特異性促炎癥消退介質(zhì)在骨病治療中的研究進(jìn)展

馬成 謝興文 李寧 閆文 高亞雄 高亞偉

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000

2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730099

骨骼是一個獨特的器官,它不斷地進(jìn)行骨重塑,為身體提供支持。負(fù)責(zé)成骨的成骨細(xì)胞和參與骨吸收的破骨細(xì)胞的協(xié)同作用對維持骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。炎癥是組織對有害刺激的保護(hù)性反應(yīng),炎癥的產(chǎn)生在一定程度上是有益的,可以將免疫細(xì)胞招募到組織損傷或感染的部位,引導(dǎo)有害刺激的移除和愈合過程的啟動[1]。炎癥不能及時消退則會導(dǎo)致局部或全身性炎癥慢性化,各種應(yīng)激源引起的慢性炎癥可通過分泌各種炎癥細(xì)胞因子,激活骨微環(huán)境,破壞成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的微妙平衡[2],從而引起和加重各種嚴(yán)重疾病[3]。許多骨病中長期伴隨的慢性炎癥會導(dǎo)致骨吸收并影響骨骼健康,包括骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)和牙周炎[3]。隨著慢性炎癥性疾病的治療方法從“抗炎”向“消炎”轉(zhuǎn)變[4],在促進(jìn)慢性炎癥消退的過程中,參與促進(jìn)炎癥消退的分子是否也有助于骨病的緩解或逆轉(zhuǎn)是值得思考的問題[5],以解決慢性炎癥為切入點或許能為骨病的治療提供新的機(jī)會。特異性促炎癥消退介質(zhì)(specialized pro-resolving mediators, SPMs)是一類多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs)的脂類代謝產(chǎn)物,目前較多研究[4,6]證明,SPMs可以促進(jìn)炎癥消退和組織的再生,清除微生物,并通過特定的細(xì)胞和分子機(jī)制減輕疼痛,因此考慮通過SPMs控制慢性炎癥來治療骨病是一個可實現(xiàn)的目標(biāo)。

1 慢性炎癥對骨骼的破壞

炎癥的觸發(fā)因素目前尚不清楚,但是許多內(nèi)源性和外源性因素導(dǎo)致了炎癥過程[7]。炎癥是一把雙刃劍,它是免疫監(jiān)視和宿主防御的重要組成部分,在骨骼急性損傷(例如骨折)的情況下,會引發(fā)重要的局部炎癥反應(yīng),有利于損傷部位的恢復(fù)。然而,如果這種適應(yīng)性反應(yīng)持續(xù)時間長、程度低、癥狀少(如慢性炎癥性疾病),反而會阻礙損傷的恢復(fù),并導(dǎo)致負(fù)鈣平衡、骨丟失和骨質(zhì)疏松[8]。成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞在骨骼發(fā)育和修復(fù)過程中形成骨和軟骨,而破骨細(xì)胞則介導(dǎo)骨吸收。在正常的生理條件下,骨基質(zhì)的合成和破骨細(xì)胞引起的骨吸收之間的平衡可以維持骨的平衡。但是骨骼系統(tǒng)對慢性炎癥非常敏感,在存在促炎癥細(xì)胞因子的情況下,骨形成滯后于骨吸收。不同慢性骨病中骨丟失機(jī)制的相似之處可能與炎癥細(xì)胞有關(guān)[9],在持續(xù)的慢性炎癥中,免疫系統(tǒng)的長時間激活和相互作用導(dǎo)致骨破壞性自身免疫疾病,如RA和OP[10]。先天免疫系統(tǒng)激活產(chǎn)生的炎癥信號使免疫細(xì)胞募集[11],導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子釋放,促進(jìn)了破骨細(xì)胞的形成和活動,對成骨細(xì)胞的存活產(chǎn)生不利影響[12]。其特點是中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞對受影響組織的慢性浸潤,隨后破骨細(xì)胞被激活,骨轉(zhuǎn)換加速,最終導(dǎo)致骨質(zhì)流失[13]。過往研究[14]已多次提出在OP中建立全身性、慢性、低水平炎癥作為其發(fā)病機(jī)制的一部分。在包括牙周炎和RA在內(nèi)的骨骼疾病中,持續(xù)的慢性炎癥會導(dǎo)致骨量和體積的損失[15],并且一直伴隨著核因子KappaB受體激活劑配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand, RANKL)的局部表達(dá)增加[16]。也有動物模型表明,慢性炎癥可能會抑制局部成骨細(xì)胞的骨形成[31]。

