孟魯司特鈉咀嚼片聯(lián)合硫酸特布他林霧化吸入用溶液對咳嗽變異型哮喘患兒肺功能及血清細胞因子水平的影響

張怡舒

周口市婦幼保健院（周口市兒童醫(yī)院），河南 周口 466000

咳嗽變異型哮喘是一種以炎癥性反應(yīng)為主的支氣管哮喘，臨床癥狀以咳嗽、喘息為主，易反復(fù)發(fā)作且夜間或凌晨加重，嚴重影響患兒成長發(fā)育［1］。目前，咳嗽變異型哮喘病因及發(fā)病機制尚未明確，主要采用擴張支氣管、控制炎癥等方法治療，其治療目的是緩解患兒臨床癥狀，提高氣道通氣功能，減少復(fù)發(fā)。特布他林屬于支氣管擴張藥物，也是治療咳嗽變異型哮喘臨床常用藥物，通過霧化吸入后可迅速到達氣道內(nèi)，抑制內(nèi)源性致痙攣物質(zhì)的釋放及內(nèi)源性介質(zhì)引起的水腫，可有效改善氣道通氣功能，進而減輕患兒臨床癥狀，但對部分病情頑固性患兒癥狀療效不佳［2-3］。糖皮質(zhì)激素是臨床常用抗炎藥物，但長期服用易產(chǎn)生耐藥性，影響治療效果，而孟魯司特鈉是一種非激素抗炎藥，可阻礙白三烯擴大炎性反應(yīng)，進而緩解炎癥導(dǎo)致的氣道痙攣、收縮，增強氣道通氣能力，對咳嗽變異型哮喘治療具有積極意義［4］。本研究旨在觀察孟魯司特鈉咀嚼片、硫酸特布他林霧化吸入用溶液聯(lián)合治療咳嗽變異型哮喘患兒的療效及肺功能、血清細胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取周口市婦幼保健院2021 年1 月至2022年9 月收治的120 例咳嗽變異型哮喘患兒，隨機數(shù)字表法分為參照組、研究組，各60 例。參照組男39 例，女21 例；年齡（6.73±1.85）歲，年齡范圍3～15 歲；病程（13.25±3.23）個月，病程范圍2～27 個月；輕度20 例，中度36 例，重度4 例；研究組男39 例，女21 例；年齡（7.12±1.61）歲，年齡范圍3～13 歲；病程（13.13±3.51）個月，病程范圍2～26 個月；輕度18 例，中度37 例，重度5 例。兩組基本資料（性別、年齡、病程、病情程度）均衡可比（P＞0.05）。該研究經(jīng)周口市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 納排標準

（1）納入標準：存在典型臨床癥狀（咳嗽、哮喘等），且咳嗽持續(xù)時間＞1 個月；年齡3～15 歲；無免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)病史；近親屬知情本研究并簽署同意書。（2）排除標準：入院1 個月內(nèi)有呼吸道感染史者；治療期間接受免疫劑治療者或者其他系統(tǒng)治療者；有慢性肺部疾病者；伴有肝、腎功能障礙者［5］。

1.3 方法

兩組均給予常規(guī)（吸氧、止咳、化痰、解痙、平喘）對癥支持治療，參照組給予硫酸特布他林霧化吸入用溶液（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，國藥準字H20203157，規(guī)格：1 mL∶2.5 mg）霧化吸入治療，2.5 mg/次，10～15 min/次，2 次/天。

研究組給予硫酸特布他林霧化吸入用溶液聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片（揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準字H20203347，規(guī)格：5 mg）治療，特布他林用法用量同參照組，口服孟魯司特鈉咀嚼片，2～5歲患兒4 mg/次，6～14歲患兒5 mg/次，1次/天。兩組療程均為3 個月，治療期間出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)需立即停藥觀察。

1.4 療效評估標準

（1）顯效：治療后，咳嗽等癥狀明顯減輕或基本消失，偶有排痰，最大呼氣流量（PEF）改善≥60%；（2）有效：治療后，咳嗽等癥狀減輕，痰量明顯減少，PEF＞30%；（3）無效：治療后，上述癥狀無明顯改善甚至加重［6］?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 觀察指標

（1）比較兩組臨床療效；（2）采用肺功能儀（RSFJ1000 型，上海伊沐醫(yī)療器械有限公司）測定兩組治療前、治療3 個月后肺功能［第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、PEF］；（3）采用流式細胞儀（FACS Calibur 流式細胞儀，美國Becton Dickison 公司）檢測治療前、治療3 個月后免疫功能（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）指標水平；（4）采集兩組患兒治療前、治療3 個月后，空腹靜脈血2～3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測可溶性程序性死亡配體1（sPD-L1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Clara 細胞分泌蛋白16（CC-16）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平；（5）記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況（嗜睡、腹部不適、惡心嘔吐），并對比總發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

以SPSS 22.0 分析，計數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以表示，行t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組總有效率對比，研究組（93.33%）顯著高于參照組（80.00%）（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 肺功能指標

