肢端肥大癥性心肌病1例報(bào)告

潘紅梅 趙紅 王聰 李成博

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科 河北唐山 063000

肢端肥大癥是指體內(nèi)生長(zhǎng)激素持久過(guò)度分泌，所導(dǎo)致的一種內(nèi)分泌代謝性疾病，是發(fā)生在青春期之后，骨骺已經(jīng)完全閉合，病因與腺垂體內(nèi)分泌功能紊亂有關(guān)，約98%的患者繼發(fā)于分泌生長(zhǎng)激素的垂體腫瘤；其主要表現(xiàn)為：面容寬闊、眉骨突出、巨耳大鼻、內(nèi)部臟器和體格異常肥大及身材過(guò)高等癥狀。肢端肥大癥患者的心血管疾病發(fā)生率較正常人明顯增高，生長(zhǎng)激素持續(xù)高分泌狀態(tài)導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，從而引起肢端肥大癥性心肌病。我科近期收治肢端肥大癥性心肌病患者1例，現(xiàn)結(jié)合其臨床資料及相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行回顧性分析，并作出相應(yīng)總結(jié)以便提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，男，24歲，主因咳嗽咳痰，活動(dòng)后喘息15d，加重伴夜間不能平臥10d于2020年9月20日收入我院?；颊哂谌朐呵?5d受涼后出現(xiàn)咳嗽咳痰，為黃色黏痰，伴活動(dòng)后喘息，無(wú)發(fā)熱，無(wú)胸悶、胸痛，就診于當(dāng)?shù)卦\所，考慮為“支氣管炎”，給予抗炎、化痰藥物(具體不詳)治療后癥狀未見(jiàn)明顯緩解。入院前10d上述癥狀加重，夜間平臥受限，就診于當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)醫(yī)院，輔助檢查提示白細(xì)胞明顯升高(白細(xì)胞 15.08×109/L,中性粒細(xì)胞 13.13×109/L)。降鈣素水平輕度升高(0.103ng/mL)。心肌酶輕度異常(cTnI：0.5ng/mL，MYO：348mg/mL,CK：1757U/L,CK-MB：33U/L,LDH:319U/L)。N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)明顯升高(7666pg/mL)?？崭寡牵?.01mmol/L。肺炎支原體抗體IgG陽(yáng)性。心臟彩超提示：全心增大，左心功能減低，左室壁增厚，三尖瓣少量反流，肺動(dòng)脈高壓，心包積液，射血分?jǐn)?shù)：29%?？紤]“社區(qū)獲得性肺炎”，給予抗炎、化痰等治療，病情未得到明顯改善。為求進(jìn)一步診治，于2020年9月20日就診于我院。入院查體：T：36.6℃，P112次/min，R20次/min，BP130/102mmHg，神志清楚，語(yǔ)言流利，身型巨大(BMI=37.5)，聲音低沉，手腳粗大，面貌粗獷，顴弓突出，眉弓高，口唇增厚，耳鼻寬大，雙呼吸音粗，可聞及濕啰音，叩診心界向兩側(cè)擴(kuò)大，心率112次/min，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部查體未見(jiàn)異常，雙下肢無(wú)指凹性水腫。入院輔助檢查：入室心電圖：竇性心律，I、V6導(dǎo)聯(lián)T波低平，aVL、V4、V5導(dǎo)聯(lián)倒置，見(jiàn)圖1。床旁胸片(2020年9月20日)：(1)心影增大，考慮心功能不全伴兩肺瘀血；(2)兩下肺少許滲出性病變；(3)左肺少許纖維性病變。NT-proBNP(2020年9月20日)14231.2pg/mL。降鈣素原：輕度升高(0.10ng/mL)，血沉正常(18mm/h)，空腹血糖7.63mmol/L，尿酸高(856μmol/L)。人血漿脂蛋白磷脂酶A2、病毒抗體系列、甲功五項(xiàng)、尿常規(guī)、復(fù)查心肌酶均未見(jiàn)異常。心臟超聲(2020年9月20日)：全心擴(kuò)大，收縮功能減低，左房?jī)?nèi)徑45.8mm，左室內(nèi)徑78.8mm，右房橫徑43mm×50mm，室間隔厚度12.3mm，左室后壁12.7mm，射血分?jǐn)?shù)38%。三尖瓣輕度反流,少-中量心包積液(側(cè)心包腔深約9.8cm，后心包腔深約7.9cm，心尖腔深約10.4cm)。入院初步診斷：心力衰竭心功能IV級(jí)(NYHA分級(jí))；肢端肥大癥？肺炎； 糖尿病待除外。

