胞內(nèi)細(xì)菌如何劫持你的細(xì)胞

編譯 無(wú)機(jī)客

作為一名細(xì)胞生物學(xué)專業(yè)的研究生，沙莉?穆克吉（Shaeri Mukherjee）總是在尋找改動(dòng)細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的新方法。那時(shí)是21世紀(jì)初，穆克吉在阿爾伯特?愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的丹尼斯?希爾茲實(shí)驗(yàn)室研究細(xì)胞如何組織蛋白質(zhì)和其他“貨物”的內(nèi)部運(yùn)輸。她對(duì)于高爾基體格外感興趣，花費(fèi)許多時(shí)間操縱這種胞器的活動(dòng)，試圖更好地弄懂它的運(yùn)作方式。高爾基體是一群幫助協(xié)調(diào)運(yùn)輸?shù)哪そY(jié)合細(xì)胞區(qū)室。遺傳學(xué)方法能在數(shù)日內(nèi)減緩或改變胞器的結(jié)構(gòu)；某些藥物因子讓胞器在不到半小時(shí)內(nèi)分解。但在2008年，穆克吉偶然地發(fā)現(xiàn)一種快捷得多的、引起細(xì)胞內(nèi)混亂的新方法。

這項(xiàng)技術(shù)來(lái)自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的克雷格?羅伊（Craig Roy）的一篇論文。羅伊的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，“這種叫作AnkX的蛋白質(zhì)在顯微注射進(jìn)細(xì)胞中（甚至是在皮摩爾水平上）后，能引起整個(gè)高爾基體在大約五分鐘內(nèi)變成碎片?！蹦驴思f(shuō)。惹人注目的是，AnkX并不是哪位細(xì)胞生物學(xué)家或哪家制藥公司的手筆。它其實(shí)是由一種極小的、被稱為嗜肺軍團(tuán)菌的胞內(nèi)細(xì)菌制造出來(lái)的，嗜肺軍團(tuán)菌這種病原體是一種叫作“軍團(tuán)病”的嚴(yán)重肺部感染的幕后元兇。對(duì)于穆克吉來(lái)說(shuō)，這篇論文是個(gè)啟示：它不僅確定迄今為止瞄準(zhǔn)高爾基體機(jī)理的最快方法，還提出科學(xué)家可以利用胞內(nèi)細(xì)菌“作為鏡頭，弄懂細(xì)胞內(nèi)的基本進(jìn)程”。

穆克吉被這個(gè)強(qiáng)大的小小微生物激起興趣，應(yīng)征羅伊實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)博士后崗位，在那兒詳細(xì)研究軍團(tuán)菌如何從內(nèi)部攻擊人類(lèi)細(xì)胞。她獲知，研究者已經(jīng)識(shí)別出超過(guò)300種軍團(tuán)菌肽，那些肽模仿宿主蛋白質(zhì)，或者劫持既有的細(xì)胞通路，讓軍團(tuán)菌有機(jī)可乘。她還新識(shí)別出其他許多類(lèi)胞內(nèi)細(xì)菌。這個(gè)多種多樣的群體中包括在醫(yī)學(xué)上重要的病原體，譬如沙門(mén)氏菌、李斯特菌和衣原體，以及結(jié)核病和麻風(fēng)病的致病物。

這些微生物都至少享受了一部分生命時(shí)光，抵擋住白細(xì)胞、抗體和其他免疫防御（以上是身體對(duì)付那些活在宿主細(xì)胞之外的病原體的手段）的猛攻。作為交換，這些微生物得要想出一些法子來(lái)繞過(guò)細(xì)胞的內(nèi)部免疫系統(tǒng)，在錯(cuò)綜復(fù)雜、熙熙攘攘的細(xì)胞質(zhì)環(huán)境中游弋，最終逃離那個(gè)環(huán)境，再感染其他細(xì)胞，并在過(guò)程中變成微小的操縱大師。

