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    國內(nèi)中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗注冊現(xiàn)況分析

    2023-02-07 09:31:38孫璇苗德田田昕彤田之魁王東軍張乃金曾仙月王泓午
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2023年1期
    關(guān)鍵詞:盲法樣本量臨床試驗

    孫璇,苗德田,田昕彤,田之魁,王東軍,張乃金,曾仙月,王泓午

    1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301600;2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,山東 濱州256699

    糖尿病是常見的慢性代謝性疾病,糖尿病患病率及發(fā)病率呈倍增趨勢[1]。隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變,加之人們對于糖尿病的重視程度不足,糖尿病尤其以2型糖尿病已經(jīng)成為我國甚至全球的一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[2-3]。糖尿病足病、糖尿病腎病、糖尿病周圍血管神經(jīng)病變等并發(fā)癥影響患者生活質(zhì)量甚至危及生命[4]。

    糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇,早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》已有相關(guān)記載,認為乃多種病因共同作用所致,病變臟腑涉及肺、脾、腎,病位可分為上、中、下“三消”,臨床癥狀以多飲、多食、多尿、消瘦為主要表現(xiàn)[5]?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療該病主要采用口服降糖藥物或配合胰島素,長期使用可出現(xiàn)耐藥性,影響控糖效果。中醫(yī)藥治療糖尿病,在控制血糖的同時可降低并發(fā)癥發(fā)病率,中藥、中醫(yī)傳統(tǒng)功法、中醫(yī)膳食療法、針灸等方法治療糖尿病效果確切,受到廣泛關(guān)注[6-7]。

    中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)的建立在一定程度上保證了研究的透明化,可避免重復(fù)性試驗研究,減少資源浪費[8]。本研究通過檢索ChiCTR數(shù)據(jù)庫,對中醫(yī)藥防治糖尿病相關(guān)注冊臨床試驗進行分析,了解該領(lǐng)域研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢,為今后臨床研究提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源

    以“糖尿病”“消渴”為檢索詞,檢索(ChiCTR)收錄的中醫(yī)藥防治糖尿病注冊臨床試驗。檢索時間范圍為建庫至2021年12月31日。納入與糖尿病中醫(yī)藥預(yù)防、治療、預(yù)后相關(guān)的臨床試驗,無論采用何種試驗設(shè)計或是否完成。

    1.2 數(shù)據(jù)篩選與資料提取

    由2 名研究者獨立完成數(shù)據(jù)提取工作并交叉核對,若出現(xiàn)分歧,則進行討論或與第三方協(xié)商解決。首先通過閱讀題目刪除明顯不相關(guān)研究,進一步查看研究內(nèi)容是否符合主題。

    采用Excel軟件錄入、整理數(shù)據(jù)。資料提取主要包括4項內(nèi)容:①注冊研究的基本信息;②研究的設(shè)計信息;③研究經(jīng)費資助來源情況;④其他。

    1.3 數(shù)據(jù)分析

    采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件對納入臨床試驗的注冊時間、地區(qū)及機構(gòu)、經(jīng)費來源、研究類型及設(shè)計方案、隨機方法和盲法、臨床分期及研究中心、樣本量、干預(yù)措施進行統(tǒng)計分析。定性資料采用頻數(shù)、百分比描述。

    2 結(jié)果

    初檢獲得ChiCTR相關(guān)注冊臨床試驗1 696項,經(jīng)查重及篩選,最終納入糖尿病中醫(yī)藥相關(guān)注冊臨床試驗207項。

    2.1 注冊時間

    ChiCTR建庫至2021年12月,中醫(yī)藥防治糖尿病相關(guān)的臨床注冊數(shù)量呈現(xiàn)不斷上升趨勢,在2019年及2020年時注冊試驗數(shù)量達到峰值,為40項,占總量的19.32%。臨床預(yù)注冊數(shù)量也呈現(xiàn)逐年上升趨勢,共182項。臨床試驗補注冊共25項。見圖1。

    圖1 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗時間分布

    2.2 地區(qū)及機構(gòu)

    納入的207項臨床試驗注冊單位分布在全國23個省級行政區(qū),101家臨床注冊機構(gòu),見圖2。分布最多的3個地區(qū)分別為北京市、上海市、四川省,分別占注冊糖尿病中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗數(shù)的21.26%、17.87%、16.43%,共占臨床試驗注冊總數(shù)的55.56%。

    圖2 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗地區(qū)分布

    101家臨床注冊機構(gòu)中,注冊臨床試驗≥5項的機構(gòu)共9家,見表1。其中以成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院注冊數(shù)量最多(22項),占總注冊試驗量的10.63%。

    表1 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗注冊機構(gòu)(≥5項)