圖1 入室心電圖

結(jié)合患者面部特征及肢端肥大表現(xiàn)，不除外肢端肥大癥可能，請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診后完善口服葡萄糖生長(zhǎng)激素抑制試驗(yàn)(OGTT-GH):空腹生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)26.44ng/mL(正常值≤1.00ng/mL)，60minGH 22.61 ng/mL，120minGH 26.27 ng/mL，180minGH 30.92ng/mL。血清IGF-I水平1399μg/L(正常值116～358 μg/L)。胰島素+C肽檢測(cè)：空腹胰島素51.57μU/mL，30min胰島素185.1μU/mL，60min空腹胰島素188.0μU/mL，120min胰島素165.9μU/mL，180min胰島素79.83μU/mL?？崭笴肽18.85ng/mL，30minC肽5.66ng/mL，60minC肽28.51ng/mL,120minC肽31.19ng/mL，180minC肽26.28ng/mL。性激素：催乳素偏高(504.8μIU/mL)，孕酮偏高(1.23nmol/L)，睪酮偏低(4.30nmol/L)。血漿皮質(zhì)醇測(cè)定8:00、16:00、24:00，促腎上腺皮質(zhì)激素未見(jiàn)明顯異常。垂體增強(qiáng)核磁：(1)垂體中部及左側(cè)占位性病變，考慮垂體瘤(大小約1.8cm×1.5cm×1.3cm)，病變與左側(cè)海綿竇及左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段關(guān)系密切；(2)垂體右后部異常信號(hào)，考慮Rathke’s囊腫可能；(3)兩側(cè)篩竇及上頜竇炎；(4)大枕大池，見(jiàn)圖2。

圖2 垂體增強(qiáng)核磁

入院后予抗感染、利尿以減輕心臟負(fù)荷、抑制心室重塑等綜合治療，喘息癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查NT-proBNP(2020年9月23日)：477.6ng/mL，腎功能(2020年9月24日)：尿素10.03mmol/L，肌酐110μmol/L，尿酸1060μmol/L。結(jié)合患者上述癥狀、體征、GH及垂體核磁結(jié)果，請(qǐng)神經(jīng)外科會(huì)診，診斷為生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤。但考慮患者目前心功能差不能耐受手術(shù)，暫給予肌肉注射善龍(注射用醋酸奧曲肽微球)20mg降低血清GH水平，28d為1個(gè)周期，待內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定后行手術(shù)治療。于2020年9月30日行第一次肌內(nèi)注射善龍治療，治療后患者自行出院。出院診斷：生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤，肢端肥大癥性心肌病，心功能IV級(jí)(NYHA分級(jí))。出院前(2020年9月29日)復(fù)查心臟超聲：左房52.2mm，左室62.3mm,室間隔12.4mm，左室后壁13.5mm，射血分?jǐn)?shù)20%。左心及右室增大，左室壁增厚，左心功能明顯減低。出院后分別于2020年10月28日、11月25日、12月23日及2021年1月20日、3月18日在我院神經(jīng)外科接受善龍肌內(nèi)注射治療。每次注射前均行超聲心動(dòng)圖檢查，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 多普勒超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果

2 討論

肢端肥大癥是由GH長(zhǎng)期高分泌引起的一種內(nèi)分泌代謝性疾病，絕大多數(shù)繼發(fā)于生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤。GH作用于肝臟，促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (insulin-like growth factor-1，IGF-1)分泌增加，持續(xù)過(guò)量的GH、IGF-1導(dǎo)致患者出現(xiàn)典型肢端肥大癥狀、體征，隨病程的持續(xù)發(fā)展，亦可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和糖代謝等多系統(tǒng)并發(fā)癥，其中以心血管并發(fā)癥最為常見(jiàn)。