如今在加州大學(xué)舊金山分校領(lǐng)導(dǎo)著一家實(shí)驗(yàn)室的穆克吉說(shuō)，關(guān)于胞內(nèi)細(xì)菌如何控制宿主的研究不僅告訴科學(xué)家這些微生物是如何引起疾病的，也揭示哺乳動(dòng)物生物學(xué)的秘密。她說(shuō)，這些細(xì)菌具有定位細(xì)胞關(guān)鍵功能的竅門(mén)，還滿懷憐愛(ài)地補(bǔ)充，軍團(tuán)菌在繼續(xù)幫助她探究真核細(xì)胞的運(yùn)作方式：“它是一名出色的細(xì)胞生物學(xué)家?！?/p>

細(xì)菌劫持肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，造出尾巴，繼續(xù)搭車(chē)

20世紀(jì)80年代后期，細(xì)菌學(xué)家丹尼爾?波特努瓦（Daniel Portnoy）拜訪賓夕法尼亞大學(xué)的肌動(dòng)蛋白專家劉易斯?蒂爾尼（Lewis Tilney），討論一個(gè)新的研究構(gòu)思。蒂爾尼后來(lái)向《細(xì)胞生物學(xué)雜志》轉(zhuǎn)述這段經(jīng)歷時(shí)說(shuō)：“波特努瓦闖進(jìn)一場(chǎng)系里的野餐會(huì)，堅(jiān)持讓我看一下他的李斯特菌?！?/p>

胞內(nèi)細(xì)菌對(duì)宿主的依賴程度差別不小。所謂的兼性胞內(nèi)細(xì)菌（譬如單核細(xì)胞增生性李斯特菌和嗜肺軍團(tuán)菌）不需要在宿主細(xì)胞內(nèi)部就能繁殖。相比之下，專性胞內(nèi)細(xì)菌，譬如沙眼衣原體和麻風(fēng)桿菌需要在宿主細(xì)胞內(nèi)部才能繁殖，這個(gè)特征使得在實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)和研究這些細(xì)菌成為不小的挑戰(zhàn)。專性胞內(nèi)病原體比起兼性胞內(nèi)病原體常常會(huì)有著縮減的基因組，這個(gè)遺傳趨勢(shì)反映出它們更受限的生活形態(tài)

那時(shí)候，研究人員知道李斯特菌感染巨噬細(xì)胞之類(lèi)細(xì)胞的方式是讓自己先被攝取進(jìn)吞噬泡，再?gòu)耐淌膳葜型粐M(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。（巨噬細(xì)胞是一種能動(dòng)的人類(lèi)免疫細(xì)胞，會(huì)吞噬病原體和細(xì)胞殘片。）研究人員也已經(jīng)描述過(guò)李斯特菌迅速擴(kuò)散到毗鄰細(xì)胞。但是，1988年加入賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的波特努瓦發(fā)現(xiàn)，他能夠以化學(xué)方式抑制肌動(dòng)蛋白的聚合，借此阻斷這種細(xì)胞之間的擴(kuò)散。肌動(dòng)蛋白是一種細(xì)胞用來(lái)建造胞內(nèi)骨架，幫助細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、分裂和其他重要進(jìn)程的蛋白質(zhì)。蒂爾尼對(duì)此深深入迷，接下這個(gè)課題，兩人的研究顯示出，李斯特菌從吞噬泡中突圍后，以某種方式設(shè)法用肌動(dòng)蛋白微絲，建構(gòu)出自身的尾狀結(jié)構(gòu)。

結(jié)果產(chǎn)生的李斯特菌“彗星”——這是這對(duì)研究搭檔對(duì)它的叫法——利用新獲得的肌動(dòng)蛋白能動(dòng)性，颼颼地繞過(guò)細(xì)胞質(zhì)，最終讓自己撲向細(xì)胞膜，產(chǎn)生一個(gè)延伸進(jìn)入毗鄰巨噬細(xì)胞內(nèi)的突出。這個(gè)突出被接收方細(xì)胞吞沒(méi)，形成一個(gè)吞噬泡，李斯特菌接下來(lái)只需強(qiáng)行逃出新的區(qū)室來(lái)完成傳染。波特努瓦和蒂爾尼在1989年的一篇論文中形容了整個(gè)過(guò)程，評(píng)論說(shuō)他們的發(fā)現(xiàn)“應(yīng)該對(duì)于那些關(guān)注寄生物造成感染的細(xì)胞機(jī)理各階段的人士很重要……對(duì)于想要知道細(xì)胞內(nèi)的肌動(dòng)蛋白微絲如何變得井然有序的細(xì)胞生物學(xué)家來(lái)說(shuō)，很激動(dòng)人心”。

