胰島素周制劑Icodec 胰島素Ⅲ期臨床研究淺析

紀立農

北京大學人民醫(yī)院，北京 100853

糖尿病的全球流行帶來巨大的醫(yī)療負擔，我國面臨的糖尿病防治的挑戰(zhàn)也是空前嚴峻。2021 年國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）發(fā)布的全球糖尿病地圖數(shù)據顯示，我國20～79歲的糖尿病患者人數(shù)高居全球榜首，2021 年估計為1.41 億，預計到2045 年將達到1.74 億［1］。2021 年12 月JAMA 刊登的一項來自中國慢性病及其危險因素監(jiān)測的成果顯示，2018 年我國的估計糖尿病標化患病率高達12.4%，糖尿病及糖尿病前期的總體患病率達50.5%，在接受治療的糖尿病患者中，糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）＜7%的比例僅為50.1%［2］。

血糖控制不佳的一個重要原因為胰島素起始治療延遲。由于2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）不斷進展的特性，多數(shù)患者的治療需要不斷強化，在生活方式干預基礎上還需進一步聯(lián)合口服降糖藥以及胰島素治療［3］。而目前的胰島素制劑均需注射給藥，注射治療造成的負擔、對注射治療和胰島素不良反應的恐懼以及對生活質量的影響等因素導致胰島素起始治療往往需克服重重障礙［4］。研究發(fā)現(xiàn)，需要起始胰島素治療的T2DM 患者從被推薦至起始胰島素治療平均時間為790 d［5］。胰島素起始治療的延遲導致血糖控制困難，并進而引起糖尿病并發(fā)癥風險的增高［6-7］。

即使在起始胰島素治療之后，對胰島素治療的依從性不佳仍是血糖控制達標的一大障礙。一項全球在線調查研究［8］顯示，1/3 的糖尿病患者胰島素治療的依從性不佳。胰島素注射次數(shù)頻繁是導致治療依從性欠佳的主要原因之一，上述調查發(fā)現(xiàn)，59%的醫(yī)生認為注射次數(shù)是患者遵囑進行胰島素治療的一大阻力；同時有93%的胰島素治療患者提出，希望有一種良好控制血糖、但又無須每日注射的胰島素治療方法。

減少注射次數(shù)有助于提高治療依從性，在同樣需要注射給藥的胰高糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）研究中已證實這一觀點。STAY 研究［9］分析了美國臨床實踐中GLP-1RA 周制劑與日制劑的治療依從性和持久性，結果發(fā)現(xiàn)，周制劑較日制劑顯著提高治療依從性和持久性。在治療持續(xù)6 個月和12 個月時，GLP-1RA 周制劑的治療依從性分別較日制劑提高23%和35%（均P＜0.01）。同理，與現(xiàn)有基礎胰島素日制劑相比，胰島素周制劑將注射次數(shù)從每年365 次減少至52 次，可大大減輕治療負擔，有助于胰島素起始治療、提高起始后胰島素治療依從性。胰島素周制劑的研發(fā)意味著一種胰島素治療新模式即將創(chuàng)立，有望顯著改善糖尿病患者血糖控制達標率不盡如人意的現(xiàn)狀。

Icodec 胰島素作為研究進度較快的胰島素周制劑，大部分Ⅲ期臨床研究已經完成。本文將以其為例，從作用機制、藥理學和臨床研究等方面介紹和淺析胰島素周制劑研臨床研究進展，重點介紹6 項Ⅲ期臨床試驗。

1 Icodec 胰島素作用機制

胰島素周制劑Icodec 胰島素基于脂肪酸酰化技術，在人胰島素分子基礎上，通過替換氨基酸、添加脂肪酸側鏈延長作用時間，使得每周只需注射一次便能有效的維持胰島素的有效血濃度。在Icodec胰島素的分子結構中，去除人胰島素分子B30（B鏈第30 位氨基酸蘇氨酸）和在B29K（B 鏈第29位賴氨酸）處連接20 碳脂肪酸側鏈使其獲得很強的與白蛋白可逆結合的能力，替換氨基酸A14E（A鏈第14 位的酪氨酸替換為谷氨酸）、B16H（B 鏈第16 位的酪氨酸替換為組氨酸）、B25H（B 鏈第25 位的苯丙氨酸替換為組氨酸）可增加分子穩(wěn)定性，降低酶對其降解作用，減少胰島素受體介導的清除，延長半衰期。A14E 和B25H 的氨基酸替換增加Icodec 胰島素的可溶性，使得Icodec 胰島素每周一次的注射體積與每日一次的基礎胰島素制劑相似［10］。Icodec 胰島素皮下注射后血漿藥物濃度中位達峰時間為16 h，半衰期長達196 h［10］，在給藥3～4 次后達到穩(wěn)態(tài)［11］，穩(wěn)態(tài)下每周給藥的降糖療效日間分布接近平均［12］。