中國(guó)肢端肥大癥診治共識(shí)(2021版)指出肢大診斷標(biāo)準(zhǔn)為OGTT-GH谷值≥1.0μg/L。該患者以典型面貌、肢端肥大為主要特征，入院完善OGTT-GH、IGF-1均明顯高于正常值上限，垂體增強(qiáng)核磁提示垂體瘤，肢端肥大癥診斷明確。肢端肥大癥通常起病隱匿，主要以心血管系統(tǒng)并發(fā)癥多見(jiàn)，主要表現(xiàn)為心臟增大，其次為高血壓、冠心病、室性心律失常和充血性心力衰竭等，即引起肢端肥大癥性心肌病[1]。肢端肥大癥性心肌病這一概念是于1957年Bridgen提出的，是指排除其他病因后，由肢端肥大癥所致的心臟結(jié)構(gòu)及功能異常[2]。主要臨床表現(xiàn)為雙心室肥厚、舒張及收縮功能障礙和瓣膜反流。肢端肥大癥性心肌病病程主要分三個(gè)階段：早期持續(xù)升高的GH、IGF-1使左右心室心肌細(xì)胞肥大，心肌收縮力增加，心排血量增加。在中期心肌肥厚更加明顯，心室舒張功能受損，運(yùn)動(dòng)時(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)下降。隨病程發(fā)展，最終發(fā)展為靜息狀態(tài)下收縮功能障礙和心力衰竭。本例為青年男性，本次入院以活動(dòng)后喘息為主要表現(xiàn)，完善超聲心動(dòng)圖提示左房、雙心室擴(kuò)張(以左心室為主)，室間隔、左室后壁增厚，射血分?jǐn)?shù)明顯下降,左心功能減低。完善檢驗(yàn)及影像學(xué)檢查后可明確為肢端肥大癥所致的心臟結(jié)構(gòu)及功能障礙。追問(wèn)病史訴既往無(wú)心血管疾病病史，故心功能不全病因與GH長(zhǎng)期持續(xù)高分泌所致心臟結(jié)構(gòu)、功能改變相關(guān)，本次感染后導(dǎo)致充血性心力衰竭的急性發(fā)作。

肢端肥大癥性心肌病發(fā)病主要考慮與以下幾點(diǎn)相關(guān)：(1)過(guò)量的GH可以直接作用于心肌組織，使心肌細(xì)胞肥大。同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞外膠原沉積和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，使心肌纖維紊亂，引起心肌纖維化，導(dǎo)致雙心室向心性肥厚，從而影響心臟的收縮和舒張功能，從而導(dǎo)致充血性心力衰竭[1,3]；(2)GH是肝臟產(chǎn)生IGF-I的內(nèi)分泌啟動(dòng)子，過(guò)量的GH通過(guò)間接作用IGF-I而促使器官組織生長(zhǎng)發(fā)育。且早已有確鑿證據(jù)表明GH/IGF-I軸對(duì)心臟發(fā)育和心肌肥厚的調(diào)控有重要作用[4-6]。GH通過(guò)刺激局部IGF-I的產(chǎn)生而發(fā)揮作用，隨后IGF-I再通過(guò)旁分泌或自分泌機(jī)制促進(jìn)組織生長(zhǎng)[1]。在已有實(shí)驗(yàn)中當(dāng)給垂體切除的大鼠注射IGF-I后，包括心臟在內(nèi)的眾多器官均有顯著的促生長(zhǎng)作用[7]。IGF-I作為一種內(nèi)分泌性生長(zhǎng)因子通過(guò)體循環(huán)發(fā)揮作用，而心臟與其他組織、器官相比增大最為明顯，主要是因?yàn)镚H受體基因在心肌細(xì)胞中的表達(dá)程度最高，GH通過(guò)增加心臟中IGF-I的含量從而誘導(dǎo)IGF-ImRNA的表達(dá)。因此IGF-I控制機(jī)體組織生長(zhǎng)的旁分泌和自分泌機(jī)制的主要先決條件存在于心肌細(xì)胞中[8]。