從那時(shí)開(kāi)始，許多其他科學(xué)家加入了李斯特菌肌動(dòng)蛋白征用的研究。20世紀(jì)90年代時(shí)，微生物學(xué)家帕斯卡萊 ?科薩爾（Pascale Cossart）在巴斯德研究院研究李斯特菌的毒性，很快就識(shí)別出一種叫ActA的細(xì)菌蛋白質(zhì)，李斯特菌需要有這種蛋白質(zhì)才能造出尾巴。接下來(lái)，當(dāng)時(shí)在加州大學(xué)舊金山分校工作的細(xì)胞生物學(xué)家馬修?韋爾奇（Matthew Welch）與同事們分離出一種宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)復(fù)合體Arp2/3，李斯特菌要變得能動(dòng)，Arp2/3也是必不可少的。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，李斯特菌的ActA招募Arp2/3復(fù)合體到細(xì)菌細(xì)胞表面，以此啟動(dòng)肌動(dòng)蛋白的聚合——證實(shí)了李斯特菌征用細(xì)胞自身裝置和原材料用于自身。這個(gè)研究工作暗示，真核生物可能擁有自身的Arp2/3激活蛋白質(zhì)，而且果不其然，研究者從那時(shí)起描述了一整個(gè)家族的宿主肌動(dòng)蛋白成核促進(jìn)因子，李斯特菌的ActA正是成功地模仿這些因子。

不少其他胞內(nèi)細(xì)菌類(lèi)群——包括志賀氏菌屬、立克次體屬、分枝桿菌屬、伯克氏菌屬——都已經(jīng)被觀察到構(gòu)造自身的肌動(dòng)蛋白“尾巴”，常常是通過(guò)劫持Arp2/3的方式。許多細(xì)菌采取類(lèi)似李斯特菌的方法來(lái)感染新宿主（擠入毗鄰細(xì)胞中，被攝取進(jìn)吞噬泡），但那并非唯一的方法。如今在加州大學(xué)伯克利分校任教的韋爾奇與研究生諾拉?科斯托（Nora Kostow）最近利用活細(xì)胞影像和其他技術(shù)研究了泰國(guó)伯克氏菌，這種細(xì)菌通過(guò)引起毗鄰細(xì)胞的融合而擴(kuò)散。

韋爾奇說(shuō)，“這種細(xì)菌本質(zhì)上是擴(kuò)大能讓它們成長(zhǎng)的可獲取的環(huán)境，它們能不斷重復(fù)融合步驟，所以你在某些案例中能遇到數(shù)百個(gè)細(xì)胞融合在一起?！彼涂扑雇兄赋?，由肌動(dòng)蛋白賦能的泰國(guó)伯克氏菌實(shí)現(xiàn)這樣的擴(kuò)散，靠的是推動(dòng)細(xì)胞膜來(lái)生成突出——而不是在毗鄰細(xì)胞中生成吞噬泡——使得兩個(gè)細(xì)胞變成一個(gè)細(xì)胞。這個(gè)合并過(guò)程似乎依賴于細(xì)菌在形成突出時(shí)分泌的特定蛋白質(zhì)。作者們?cè)谡撐闹袑?xiě)道，這點(diǎn)洞察能幫助細(xì)胞生物學(xué)家理解更廣泛意義上的細(xì)胞融合。