2 SPMs概述

PUFAs是哺乳動物細(xì)胞膜的主要成分,包括花生四烯酸(arachidonic acid, AA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)與二十二碳五烯酸(docopentaenoic acid, DPA)。簡言之,所有SPMs的生物合成是由四種PUFAs氧化啟動的,SPMs包括四個主要的生物活性脂類家族:源自AA的脂氧素(LXA4和LXB4)、源自EPA的E系列消退素(RvE1-RvE4)、源自DHA的D系列消退素(RvD1-RvD6)、保護(hù)素(PD1和PDX)和Maresins(MaR1-MaR2)。這些脂質(zhì)介質(zhì)主要由組織駐留的巨噬細(xì)胞、招募的單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在局部產(chǎn)生,也可以由中性粒細(xì)胞、破骨細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,并通過同源的G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用[6],產(chǎn)生抗炎介質(zhì)、阻止白細(xì)胞浸潤、刺激非炎性單核細(xì)胞募集以及減少促炎癥細(xì)胞因子和活性氧(reactive oxygen species, ROS)的分泌,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞碎片,殺死和清除病原體來激活內(nèi)源性炎癥消退程序,縮短炎癥消退時間,促進(jìn)組織再生和愈合[18-19]。

3 SPMs促消炎的優(yōu)勢

對于伴隨著慢性炎癥的骨病來說,促進(jìn)炎癥消退是維持骨平衡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥對骨愈合有負(fù)面作用,此外還誘發(fā)嚴(yán)重的副作用[20]。雖然目前一些抗骨質(zhì)疏松藥物也具有抗炎活性,但是這種抗炎活性似乎不足以減少慢性炎癥,在服用抗骨質(zhì)疏松藥物的OP患者中仍不斷檢測到全身性、慢性、低水平炎癥[21]。在這方面,糖皮質(zhì)激素是最有效的抗炎藥物,但是它導(dǎo)致OP和骨折風(fēng)險升高[22]。因此,這些藥物在促進(jìn)慢性炎癥消退方面的應(yīng)用是有限的。相比之下,SPMs主要被證明可以在各種炎癥性疾病的實驗?zāi)Ｐ椭芯徑庋装Y,且沒有副作用。在炎癥與骨吸收或骨破壞同時存在的情況下,SPMs不僅有利于局部炎癥消退,也可能是一種新的骨保護(hù)因子[16]。研究結(jié)果[23]表明,RvE1在炎癥條件下影響骨重塑,這種影響部分是由于對骨細(xì)胞的直接作用,針對骨病中的慢性炎癥,SPMs是活躍的生化信號分子,促進(jìn)凋亡細(xì)胞通過淋巴管清除,并恢復(fù)到平衡狀態(tài)以主動消退炎癥。同時在慢性炎癥動物模型中的研究報告[24]顯示,SPMs具有明顯的骨保護(hù)活性,從而抑制骨丟失。在這種情況下,通過無毒副作用的SPMs成功促進(jìn)炎癥消退,對于減少各種慢性炎癥相關(guān)疾病的發(fā)展至關(guān)重要。在包括OP在內(nèi)的慢性炎癥相關(guān)疾病的臨床前模型中,SPMs特別是消退素顯示出令人鼓舞的治療效果[23]。