肢端肥大癥另一常見(jiàn)的代謝并發(fā)癥為糖代謝異常，20%～56%的肢端肥大癥患者存在糖尿病，16%～64%存在糖耐量異常[9]。本例患者入院測(cè)空腹血糖>7.0mmol/L,完善糖耐量試驗(yàn)可見(jiàn)胰島素呈高分泌狀態(tài)，提示患者存在胰島素抵抗。一方面，GH既可以促進(jìn)肝糖原的生成又能抑制肌糖原的代謝。另一方面，GH促進(jìn)肝臟產(chǎn)生過(guò)量IGF-1，間接促進(jìn)胰島素微作用，導(dǎo)致胰島素抵抗，從而進(jìn)一步發(fā)展為高胰島素血癥[10]。

肢端肥大癥的治療目標(biāo)是盡早恢復(fù)生長(zhǎng)激素、IGF-1正常水平。治療方法包括手術(shù)治療、放射治療及藥物治療[11]。本例患者垂體瘤診斷明確，首選經(jīng)蝶竇手術(shù)治療，但由于心功能差不能耐受手術(shù)，暫給予藥物治療。治療藥物包括長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素受體配體(somatostatin receptor ligands，SRLs)、多巴胺受體激動(dòng)劑 (dopamine receptor agonists，DAs)和 GH受體拮抗劑三大類。本例患者給予善龍(注射用醋酸奧曲肽微球)治療。善龍是一種人工合成的天然生長(zhǎng)抑素的八肽衍生物，可與廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、垂體和胰腺β細(xì)胞等處的生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。對(duì)于肢端肥大癥患者，能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的有治療作用的血清奧曲肽水平，從而持續(xù)降低生長(zhǎng)激素水平并使血清IGF-I水平降低。本例患者分別于2020年9月30日、10月28日、11月25日、12月23日及2021年1月20日、3月18日給予善龍治療，復(fù)查心臟彩超可見(jiàn)左、右心室較前明顯減小，左房較前減小，射血分?jǐn)?shù)較前明顯增加。生長(zhǎng)抑素類似物可使生長(zhǎng)激素和IGF-1水平正?；?jīng)過(guò)1～3個(gè)月的短期治療，已被證明可有效降低左室后壁和室間壁厚度，長(zhǎng)期治療效果更顯著[12]。由此可見(jiàn)，對(duì)于肢端肥大癥性心肌病患者來(lái)說(shuō)，當(dāng)生長(zhǎng)激素水平下降至正常水平后，心臟結(jié)構(gòu)也會(huì)隨之改變，心功能得到相應(yīng)改善。馬馳原等[13]回顧分析13例肢端肥大癥性心肌病患者，在明確診斷的基礎(chǔ)上實(shí)行垂體腺瘤切除術(shù)后，其中8例術(shù)后心肌肥厚減輕或恢復(fù)正常，3例心肌肥厚明顯減輕。由此可見(jiàn)，經(jīng)蝶竇切除垂體瘤是肢端肥大癥的首選治療；因此，在給予藥物治療后，將心功能控制在III級(jí)之下，盡早手術(shù)可有效逆轉(zhuǎn)病變，獲得滿意的療效。

肢端肥大癥雖罕見(jiàn)，但并發(fā)癥多，病死率高。因此早期診斷、及時(shí)治療是限制肢端肥大癥性心肌病進(jìn)展的最佳途徑，而治療該病的關(guān)鍵在于盡早恢復(fù)生長(zhǎng)激素正常水平。無(wú)論是對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的控制、內(nèi)科藥物治療，還是外科手術(shù)切除垂體腺瘤，都有助于幫助逆轉(zhuǎn)其病理生理變化，降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)從而改善預(yù)后[8]。