對(duì)于這些細(xì)菌與肌動(dòng)蛋白的交互作用差別的研究依然產(chǎn)生新的未解之謎。韋爾奇和博士后諾伯特?希爾（Norbert Hill）在研究海洋分枝桿菌（結(jié)核分枝桿菌的一個(gè)近親）時(shí)，于最近發(fā)現(xiàn)，微生物的蛋白質(zhì)不僅能賦予肌動(dòng)蛋白在細(xì)菌上的能動(dòng)性，還有在另一類(lèi)胞內(nèi)目標(biāo)脂滴上的能動(dòng)性。目前還不清楚，這種脂滴的運(yùn)動(dòng)與分枝桿菌的存在如何發(fā)生關(guān)聯(lián)，但一種誘人的推測(cè)是，這種情況可能發(fā)生在感染時(shí)，要么是有利于細(xì)菌，要么是細(xì)胞對(duì)于感染的某種反應(yīng)，韋爾奇說(shuō)。好幾個(gè)方向的研究提出，分枝桿菌可能利用脂滴作為一種化學(xué)能量來(lái)源和其他作用，所以讓那些脂滴颼颼地運(yùn)動(dòng)，或許符合細(xì)菌的利益。

微生物為各種目的控制胞內(nèi)膜

細(xì)胞質(zhì)并非誰(shuí)都能自由來(lái)去的。盡管李斯特菌之類(lèi)的細(xì)菌能獲取肌動(dòng)蛋白之類(lèi)的“建筑材料”，它們也得要躲避細(xì)胞的免疫防御，從一個(gè)它們幾乎沒(méi)有控制權(quán)的化學(xué)環(huán)境中挺過(guò)來(lái)。有些細(xì)菌為了避開(kāi)這些不便，轉(zhuǎn)而占據(jù)胞器之類(lèi)的區(qū)室，將它們與細(xì)胞其余部分隔離。這些微生物能夠并且仍然與肌動(dòng)蛋白互動(dòng)——譬如，某些微生物分泌出蛋白質(zhì)，引起細(xì)胞骨架的重排，幫助從外部占據(jù)細(xì)菌，或者形成類(lèi)似公路的突出，伸進(jìn)其他細(xì)胞。但是，許多微生物征服一類(lèi)全然不同的目標(biāo)，使得它們不用冒險(xiǎn)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，就能控制細(xì)胞其余部分——這里指的目標(biāo)就是脂質(zhì)膜。

李斯特菌利用宿主來(lái)造出自己的肌動(dòng)蛋白“尾巴”

一些胞內(nèi)細(xì)菌利用宿主細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白供給來(lái)建造自身的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。食源性致病菌單核細(xì)胞增生性李斯特菌感染被稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞，方式是先被攝取進(jìn)一個(gè)吞噬泡①。然后進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，在那兒生存和復(fù)制②。它在細(xì)胞質(zhì)中使用一種ActA蛋白質(zhì)招募宿主細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白聚合裝置來(lái)在它身后造出一條肌動(dòng)蛋白微絲尾巴③。這一步給予細(xì)菌一種推進(jìn)自身運(yùn)動(dòng)的方式，讓它能推動(dòng)宿主細(xì)胞膜，形成伸進(jìn)毗鄰細(xì)胞的突出④。那些毗鄰細(xì)胞把這些突出當(dāng)作吞噬泡攝取，李斯特菌從吞噬泡中逃脫，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，重新開(kāi)始這個(gè)周期⑤

穆克吉在耶魯大學(xué)做博士后時(shí)，讓她全神貫注的就是軍團(tuán)菌占據(jù)、甚至模擬胞內(nèi)膜的能力。事實(shí)證明，引起高爾基體分解的微生物蛋白質(zhì)AnkX是一個(gè)更大的陰謀的一部分，該陰謀是強(qiáng)迫宿主準(zhǔn)備一個(gè)對(duì)細(xì)菌友好的區(qū)室。軍團(tuán)菌使用包括AnkX在內(nèi)的肽，瞄準(zhǔn)被稱為Rab GTPase的宿主酶。Rab GTPase位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體之類(lèi)胞器的表面，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)貨物在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸。