4 SPMs在骨病治療中的應(yīng)用

4.1 SPMs通過促消炎作用保護(hù)骨骼

4.1.1SPMs控制炎癥發(fā)展:腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α, TNF-α)被證明直接作用于破骨細(xì)胞及其前體,與RANKL協(xié)同促進(jìn)破骨細(xì)胞生成[25]。在TNF-α誘導(dǎo)的局部小腿骨溶解的小鼠模型中,RvE1的全身給藥降低了小腿骨的吸收率[23]。輔助性T細(xì)胞17(T helper 17cells, Th17)的激活是炎癥慢性化的關(guān)鍵步驟,白細(xì)胞介素(interleukin-, IL-)17是由Th17細(xì)胞亞群誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子,通過刺激RANKL的表達(dá)起到破骨的作用,并激活先天免疫系統(tǒng)產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1和IL-6),使疾病狀況惡化[26-27]。RvE1通過抑制IL-17的表達(dá),逆轉(zhuǎn)Th17的激活來調(diào)節(jié)炎癥的慢性化[28]。Th17/Treg的不平衡已被證實參與了RA的發(fā)病[29],RvD5強(qiáng)烈抑制Th17細(xì)胞分化,促進(jìn)Treg細(xì)胞分化,糾正Th17/Treg細(xì)胞的失衡,減少CD4+T細(xì)胞增殖,在RA小鼠模型中起到抑制破骨細(xì)胞分化的作用[30]。在RA中,RvD1上調(diào)成纖維樣滑膜細(xì)胞中miRNA-146a-5p,同時下調(diào)miRNA-155和miRNA-181來抑制CTGF和炎癥介質(zhì)的表達(dá),減少血管翳生成和軟骨損傷,緩解RA的進(jìn)展[31]。體內(nèi)給予RvD1可減少膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis, CIA)小鼠模型的骨吸收并降低血清中的促炎癥介質(zhì)水平(TNF-α、IL-17、IL-6、IL-1β、INF-γ和PGE2)[32]。RvD1還能抑制從骨關(guān)節(jié)炎患者獲得的骨關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞(osteoarthritis fibroblast-like synoviocytes, OA-FLS)的增殖,OA-FLS分泌IL-1β,IL-1β的分泌可以觸發(fā)軟骨細(xì)胞和滑膜的炎癥,影響軟骨細(xì)胞合成基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP),包括MMP1和MMP13,進(jìn)而破壞關(guān)節(jié)軟骨[33],這些結(jié)果表明,RvD1對炎性滑膜具有靶向治療作用[34]。

4.1.2SPMs增強(qiáng)抗炎作用:體外細(xì)胞實驗中RvD1減少破骨細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β、干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)、前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)和RANKL,并同時增強(qiáng)破骨細(xì)胞對IL-10(一種抗炎細(xì)胞因子)的分泌[32]。Jiang W等[35]采用生物信息學(xué)方法對從骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型獲得的膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞進(jìn)行體外研究,發(fā)現(xiàn)RvD1通過NF-κB、p53、MAPK、PI3K-AKT信號傳導(dǎo)途徑減輕骨關(guān)節(jié)炎的惡化。將一種封裝RvD1的納米脂質(zhì)體制劑(Lipo-RvD1)在小鼠膝關(guān)節(jié)進(jìn)行注射,已經(jīng)證明能夠增加滑膜中M2巨噬細(xì)胞的比例,促進(jìn)炎癥的消退,減輕小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中不斷發(fā)展的軟骨損傷[36]。

4.1.3SPMs減少ROS分泌:ROS是氧正常代謝的自然副產(chǎn)物,當(dāng)其濃度超過一定范圍時,會干擾氧化劑-抗氧化劑的平衡,這種紊亂會導(dǎo)致許多炎癥疾病,如糖尿病性骨質(zhì)疏松癥[37]。高糖條件誘導(dǎo)了ROS的產(chǎn)生,抑制了破骨細(xì)胞的胞吐,增強(qiáng)了破骨細(xì)胞的骨吸收,而胰島素和LxA4聯(lián)合治療逆轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象[38]。

