡一項(xiàng)研究結(jié)果表明，與EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)下的ACLF患者相比，符合APASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)的ACLF患者90 d生存率更高，這主要是由于在EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)下，ACLF均由肝硬化發(fā)展而來，而APASL還關(guān)注到尚未發(fā)生肝硬化的慢性肝病患者[12]。美國一項(xiàng)大型研究證實(shí)，與NACSEID發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)在ACLF患者識別方面具有更高的靈敏度，在預(yù)測ACLF患者30 d死亡率方面具有更好的表現(xiàn)，且EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)下的ACLF 3級患者的死亡率與NACSEID發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)下的ACLF患者死亡率相似[14]。LE?O 等[34]通過比較 EASL、NACSELD和APASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測ACLF患者死亡率方面的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)與NACSELD和APASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測ACLF患者28、90 d的死亡率方面具有更好的性能。中國學(xué)者CAO等[13]通過比較EASL與NACSELD發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測ACLF患者預(yù)后中的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在預(yù)測ACLF患者7 d死亡率方面，NACSELD發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而在預(yù)測ACLF患者28、90 d死亡率方面，EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于NACSELD發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)；并且CAO等[13]提出可以將NACSELD發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)用于快速識別入院后死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的肝硬化患者，即對于符合NACSELD發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)的ACLF患者，可考慮將其收治入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）并對其進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)，或?qū)ζ溥M(jìn)行姑息治療；對于不符合NACSELD發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化患者，可進(jìn)一步使用EASL發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)對其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，若其符合EASL發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，可建議其早期接受肝移植治療，以降低其死亡率。

通過對EASL、NACSELD及APASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)用于預(yù)測中國ACLF患者28、90 d死亡率方面的相關(guān)研究進(jìn)行回顧[13，31，35-38]，發(fā)現(xiàn)三大國際診斷標(biāo)準(zhǔn)在中國肝病人群相關(guān)研究中得到了廣泛使用，而國外基于CMA及COSSH發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)開展的研究較少。日本一項(xiàng)全國性研究結(jié)果表明[11]，血清TBil≥10 mg/dl的 ACLF 患者的預(yù)后情況與血清 TBil為 5～10 mg/dl的ACLF患者相比無明顯差異，APASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)更適用于早期識別日本的ACLF患者，而EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)可用于評估ACLF患者的病情嚴(yán)重程度。中國學(xué)者通過利用COSSH與EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測伴或不伴肝硬化的ACLF患者的預(yù)后[31]，發(fā)現(xiàn)無論對于伴肝硬化的ACLF患者，還是不伴肝硬化的ACLF患者，EASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)均能幫助醫(yī)務(wù)人員早期識別ACLF，而COSSH發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)則能幫助醫(yī)務(wù)人員更好地預(yù)測不伴肝硬化的ACLF患者的預(yù)后?；谏鲜鰢鴥?nèi)外相關(guān)隊(duì)列研究的回顧，本研究發(fā)現(xiàn)APASL發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)可用于早期識別ACLF患者，COSSH、EASL、NACSELD發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測ACLF患者器官/系統(tǒng)功能衰竭情況與短期高死亡率方面表現(xiàn)較好，可用于早期篩選出病情危重、需要接受重癥監(jiān)護(hù)或者肝移植治療的ACLF患者。不難發(fā)現(xiàn)，在同一研究人群中，不同ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)下的ACLF患者死亡率差異較大，即使是在相同的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)下，不同研究隊(duì)列中的ACLF患者預(yù)后情況亦存在明顯的差異（表2）。因此，在臨床實(shí)際工作中，臨床醫(yī)生在識別ACLF患者時(shí)，需要綜合考慮后，再?zèng)Q定選用何種診斷標(biāo)準(zhǔn)。在篩選高?；颊呒柏巾毟我浦驳幕颊邥r(shí)，可參照美國胃腸病學(xué)院新版指南的建議，通過CLIF-SOFA或NACSELD器官功能衰竭評分評估病情的嚴(yán)重程度[39]；可采用COSSH評分評估HBV-ACLF患者病情的嚴(yán)重程度，使需要接受重癥監(jiān)護(hù)或者肝移植治療的ACLF患者盡早受益。

表2 五種ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)下ACLF患者的預(yù)后預(yù)測情況（%）Table 2 The performance of five diagnostic criteria for ACLF in the prediction of prognosis in ACLF patients

3 小結(jié)

ACLF是發(fā)生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中的一種潛在可逆性疾病，在未及時(shí)得到基礎(chǔ)肝病治療、肝臟支持治療或者肝移植治療的情況下，可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)多器官/系統(tǒng)功能衰竭、在3個(gè)月內(nèi)死亡[39]。目前全球尚無公認(rèn)的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)外ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在著較大差異，臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中選用何種ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)患者慢性肝病的病因、臨床特征等因素綜合考慮。臨床醫(yī)生要盡可能地早期識別ACLF患者，并在評估患者病情嚴(yán)重程度的基礎(chǔ)上，優(yōu)化一般內(nèi)科治療，并審慎地做出將其收治入ICU、對其進(jìn)行姑息治療/肝移植治療等臨床決策。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)地區(qū)間的合作，針對不同病因的ACLF開展全球性的研究。建立全球統(tǒng)一的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)也是各國研究者未來共同致力于實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。由于全球慢性肝病流行病學(xué)正在發(fā)生改變[40]，下一步應(yīng)該針對不同病因的ACLF患者，在中國人群中開展多中心前瞻性研究，進(jìn)一步完善與ACLF定義與診斷相關(guān)的要素（病因、急性誘發(fā)因素、臨床特征等）的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈，進(jìn)而為建立全球統(tǒng)一的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)提供更多的中國智慧。

作者貢獻(xiàn)：王霞負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料的收集、整理及論文撰寫；楊晉輝負(fù)責(zé)文章質(zhì)量和審校；鄭夢瑤、江婷、徐智媛負(fù)責(zé)論文的修改；馬紅琳協(xié)助整理文獻(xiàn)/資料。

本文無利益沖突。