穆克吉和羅伊等人具體地表明，通過(guò)對(duì)細(xì)胞的一個(gè)Rab蛋白質(zhì)進(jìn)行一種不常見(jiàn)的“磷酸膽堿化”修飾，軍團(tuán)菌能夠引起宿主運(yùn)輸通道的大規(guī)模迅速坍塌。此外，軍團(tuán)菌通過(guò)另一個(gè)機(jī)制，招募同一種Rab蛋白質(zhì)到它所在胞內(nèi)區(qū)室的表面，將它的藏匿之所改裝為酷似內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的東西。包括羅伊的實(shí)驗(yàn)室在內(nèi)的多家實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)展現(xiàn)了這套膜轉(zhuǎn)化如何成為相關(guān)生化進(jìn)程的一部分。在其他微生物中，也已經(jīng)描述過(guò)類(lèi)似的膜復(fù)制或膜劫持進(jìn)程。比如，性傳播的病原體沙眼衣原體就密謀改組它所在胞內(nèi)區(qū)室周?chē)母郀柣w膜，同時(shí)變更胞器泡的路線，讓它們奔向自己，以此作為脂質(zhì)來(lái)源。

其他胞內(nèi)細(xì)菌已經(jīng)找到不同辦法來(lái)干預(yù)細(xì)胞膜。單細(xì)胞寄生物弓形蟲(chóng)——美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心估計(jì)，目前單單在美國(guó)就有超過(guò)4 000萬(wàn)人感染了弓形蟲(chóng)——幸存在一個(gè)胞內(nèi)泡中，再?gòu)哪莾翰渴鸬鞍踪|(zhì)，破壞宿主細(xì)胞的功能?！把芯咳藛T在數(shù)十年前觀察到，弓形蟲(chóng)所在的泡，像多種細(xì)菌區(qū)室一樣，常常變得被線粒體包圍——這個(gè)現(xiàn)象現(xiàn)在被認(rèn)為與細(xì)胞抗病原體反應(yīng)有關(guān)?！庇杉纳飳W(xué)家轉(zhuǎn)行為細(xì)胞生物學(xué)家的萊娜?佩爾納斯（Lena Pernas）說(shuō)道，她工作于德國(guó)科隆的馬克斯?普朗克衰老生物學(xué)研究所。

佩爾納斯的團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn)，弓形蟲(chóng)能夠通過(guò)釋放一種蛋白質(zhì)，使得線粒體蛻下它們兩層膜中的外層膜，破壞和利用這種線粒體圍攻?！拔覀儾淮_定那具體是怎么發(fā)生的……這是實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行中的研究主題?！迸鍫柤{斯說(shuō)。但她的團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)確實(shí)暗示了，蛻膜行為是線粒體對(duì)于外層膜壓力的自然反應(yīng)，甚至可能在未被感染的細(xì)胞中發(fā)生，而弓形蟲(chóng)劫持了這個(gè)進(jìn)程——或許是通過(guò)模擬一個(gè)通常會(huì)觸發(fā)反應(yīng)的宿主蛋白質(zhì)。其他病原體有沒(méi)有利用這條路徑或相關(guān)路徑？這依然有待研究，然而一些研究人員已經(jīng)注意到，至少有一個(gè)佩爾納斯的研究中提到的線粒體蛋白質(zhì)似乎也是嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）之類(lèi)病毒瞄準(zhǔn)的目標(biāo)。

穆克吉說(shuō)，發(fā)現(xiàn)新類(lèi)型的膜操縱方法不會(huì)讓人驚訝，這個(gè)行為提供一種多用途的方法，能對(duì)從細(xì)胞分裂到胞器的胞內(nèi)位置的一切、甚至是病原體本身施加影響力?！澳蔷褪菫楹卧S多細(xì)菌瞄準(zhǔn)細(xì)胞內(nèi)的各種膜的原因?！?/p>