4.1.4SPMs改善牙周炎癥環(huán)境:成骨和成牙的過程是相似的,牙周指標(biāo)和骨密度之間有較高的相關(guān)性[39]。RvE1已被證明可以治療牙周炎,并在各種動物模型中使牙槽骨再生[40-42]。在牙周炎中,牙槽骨破壞的機(jī)制是由局部炎癥導(dǎo)致的,可發(fā)展為全身性、慢性、低水平炎癥[43]。牙周炎模型兔子局部注射RvE1后,與中性粒細(xì)胞過度激活相關(guān)的炎癥反應(yīng)明顯減輕[44]。最近,使用大鼠牙髓損傷模型發(fā)現(xiàn),RvE1促進(jìn)牙髓微環(huán)境中炎癥的解決和牙本質(zhì)的修復(fù),同時增強(qiáng)了有或沒有脂多糖刺激的人牙髓干細(xì)胞的趨化、增殖和成牙本質(zhì)能力[45]。牙髓成纖維細(xì)胞(dental pulp fibroblasts, DPFs)上存在ChemR23,在相關(guān)炎癥早期(牙髓暴露后24 h內(nèi))給予RvE1時,RvE1可以抑制DPFs的激活,抑制牙髓炎早期階段相關(guān)的牙髓炎癥[46]。此外,RvE1支持其他類型的牙齒相關(guān)干細(xì)胞(人牙周膜干細(xì)胞)在炎癥條件下的再生特性,前期逆轉(zhuǎn)了促炎的影響,改善了炎癥環(huán)境下人牙周膜干細(xì)胞的活力和遷移能力,同時在基因和蛋白水平上調(diào)成骨細(xì)胞特異性因子(OSF-2)、腱調(diào)蛋白抗體(軟骨調(diào)節(jié)素樣1蛋白)和α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)[47]。體外細(xì)胞實驗驗證了人牙周膜細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體之間的細(xì)胞間信號傳導(dǎo)在炎癥誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化中的重要性,并證實了LxA4在這一過程中的抑制作用[48]。

4.2 SPMs抑制骨吸收

破骨細(xì)胞是在巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage-stimulating factor, M-CSF)和RANKL的作用下從造血干細(xì)胞的單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞系中產(chǎn)生的,由單核前體發(fā)展而來,融合后形成多核成熟破骨細(xì)胞,從而能夠進(jìn)行骨吸收[49]。除了抑制炎癥反應(yīng),RvE1還獨立和直接地抑制破骨細(xì)胞融合來減弱骨吸收,有研究[50]發(fā)現(xiàn)RvE1針對破骨細(xì)胞成熟的后期階段作用更明顯,特異性靶向下調(diào)破骨細(xì)胞關(guān)鍵融合蛋白樹突狀細(xì)胞-特異性跨膜蛋白(DC-STAMP),并降低轉(zhuǎn)錄因子NFATc1的DNA結(jié)合活性,限制破骨細(xì)胞融合,使破骨細(xì)胞的形成減少。有研究結(jié)果[16]表明RvE1通過干擾破骨細(xì)胞的分化來抑制破骨細(xì)胞的生長和骨吸收,在RvE1存在的情況下,破骨細(xì)胞的生長和吸收陷窩的形成明顯減少。在體外炎癥條件下,RvE1抑制了培養(yǎng)的小鼠破骨細(xì)胞的分化[51],并降低了破骨細(xì)胞中RANKL/OPG的比例,抑制牙周炎引起的骨吸收和組織破壞[50]?？傊@里的結(jié)果表明,RvE1在體外阻斷了破骨細(xì)胞的分化和骨吸收,表明其骨保護(hù)作用與已知的促炎癥消退作用不同。RvE1阻斷破骨細(xì)胞分化、生成的作用可能是通過其同源受體BLT1和ChemR23介導(dǎo)的,這些受體由破骨細(xì)胞表達(dá)[50,52]。白三烯B4(leukotriene B4, LTB4)是一種促炎癥的AA衍生物,已知可在體外和體內(nèi)增強(qiáng)骨吸收,與促進(jìn)破骨細(xì)胞融合有關(guān)[53]。白三烯B4受體亞型1(leukotriene B4 receptor subtype 1, BLT1)是LTB4和RvE1的受體[50,52],由于LTB4與RvE1競爭BLT1的結(jié)合,且LTB4拮抗劑U75302能阻止RvE1對破骨細(xì)胞生長的調(diào)節(jié),表明BLT1介導(dǎo)了RvE1對破骨細(xì)胞的影響,可能是RvE1在破骨細(xì)胞培養(yǎng)中的主要作用部位[16]。作為支持,抑制BLT1的表達(dá)可以阻止RvE1促進(jìn)特異性破骨細(xì)胞融合蛋白的調(diào)節(jié),隨后在體外增加破骨細(xì)胞的生成,在該研究中,RvD1也能抑制體外破骨細(xì)胞的分化和激活[50]。同樣有體外研究證明,發(fā)現(xiàn)RvD1對破骨細(xì)胞的抑制與抑制抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、組織蛋白酶K和DC-STAMP的表達(dá)有關(guān),能顯著抑制破骨細(xì)胞分化和激活[32]。