    2.3 經(jīng)費來源

    納入207項研究中,明確獲得經(jīng)費來源的項目共196項,占所有臨床項目的94.69%。經(jīng)費來源排名前3位依次為地方財政75項(36.23%)、國家財政42項(20.30%)、醫(yī)院資助26項(12.56%)。糖尿病中醫(yī)藥臨床試驗注冊經(jīng)費資助情況見圖3。

    圖3 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗經(jīng)費來源

    2.4 研究類型及設(shè)計方案

    納入的207項研究,研究類型以干預(yù)性研究為主,共190項,占總數(shù)的91.79%;居第2位的為觀察性研究,共13項,占總數(shù)的6.28%,見表2。

    表2 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗研究類型

    研究設(shè)計方案共11類,其中以隨機平行對照研究最多(84.06%),其次依次為單臂研究、病例對照研究、非隨機對照研究、橫斷面調(diào)查研究、隊列研究、單病例隨機對照研究、隨機交叉對照研究、半隨機對照研究、回顧性研究、析因設(shè)計。見表3。

    表3 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗設(shè)計方案

    2.5 隨機方法和盲法

    納入的207項研究中包括178項隨機對照研究。隨機方法方面,占比最高的為簡單隨機,共96 個項目(46.38%),其次為計算機隨機法37項(17.87%)、區(qū)組隨機法23項(11.11%)。共47項研究應(yīng)用了盲法,占總數(shù)的22.71%;121 項研究未提及盲法使用情況,占試驗總數(shù)的58.45%。見表4、表5。

    表4 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗隨機方法情況

    表5 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗盲法情況

    2.6 臨床分期及研究中心

    納入207項研究中排名前5位的臨床分期依次為預(yù)試驗(63項,30.43%)、其他(63項,30.43%)、Ⅳ期臨床試驗(44項,21.26%)、治療新技術(shù)臨床試驗(16項,7.73%)、Ⅰ期臨床試驗(13,6.28%),見表6。從研究中心分析,以單中心研究最多,共138項,占試驗總數(shù)的66.67%。

    表6 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗臨床分期

    2.7 樣本量

    納入研究總樣本量為51 534例,其中,樣本量≤100共計89項,100<樣本量≤500共104項,500<樣本量≤1 000共6項,樣本量>1 000共8項。其中,干預(yù)性研究的總樣本量最大,共41 108例,樣本量區(qū)間24~4 256例。見表7。

    表7 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗樣本量

    2.8 干預(yù)措施

    納入研究涉及的干預(yù)措施見表8,共包括35種中成藥、49種經(jīng)驗方及院內(nèi)制劑、2種中藥注射液、8種針灸推拿療法、3種飲食療法及5種傳統(tǒng)功法。

    表8 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗干預(yù)措施

    3 討論

    臨床試驗注冊是臨床試驗開展前的重要環(huán)節(jié),是臨床試驗革命性的變化,是臨床試驗質(zhì)量的保障[9]。糖尿病是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果,其具有病程長、病情遷延、多并發(fā)癥等特點[10]。ChiCTR登記注冊的糖尿病中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗數(shù)量總體呈現(xiàn)上升趨勢,于2019年和2020年達注冊小高峰,且近3年注冊量呈大幅上升趨勢,表明研究者在臨床研究中逐漸意識到試驗注冊的重要性。

    糖尿病中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗注冊地域廣泛,共涉及全國23個省級行政區(qū),但分布數(shù)量并不均衡,主要集中于經(jīng)濟發(fā)達地區(qū),注冊數(shù)量較多的有北京市、上海市、四川省,三地共占臨床注冊總量的55.56%??紤]與臨床試驗過程復(fù)雜、周期長,需要經(jīng)濟、資源及技術(shù)的保障有關(guān)。北京注冊項數(shù)較多,研究結(jié)果表明,糖尿病患病率分布北方相對較多,并且經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)糖尿病患病率也較高[11]。注冊機構(gòu)方面,以高校附屬醫(yī)院為主,且注冊機構(gòu)與地區(qū)分布較吻合,表明高校及其附屬醫(yī)院對于臨床試驗注冊的意識高于其他機構(gòu),并且與高??蔀榕R床研究提供更多的理論支持有關(guān)。在196項有經(jīng)費資助的臨床試驗注冊中,國家財政資助與地方財政資助最多,共117項;有研究顯示,政府部分提供資金支持的臨床試驗結(jié)果會有更高的分享率[12],建議相關(guān)部門為中醫(yī)藥防治糖尿病試驗研究提供更多資金支持,保障試驗順利進行的同時,又可共享試驗數(shù)據(jù),為今后研究提供參考。