2 Icodec 胰島素Ⅱ期臨床研究

目前已完成3 項關于Icodec 胰島素的Ⅱ期臨床研究。一項在未接受過胰島素治療的T2DM 患者中進行的Ⅱ期臨床研究［13］顯示，Icodec 胰島素組自基線到治療第26 周的HbA1c 水平變化、HbA1c達標患者比例、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）水平變化、身體質量變化以及低血糖發(fā)生率均與甘精胰島素U100 組相似，但Icodec 胰島素組9 點自我血糖監(jiān)測（self-monitoring of blood glucose，SMBG）治療前后變化更顯著，葡萄糖目標范圍（time in range，TIR）時間增加，胰島素劑量減少。另一項Ⅱ期試驗［14］在未接受過胰島素治療的T2DM 患者中將三種Icodec 胰島素的滴定方案（A 組：目標為4.4～7.2 mmol/L，調整±21 U/周；B 組：目標為4.4～7.2 mmol/L，調整±28 U/周；C 組：目標為3.9～6.0 mmol/L，調整±28 U/周）與甘精胰島素U100 相比較，結果顯示，Icodec 滴定B 組TIR 顯著優(yōu)于甘精胰島素U100 組；Icodec 胰島素滴定C組HbA1c 改善顯著優(yōu)于甘精胰島素U100 組；且有臨床意義（2 級，血糖＜3.0 mmol/L）和嚴重低血糖（3 級，伴有嚴重認知障礙，需外部援助恢復）事件數(shù)均較低。還有一項Ⅱ期臨床研究［15］在既往基礎胰島素控制不佳的T2DM 患者中評估兩種不同的Icodec 胰島素轉換方案和甘精胰島素U100 治療16周后的療效和安全性。結果顯示，與甘精胰島素U100 組相比，Icodec 胰島素負荷劑量組TIR 顯著更優(yōu)，HbA1c 水平較基線變化更顯著，各組低血糖發(fā)生率相似。

Ⅱ期臨床研究結果初步驗證了Icodec 胰島素每周一次治療具有安全性與有效性，為Ⅲ期臨床試驗的開展提供了重要的參考信息。

3 Icodec 胰島素Ⅲ期臨床研究

ONWARDS［16］是Icodec 胰島素的全球Ⅲ期臨床研究項目，目的是評估Icodec 胰島素在不同類型、不同治療背景的糖尿病患者中的有效性和安全性。ONWARDS1-6 試驗均為IIIa 期的雙臂、隨機、陽性對照、治療達標研究，在為期2 周的篩選期后，受試者按照1:1 的比例隨機分配至Icodec 胰島素每周一次或對照治療每日一次治療組。治療期間，受試者每周或每兩周一次接受訪視。在末次藥物治療后1 周進行治療結束訪視。除ONWARDS 3 試驗采用雙盲、雙模擬設計外，其他試驗為開放標簽設計。其中ONWARDS 1、3 和5 試驗是在未使用過胰島素的T2DM 患者中進行，代表著非胰島素降糖藥治療血糖控制不佳需要起始胰島素治療的T2DM人群，在ONWARDS 5 試驗中納入真實世界元素和數(shù)字化劑量滴定方案。ONWARDS 2 和4 是在已接受胰島素治療的T2DM 患者中進行，評估由每日一次或兩次基礎胰島素治療轉為Icodec 胰島素每周一次治療26 周的療效與安全性。ONWARDS 6 是在1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）患者中進行，評估Icodec 胰島素每周一次聯(lián)合每日多次門冬胰島素注射的基礎-餐時方案的有效性和安全性。

ONWARDS 2 是一項Ⅲa 期、多中心、隨機、開放標簽的治療達標試驗，目的是在526 例既往接受每日一次或兩次基礎胰島素聯(lián)合非胰島素類降糖藥治療的成年T2DM 患者中，評估轉換為每日一次德谷胰島素或每周一次Icodec 胰島素治療的有效性和安全性。主要終點為HbA1c 較基線的改變。次要終點包括持續(xù)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM）相關終點，糖尿病治療滿意度問卷評分（Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire，DTSQ），F(xiàn)PG 和身體質量的改變、胰島素周劑量以及2 級和3 級低血糖。結果顯示，Icodec 胰島素和德谷胰島素組的基線特征相當，基線HbA1c 分別為8.2%和8.1%，Icodec 胰島素組治療26 周的HbA1c 降幅高于德谷胰島素組，分別為0.93%和0.71%，估計治療差異為-0.22%（非劣效性P＜0.001，優(yōu)效性P=0.002 8）。Icodec 胰島素和德谷胰島素組FPG 降幅相似，兩組的TIR（3.9-10.0 mmol/L）、低于目標范圍時間（time below range,TBR＜3.0 mmol/L）和高于目標范圍時間（time above range,TAR＞10 mmol/L）均差異無統(tǒng)計學意義。Icodec 胰島素組血糖達標（HbA1c＜7%）率高于德谷胰島素組，分別為40.3%和26.5%（P=0.001 9）。兩組嚴重或有臨床意義低血糖的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，分別為0.73 和0.27 起事件/患者年（P=0.078 2）。Icodec 胰島素組血糖達標且不伴低血糖的患者比例高于德谷胰島素組，分別為36.7%和26.8%（P=0.022 3），Icodec 胰島素組DTSQ 評分自基線變化高于德谷胰島素組，分別為4.22 和2.96（P=0.003 6）。DTSQ 評估治療滿意度的部分包括6 個問題，涵蓋便捷性、靈活性、滿意度、推薦度4 個維度［17］。該試驗顯示，相較于德谷胰島素，Icodec 胰島素的HbA1c 降幅達成優(yōu)效，低血糖發(fā)生率相似，且治療滿意度變化更高［18］。