細(xì)菌重編程宿主細(xì)胞，讓它們聽(tīng)命行事

軍團(tuán)菌控制宿主的膜

一些胞內(nèi)細(xì)菌（譬如嗜肺軍團(tuán)菌）棲息在宿主細(xì)胞內(nèi)的膜結(jié)合區(qū)室內(nèi)①。一旦進(jìn)入?yún)^(qū)室，微生物通常會(huì)與宿主膜互動(dòng)，分泌出所謂的效應(yīng)蛋白，效應(yīng)蛋白幫助微生物控制宿主膜②。軍團(tuán)菌特別地與高爾基體和內(nèi)質(zhì)膜互動(dòng)，盜取一些胞器的蛋白質(zhì)，變更胞器泡的運(yùn)輸路線。之后，新形成的膜變得散布核糖體③。核糖體也許有助于細(xì)菌制造某些宿主蛋白質(zhì)——或者可能僅僅是膜的類(lèi)似內(nèi)質(zhì)膜身份的副產(chǎn)物。軍團(tuán)菌先在這個(gè)區(qū)室內(nèi)復(fù)制，然后突圍離開(kāi)細(xì)胞④

胞內(nèi)細(xì)菌和其他寄生物攜帶自身的制造蛋白質(zhì)裝置，所以在某些時(shí)候，它們關(guān)閉或暫停宿主的大部分蛋白質(zhì)制造活動(dòng)，也許是合乎情理的?！八拗鳂O可能會(huì)制造出對(duì)細(xì)菌有害的蛋白質(zhì)?！蹦驴思忉屨f(shuō)，她最近的實(shí)驗(yàn)顯示，軍團(tuán)菌通過(guò)瞄準(zhǔn)宿主的一個(gè)參與蛋白質(zhì)折疊的肽，能夠阻止蛋白質(zhì)合成。另一方面，胞內(nèi)細(xì)菌不想在它準(zhǔn)備繼續(xù)前進(jìn)之前消滅宿主，也不想錯(cuò)失一個(gè)讓宿主執(zhí)行那些對(duì)細(xì)菌有利的高耗能任務(wù)的機(jī)會(huì)。

面對(duì)這些權(quán)衡時(shí)，一些細(xì)菌開(kāi)始一番精心設(shè)計(jì)安排的努力，在感染的不同時(shí)刻操縱細(xì)胞能做什么，不能做什么。譬如說(shuō)，穆克吉和同事最近識(shí)別出一種軍團(tuán)菌分泌的模擬轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核酸（tRNA）的毒素，能拖延宿主核糖體沿著核糖核酸（RNA）的移動(dòng)，進(jìn)而引起碰撞。“假如你拖慢領(lǐng)頭的核糖體，它后面的核糖體繼續(xù)前進(jìn)，撞到它……就像高速公路上的連環(huán)車(chē)禍?！毖芯咳藛T發(fā)現(xiàn)，這引起細(xì)胞內(nèi)的一連串事件，包括基因表達(dá)的大規(guī)模變更，允許僅僅少量關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄本繞過(guò)交通堵塞，被翻譯為蛋白質(zhì)。這個(gè)反應(yīng)導(dǎo)致被控制的細(xì)胞死亡，而這對(duì)于軍團(tuán)菌而言是好消息：宿主門(mén)戶大開(kāi)，釋放出細(xì)菌，細(xì)菌能繼續(xù)去感染其他細(xì)胞。穆克吉說(shuō)，這又是一個(gè)微生物教授生物學(xué)家細(xì)胞運(yùn)作方式的案例，她在bioRxiv上發(fā)表的預(yù)印本文章中描述了這一研究，多虧了軍團(tuán)菌瞄準(zhǔn)那條路徑的能力，她的團(tuán)隊(duì)才能發(fā)現(xiàn)對(duì)于核糖體碰撞的遺傳反應(yīng)。