4.3 SPMs促進(jìn)骨形成

有體外研究[23]發(fā)現(xiàn)RvE1直接作用于成骨細(xì)胞以降低炎癥條件下升高的RANKL水平,即RvE1調(diào)節(jié)RANKL/OPG的比例,有利于骨的保存。PGE2誘導(dǎo)成骨細(xì)胞中RANKL的表達(dá),而PGE2又受IL-17強(qiáng)烈誘導(dǎo)[54-55]。研究[56]顯示RvE1抑制IL-17誘導(dǎo)的環(huán)氧化酶2(COX-2)和膜結(jié)合型前列腺素E2合酶1(mPGES-1)mRNA的表達(dá),隨后抑制MC3T3-E1細(xì)胞中PGE2的產(chǎn)生,從而抑制成骨細(xì)胞中RANKL表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)LxA4增加了血清中OPG的濃度,降低了RANK/OPG比率[57]。

RvD1顯著減少大鼠顱骨缺損模型中促炎癥細(xì)胞因子IL-1和TNF-α,使M2巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的生長因子,如BMPs和VEGF,以促進(jìn)成骨和血管生成,在控制炎癥微環(huán)境、促進(jìn)骨愈合和血管生成方面發(fā)揮了作用[58]。RvD1的合成類似物在大鼠急性動脈損傷后減弱了慢性炎癥導(dǎo)致的新內(nèi)膜增生[59]。Vasconcelos等[60]用嵌入RvD1的多孔三維殼聚糖支架填充大鼠股骨缺損的愈合情況。結(jié)果表明,與對照缺損相比,RvD1可以促進(jìn)骨愈合,如促進(jìn)骨形成、增加骨小梁厚度和I型膠原,這些結(jié)果可能與RvD1調(diào)節(jié)植入材料炎癥反應(yīng)的能力有關(guān)。