ONWARDS 1 試驗［16］是一項隨機、開放標簽的治療達標試驗，未使用過胰島素的成年T2DM 患者隨機接受Icodec 胰島素每周一次或甘精胰島素U100 每日一次聯(lián)合非胰島素降糖藥治療。除隨機化時停用磺脲類和格列奈類藥物外，受試者可繼續(xù)試驗前非胰島素背景治療。隨機治療持續(xù)78 周，是ONWARDS 試驗中為期最長的一項。在52 周的主體階段后評估Icodec 胰島素的療效與安全性，并在26 周延長階段后進一步評估有效性和長期安全性。主要終點為HbA1c 較基線的改變。

ONWARDS 3 試驗［16］是一項雙盲、雙模擬的治療達標試驗，受試者隨機接受Icodec 胰島素每周一次或德谷胰島素每日一次聯(lián)合非胰島素降糖藥治療26 周。除磺脲類或格列奈類藥物應根據研究者判斷減量50%之外，受試者可繼續(xù)試驗前藥物治療。主要終點為HbA1c 較基線的改變。

ONWARDS 5［16］的目的是評估使用自動劑量指導系統(tǒng)（輔助自我劑量滴定）的Icodec 胰島素每周一次治療相對于每日一次基礎胰島素類似物治療的有效性和安全性。該試驗納入未接受過胰島素治療的T2DM 受試者，并將隨機元素和真實世界設計相結合，目的是更好地反映Icodec 胰島素在真實臨床實踐背景下的潛在應用。該試驗為開放標簽設計，納入當前非胰島素降糖治療控制不理想且需起始基礎胰島素治療的T2DM 患者，較ONWARDS1 和3試驗采用更寬泛的HbA1c 和身體質量指數(shù)入選標準。為了反映真實世界治療場景，允許使用任何非胰島素降糖背景治療，但格列奈類和磺脲類藥物需根據研究者判斷減量50%。受試者隨機接受Icodec胰島素每周一次或德谷胰島素、甘精胰島素U100及甘精胰島素U300 中的一種基礎胰島素類似物每日一次治療52 周。由于采用真實世界元素，該試驗還將提供關于治療依從性和持久性的信息。

ONWARDS 4 是在已接受基礎-餐時胰島素方案的病程更晚期的T2DM 患者中評估Icodec 胰島素聯(lián)合餐時胰島素的應用。受試者隨機接受Icodec 胰島素每周一次或甘精胰島素U100 每日一次聯(lián)合門冬胰島素每日2～4 次注射，可聯(lián)合或不聯(lián)合非胰島素降糖藥。除隨機化時停用磺脲類和格列奈類藥物外，可繼續(xù)使用非胰島素背景降糖治療。主要終點為HbA1c 較基線的改變［16］。

ONWARDS 6 是在成年T1DM 患者中評估Icodec 胰島素的應用。在這項開放標簽試驗中，受試者隨機接受Icodec 胰島素每周一次或德谷胰島素每日一次聯(lián)合門冬胰島素每日多次注射的基礎-餐時治療52 周。在26 周的主體階段后評估Icodec 胰島素的效應，并在隨后26 周的延長階段后評估在成年T1DM 患者中的長期安全性［16］。

4 小結

糖尿病患病率及其所致公共衛(wèi)生負擔正在不斷增加，而目前的疾病控制情況卻不容樂觀。胰島素起始治療延遲和起始后治療依從性不佳是導致糖尿病患者血糖控制不理想的重要原因。每周注射一次的Icodec 胰島素可減少注射次數(shù)，減輕胰島素治療負擔，有助于提高治療依從性。目前Icodec 胰島素的循證證據體系已經形成，藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）研究證實其滿足每周一次給藥，Ⅱ期試驗初步驗證其與基礎胰島素日制劑相比具有相似的療效和安全性，Ⅲ期臨床研究ONWARDS 2 結果顯示在已使用胰島素的T2DM 患者中，Icodec 胰島素較德谷胰島素HbA1c 降幅更優(yōu)、低血糖發(fā)生風險相似、治療滿意度變化更高。預期隨著Ⅲ期臨床研究結果的陸續(xù)公布，胰島素周制劑的時代巨幕即將拉開。