一些胞內(nèi)細(xì)菌似乎采取了一種不同的方法：它們沒(méi)有慫恿細(xì)胞自我毀滅，而是引起宿主細(xì)胞類(lèi)型的改變。愛(ài)丁堡大學(xué)的阿努拉?蘭布卡納（Anura Rambukkana）通過(guò)麻風(fēng)桿菌研究了重編程。麻風(fēng)桿菌感染施萬(wàn)細(xì)胞——一種包圍神經(jīng)元的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，幫助生長(zhǎng)和修復(fù)周?chē)窠?jīng)。感染通常引發(fā)廣泛的神經(jīng)損傷，并最終導(dǎo)致遭受感染的肢體感受不到疼痛或觸摸。但在2013年，蘭布卡納與同事報(bào)告了一系列體外實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，提出麻風(fēng)桿菌首先劫持宿主的基因表達(dá)，似乎是對(duì)施萬(wàn)細(xì)胞進(jìn)行了重編程，讓它回到類(lèi)似干細(xì)胞的狀態(tài)。

麻風(fēng)桿菌使它的宿主還原到類(lèi)似干細(xì)胞的狀態(tài)

麻風(fēng)桿菌將細(xì)胞重編程發(fā)揮到極致，讓作為宿主的施萬(wàn)細(xì)胞還原到類(lèi)似干細(xì)胞的狀態(tài)①。這些細(xì)胞隨后能重新分化為肌肉細(xì)胞，可能將麻風(fēng)桿菌擴(kuò)散到其他組織②。重編程后的細(xì)胞也可以將感染傳給巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞然后形成被稱為肉芽腫的結(jié)構(gòu)，再繼續(xù)親自傳播感染③

這種在基因表達(dá)上所做的手腳似乎在至少兩方面幫助了麻風(fēng)桿菌的擴(kuò)散。首先，被變更的細(xì)胞能繼續(xù)分化為其他細(xì)胞類(lèi)型，其中包括肌肉細(xì)胞，于是就有可能將麻風(fēng)桿菌播種到其他組織中。其次，重編程之后的細(xì)胞引來(lái)巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞能攝取感染，將它散播到其他組織。蘭布卡納的團(tuán)隊(duì)目前在努力進(jìn)一步弄懂這種細(xì)胞重建（rewiring）的底層機(jī)制，探索這個(gè)現(xiàn)象的潛在治療應(yīng)用。譬如說(shuō)，研究細(xì)菌用來(lái)重編程細(xì)胞狀態(tài)的因子可能為再生醫(yī)學(xué)提供新技術(shù)。團(tuán)隊(duì)目前在九帶犰狳上檢驗(yàn)一些原理，九帶犰狳對(duì)于人類(lèi)生物學(xué)而言不是理想模型，但它是除了人類(lèi)以外，麻風(fēng)桿菌的幾個(gè)天然宿主之一。

科薩爾眼下是歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室位于德國(guó)海德堡的總部的一名訪問(wèn)科學(xué)家，她稱施萬(wàn)細(xì)胞重編程上的研究工作是個(gè)“非常有趣”的研究方向，指出這幾種發(fā)現(xiàn)凸顯出胞內(nèi)病原體在企圖破壞細(xì)胞方面是如何各顯神通的。她指出：“不同類(lèi)型的病原體有不同類(lèi)型的結(jié)果，除了研究物種差別，研究者如果想要弄清感染的生物學(xué)后果，應(yīng)該鉆研細(xì)菌的不同品系之間在不同條件下的差異?！逼┤缯f(shuō)，直到相對(duì)近期，科學(xué)家才開(kāi)始考慮胞內(nèi)細(xì)菌與它們感染的有機(jī)體的微生物體之間直接或間接的相互作用，科薩爾說(shuō)這個(gè)研究領(lǐng)域值得獲取更多關(guān)注。

然而，在許多情況下，使用胞內(nèi)細(xì)菌做研究的更廣泛影響也許很難預(yù)先估測(cè)，穆克吉說(shuō)。她注意到CRISPR之類(lèi)的工具產(chǎn)生自基礎(chǔ)研究，是基于一個(gè)細(xì)菌用來(lái)保衛(wèi)自身免受病毒感染的系統(tǒng)。她說(shuō)：“我們是基礎(chǔ)科學(xué)家，我們想要研究基本的進(jìn)程。這項(xiàng)工作能在未來(lái)產(chǎn)生影響。”

資料來(lái)源 The Scientist