與治療前相比，兩組治療后FEV1、FVC、PEF指標均呈升高趨勢，且研究組升高幅度更為明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組肺功能指標比較（）

表2 治療前后兩組肺功能指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 免疫功能指標

與治療前相比，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均有升高，且研究組升高幅度大于參照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組免疫功能指標比較（）

表3 治療前后兩組免疫功能指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 血清細胞因子水平

與治療前相比，各組血清CRP、TNF-α 水平明顯降低，sPD-L1、CC-16 水平明顯升高，且研究組變化幅度更為顯著（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組血清細胞因子水平比較（）

表4 治療前后兩組血清細胞因子水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

咳嗽變異型哮喘是以慢性咳嗽為主要癥狀的一種特殊支氣管哮喘。調(diào)查［7］顯示，兒童咳嗽變異型哮喘發(fā)病率占慢性咳嗽的30%～36%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。

特布他林臨床多用于治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎以及伴有支氣管痙攣的肺部疾病，該藥屬于一種β2 受體激動劑，目前是臨床治療兒童咳嗽變異型哮喘的常用藥物。特布他林經(jīng)霧化吸入后可直接作用于支氣管平滑肌，對改善患兒氣管黏膜水腫、緩解氣管痙攣、擴張氣道狹窄具有顯著作用。但單獨使用仍有部分患兒病情未能得到有效控制，療效不穩(wěn)定［8-9］。誘發(fā)哮喘的重要炎性遞質(zhì)為白三烯，而孟魯司特鈉咀嚼片屬于白三烯受體拮抗劑，能有效擴張支氣管，抑制白三烯活性，進而阻斷氣道炎癥反應(yīng)，緩解平滑肌痙攣，同時對氣道高反應(yīng)也可起到抑制作用，治療哮喘療效顯著且安全可靠［10］。本研究顯示，研究組總有效率顯著高于參照組，F(xiàn)EV1、FVC、PEF 水平高于參照組（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥對治療咳嗽變異型哮喘療效顯著，且可促進患兒肺功能恢復(fù)。原因在于特布他林霧化吸入可直接作用于氣道，改善咳嗽變異型哮喘患兒氣管黏膜水腫、緩解氣管痙攣；孟魯司特鈉咀嚼片能控制氣道局部炎癥，阻斷白三烯通路，減少氣道炎癥指標、炎癥浸潤性損傷［11］。聯(lián)合用藥協(xié)同增效，可提高肺功能，促進患兒病情好轉(zhuǎn)。

特布他林可控制大多數(shù)咳嗽變異型哮喘患兒病情，但仍有部分患兒細胞免疫功能下降，易呼吸道感染反復(fù)，進而引起病情反復(fù)發(fā)作［12］。因此，增強患兒免疫功能，減少呼吸道感染，是兒童咳嗽變異型哮喘治療重點。血液CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平是評估患兒機體免疫功能的有效指標，其中輔助性T 細胞CD3+、CD4+對細胞免疫、體液免疫有著重要調(diào)節(jié)作用，CD4+/CD8+則是判斷細胞數(shù)比值是否發(fā)生紊亂，機體免疫是否失衡的重要指標。當CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低，表示機體免疫力低下，細胞免疫功能下降，與之相反則表示機體、細胞免疫功能增高。本研究顯示，與治療前相比，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均有升高，其中研究組升高幅度大于參照組（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥可有效激活并增強細胞免疫力，有效改善患兒免疫功能。原因在于聯(lián)合用藥可有效調(diào)節(jié)T 淋巴細胞（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平，維持機體免疫平衡，增強機體免疫力。

目前，咳嗽變異型哮喘發(fā)病機制尚未明確，有學(xué)者認為本病與T 淋巴細胞（肥大細胞、嗜酸性粒細胞）炎癥反應(yīng)引起的氣道高反應(yīng)密切相關(guān)［6,13］。sPD-L1 對T 細胞因子表達均有抑制作用，可通過調(diào)節(jié)T 細胞活性參與咳嗽變異型哮喘的病情進展過程；CC-16 是Clara 細胞分泌的功能蛋白，是重要的內(nèi)源性抗炎因子；補充外源性CC-16 能減輕哮喘的發(fā)生，故患兒血清CC-16 水平與咳嗽變異型哮喘病情控制具有密切關(guān)系［14］。血清CRP、TNF-α是貫穿患兒病情發(fā)展的炎性指標，可反映病情轉(zhuǎn)歸情況［15］。本研究顯示，治療后研究組sPD-L1、CC-16 水平高于參照組，血清CRP、TNF-α 水平低于參照組（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥可有效控制炎性反應(yīng)。原因在于硫酸特布他林霧化吸入用溶液聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片，能有效抑制患兒體內(nèi)炎性介質(zhì)釋放，加快氣道炎癥消退，緩解支氣管痙攣。

綜上所述，兒童咳嗽變異型哮喘采用孟魯司特鈉咀嚼片聯(lián)合硫酸特布他林霧化吸入用溶液治療，可有效控制細胞炎性反應(yīng)，提高患兒肺功能、免疫功能，治療效果顯著且安全性高。