    ChiCTR注冊的中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗主要為干預(yù)性研究。與我國目前存在糖尿病患病率高但控制率低的情形有關(guān)[13]。納入的干預(yù)性研究有93.19%為隨機對照試驗,隨機對照試驗是檢驗臨床干預(yù)措施安全性和有效性的重要方法;隨機化原則是隨機對照試驗的基本原則,隨機化方法的使用能降低偏倚,減少混雜因素,保證試驗的嚴(yán)謹性、提高試驗結(jié)果的可靠性[14]。178項隨機對照研究中175項研究描述了隨機化方法,而僅47項研究提及盲法的實施,且有12項研究僅使用單盲法。盲法的實施是降低人為主觀偏倚的重要措施,在臨床試驗中,研究者應(yīng)盡可能實施盲法,以保證試驗結(jié)論的嚴(yán)謹性[15]。此條目內(nèi)容出現(xiàn)較大缺失的原因包括:①研究者意識不足,研究員在隨機對照試驗設(shè)計時對盲法的認識不夠深刻;②注冊時資料填寫不規(guī)范、不完善。

    樣本量的大小亦會影響臨床研究,樣本量過小則影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性,且結(jié)果代表性較差;樣本量過大則將加大臨床研究實施的難度,造成資源浪費[16]。因此,研究者在設(shè)計試驗時要根據(jù)研究類型提前進行樣本量估算,提高研究質(zhì)量及效率[17]。納入研究中,僅有69項研究為多中心研究,多中心研究可為研究發(fā)現(xiàn)的外推提供更好的基礎(chǔ),加快試驗進度,結(jié)果可信度也更高[18]。目前該領(lǐng)域臨床試驗注冊多為單中心研究,可能與審批制度不完善、審批過程繁瑣等因素有關(guān)。建議相關(guān)部門共同努力,簡化程序,促進研究者開展更多高質(zhì)量的多中心臨床試驗[19]。近年來,隨著醫(yī)學(xué)研究整體數(shù)量增加,相關(guān)倫理問題愈發(fā)顯著,國家相繼出臺了《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展臨床研究項目管理辦法》等制度,成立相關(guān)倫理委員會,保障受試者的合法權(quán)益[20]。納入的研究中仍有23項未經(jīng)倫理委員會審查,提示相關(guān)倫理意識不足。而研究者是在臨床試驗中直接與受試者接觸的人,也是保障受試者權(quán)益的直接負責(zé)人,因此,在今后臨床試驗中,要提高研究者的倫理意識,結(jié)合國家政策,形成完善的保護受試者權(quán)益的體系[21]。

    隨著人們生活質(zhì)量提高、飲食習(xí)慣改變,糖尿病患病率居高不下,已嚴(yán)重危害人類的身體健康及生命安全[22]??诜堤撬幬锘蜃⑸湟葝u素配合降糖藥物治療雖能達到降糖效果,但需要長久服藥,且有較多不良反應(yīng),如低血糖或停藥后的血糖反彈等[23]。中醫(yī)藥降糖效果確切,在改善糖尿病并發(fā)癥方面也有顯著效果。仝小林院士將糖尿病分為肥胖型與消瘦型,認為郁熱虛損體現(xiàn)糖尿病不同階段的病機特點,并針對此特點提出應(yīng)選用苦酸制甜、開郁清熱、調(diào)理腸胃、活血通絡(luò)等不同治法,逐漸形成了一套“治糖、治絡(luò)、治雜三位一體,各有側(cè)重”的完整理論體系[24-25]?,F(xiàn)代研究表明,針灸治療糖尿病臨床效果顯著,針灸可使迷走神經(jīng)興奮,改善胰島β細胞受體,從而起到降糖效果[26]。針灸可疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和陰陽,通過刺激相應(yīng)腧穴加快血流速度、改善微循環(huán),減輕糖尿病下肢病變患者疼痛等癥狀[27]。臨床針?biāo)幗Y(jié)合的模式可提升治療效果、縮短治療時間、減輕患者痛苦,宜進行推廣。運動療法對糖尿病的防治有重要作用,本研究結(jié)果顯示,八段錦及太極拳在臨床試驗中被廣泛應(yīng)用,與其具有通調(diào)氣血、強筋健骨等作用相關(guān)。有研究表明,八段錦等傳統(tǒng)功法能降低糖尿病患者血糖、血脂、空腹胰島素等指標(biāo)的水平[28]。因此,將中醫(yī)傳統(tǒng)功法融入糖尿病患者日常生活,對糖尿病防治亦能起到積極作用。

    綜上,中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗注冊數(shù)量及預(yù)注冊數(shù)量逐年上升,說明研究者臨床試驗注冊意識顯著提高,但目前相關(guān)臨床試驗注冊存在明顯地域差異、注冊信息填寫不規(guī)范及臨床試驗局限于單中心等問題。建議今后研究注意臨床試驗資料填寫的完整性,試驗設(shè)計的科學(xué)性及試驗結(jié)局指標(biāo)選擇的明確性及客觀性。同時建議政府等相關(guān)部門加大資金投入及宣傳力度,促進臨床試驗開展及試驗數(shù)據(jù)共享。

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