MaR1在老年小鼠中給藥后能夠?qū)构菗p傷后的慢性炎癥從而改善骨折的愈合[61],在這項研究中,MaR1治療降低了炎癥生物標(biāo)志物的循環(huán)水平,并減少了老年小鼠骨痂內(nèi)M1巨噬細(xì)胞的數(shù)量,促使巨噬細(xì)胞由促炎(M1)表型向抗炎(M2)表型轉(zhuǎn)變,Clark等[62]證明,低效愈合可能不是因為缺乏抗炎巨噬細(xì)胞,而是因為促炎表型的M1巨噬細(xì)胞過剩造成的。在老年小鼠骨折模型中,MaR1治療可促進(jìn)骨再生,在另一項研究[63]中,在大鼠拔除的磨牙窩局部應(yīng)用MaR1可加速傷口愈合和牙槽骨再生。LGR6是一種G蛋白偶聯(lián)受體,此前研究證明了LGR6是小鼠成骨祖細(xì)胞的標(biāo)志物,并在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells, BMSCs)體外成骨分化過程中動態(tài)表達(dá),具有成骨功能[64]。Lgr6在人類BMSCs和成骨細(xì)胞的體外成骨分化過程中也動態(tài)表達(dá)[65],對中國絕經(jīng)后女性的定向基因測序后發(fā)現(xiàn)LGR6與骨質(zhì)疏松有關(guān)[66]。在一項橫斷面研究中,發(fā)現(xiàn)與正常人相比,絕經(jīng)后女性MaR1血清水平明顯降低并與OP的嚴(yán)重程度相關(guān)[67]。在體外成骨過程中,MaR1通過其同源受體LGR6發(fā)揮作用,刺激cAMP信號傳導(dǎo),顯著促進(jìn)了成骨祖細(xì)胞增殖,這是觸發(fā)抗骨質(zhì)疏松藥物的骨同化活性的關(guān)鍵機(jī)制因素[68]。

5 小結(jié)與展望

老齡人口規(guī)模的擴(kuò)大導(dǎo)致越來越多與慢性炎癥相關(guān)的骨骼疾病出現(xiàn),如OP、RA和牙周炎。促進(jìn)慢性炎癥的主動消退是一個新的方向,在傳統(tǒng)抗炎藥物存在不同程度的毒副作用并且療效甚微的情況下,需要確定新的干預(yù)措施。SPMs作為無毒無害的脂類化合物,近年來不斷有新的發(fā)現(xiàn),在衰老、腫瘤、心血管以及代謝疾病方面有較大突破,在促進(jìn)炎癥主動消退方面取得了顯著的成效。已經(jīng)在各種臨床前炎癥模型中觀察到SPMs、包括其模擬物和受體激動劑在體內(nèi)外對骨骼健康的有益影響。雖然目前對SPMs及其受體信號通路的認(rèn)識不足,SPMs的快速失活以及它們復(fù)雜昂貴的化學(xué)合成方式限制了SPMs的應(yīng)用潛力[69],但是穩(wěn)定的小分子SPMs模擬物和受體激動劑已成為潛在的合適藥物,可能是一種有希望的、新穎的補(bǔ)充治療方法。這些化合物能夠通過明確的機(jī)制控制慢性炎癥,包括限制中性粒細(xì)胞浸潤、誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)促炎癥介質(zhì)的表達(dá)、將巨噬細(xì)胞重新編譯為抗炎表型、誘導(dǎo)疼痛緩解、刺激受損組織的修復(fù),所有這些都是炎癥消退過程的組成部分。在這些新化合物中,最有應(yīng)用前景的是LxA4受體激動劑(ALX/FPR2),屬于甲?；氖荏w家族,能合成在體內(nèi)穩(wěn)定性較強(qiáng)的模擬物,在許多基于炎癥的臨床前研究包括關(guān)節(jié)炎、敗血癥、神經(jīng)炎癥和慢性阻塞性肺疾病的小鼠模型中顯示出明顯的促消炎作用[3]。

盡管有越來越多人認(rèn)識到慢性炎癥在骨病發(fā)病機(jī)制中的重要作用,并且觀察到慢性炎癥對骨的長期破壞,但其產(chǎn)生機(jī)制仍不清楚?，F(xiàn)在的主流觀點認(rèn)為雌激素水平下降、免疫系統(tǒng)功能紊亂和腸道菌群失調(diào)可能是導(dǎo)致慢性炎癥的主要原因。進(jìn)一步明確它們之間的因果關(guān)系、研究慢性炎癥的產(chǎn)生機(jī)制是未來應(yīng)該考慮的方向。