前列腺癌免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的研究進(jìn)展*

孟庭鈺，紅華

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)內(nèi)蒙古臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010107；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 超聲醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017）

前列腺癌是起源于前列腺上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，其發(fā)病率在所有男性惡性腫瘤中排第2 位[1]，特別是對(duì)于進(jìn)展到終末期的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC），目前臨床尚缺乏對(duì)其有效的處理措施，因此，迫切需要探索前列腺癌新的治療方法來改善mCRPC 患者的不良預(yù)后。近幾年腫瘤免疫治療發(fā)展迅速，已接連取得了許多可喜的成果。例如，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）分別在2010 年和2011 年批準(zhǔn)了Sipuleucel-T 和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen4,CTLA-4）的抑制劑伊匹單抗（Ipilimumab）這兩種藥物在早期mCRPC 和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療中的應(yīng)用[2-3]。隨著研究者們對(duì)前列腺癌免疫微環(huán)境研究的不斷深入，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在前列腺癌治療中的臨床價(jià)值逐漸成為研究熱點(diǎn)。

1 前列腺癌的治療現(xiàn)狀

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，前列腺癌是男性中僅次于肺癌的第2 大常見癌癥，占全球男性新診斷癌癥的7%（發(fā)達(dá)地區(qū)為15%），每年的前列腺癌新增確診病例超過120 萬例，全球與前列腺癌相關(guān)的死亡人數(shù)超過35 萬人，致使其成為男性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[4]。在中國(guó)，前列腺癌的發(fā)病率和病死率也一直呈上升態(tài)勢(shì)[4]，這可能與我國(guó)老年人口比例的不斷上升、百姓生活方式的轉(zhuǎn)變及前列腺特異性抗原（prostate specific antigen,PSA）篩查的普及有關(guān)。

對(duì)早期局限性前列腺癌，目前多采用根治性前列腺切除術(shù)聯(lián)合放療、化療及內(nèi)分泌治療的方式，這一治療方案可使患者預(yù)期壽命超過10 年的概率高達(dá)99%[5]。對(duì)于中晚期前列腺癌，雄激素剝奪療法是其主要的治療手段。然而，多數(shù)患者在經(jīng)過14～30 個(gè)月的平均緩解期后，依舊會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)并進(jìn)展為預(yù)后很差的去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）甚至更為嚴(yán)重的mCRPC 階段。此時(shí)，已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癥狀的晚期前列腺癌患者的5年生存率僅為30%[5]。王雅麗等[6]指出，多數(shù)前列腺癌患者在確診時(shí)就已經(jīng)處于中晚期，其中約有90%已經(jīng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。目前，針對(duì)mCRPC 的治療主要有以下方式可供選擇：雄激素合成抑制劑、雄激素受體抑制劑、化學(xué)藥物治療、放射性核素治療、免疫治療等。美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（American Urological Association,AUA）推薦對(duì)于先前接受過化療（如多西他賽）的無癥狀或有輕微癥狀以及身體狀況良好的CRPC 患者，可使用以醋酸阿比特龍為代表的雄激素合成抑制劑[7]。有研究[8]表明，在mCRPC 患者中阿比特龍聯(lián)合雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy,ADT）能明顯延長(zhǎng)患者的總生存期（overall survival,OS）及影像學(xué)無進(jìn)展生存期（ray progression-free survival,rPFS），但此類藥物在應(yīng)用過程中會(huì)出現(xiàn)耐藥性。對(duì)于身體狀況良好且無論有無接受過化療的mCRPC 患者均可使用雄激素受體抑制劑，如恩雜魯胺和以多西他賽為代表的化學(xué)藥物進(jìn)行治療。研究[8-10]顯示，對(duì)于mCRPC 患者，恩雜魯胺能明顯改善OS 和PSA 的應(yīng)答率，還可以降低病死率和影像學(xué)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，但恩雜魯胺在應(yīng)用過程中會(huì)產(chǎn)生腹瀉、腹痛、肌痛、骨骼痛、頭痛等不良反應(yīng)；而對(duì)于身體狀況差、出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的患者可以使用鐳-233 放射性核素治療，使患者的生存質(zhì)量得到改善[7]。

由于上訴方法缺乏一定的特異性且容易產(chǎn)生耐藥性和不良反應(yīng)等局限性，因此研究者們正在努力尋找療效持久、特異性高、副作用小的治療方法以作為前列腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的后續(xù)治療。其中對(duì)于免疫療法和靶向用藥方案這兩方面的研究最為深入，它們將成為未來晚期前列腺癌治療體系中的主要成員。目前針對(duì)mCRPC 的免疫治療方法根據(jù)其作用方式的不同分為以免疫檢查點(diǎn)阻斷療法為代表的被動(dòng)免疫和以腫瘤特異性抗原疫苗接種為代表的主動(dòng)免疫。對(duì)于前列腺癌，較低的腫瘤突變負(fù)荷和漫長(zhǎng)的疾病進(jìn)展過程等特性都會(huì)影響腫瘤的局部免疫反應(yīng)，使免疫治療效果不盡如人意。免疫檢查點(diǎn)阻斷療法為治療前列腺癌提出了新的希望和挑戰(zhàn)。

2 免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的作用原理

免疫系統(tǒng)參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)階段。因此，免疫系統(tǒng)的功能失常是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要原因。當(dāng)免疫系統(tǒng)與腫瘤微環(huán)境發(fā)生作用后，抗腫瘤免疫反應(yīng)的相關(guān)T 細(xì)胞活化，在其細(xì)胞表面上調(diào)表達(dá)多種抑制性受體并與腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的相應(yīng)配體結(jié)合，致使免疫反應(yīng)被抑制即抗腫瘤免疫反應(yīng)強(qiáng)度被減弱，最終使腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。因此，理論上，通過阻斷這些受體與配體的結(jié)合就可以恢復(fù)T 細(xì)胞功能并且更好地發(fā)揮其對(duì)癌細(xì)胞的有效殺傷和清除功能。免疫檢查點(diǎn)阻斷療法就是基于這一原理的基礎(chǔ)上所產(chǎn)生的，其通過使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑與該類受體靶向結(jié)合，從而阻斷抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的信號(hào)通路，增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的有效識(shí)別，從而實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性地增強(qiáng)全身抗腫瘤的效力。

現(xiàn)階段許多具有重大臨床前景的免疫檢查點(diǎn)被不斷地發(fā)掘和暴露在大眾面前。主要有CTLA-4、程序性死亡因子1/程序性死亡因子配體1（programmed death1/programmed death ligand1,PD-1/PD-L1）、淋巴細(xì)胞活化基因-3（Lymphocyte activation gene 3,LAG-3）等[11]，其中能夠用以治療mCRPC 的主流免疫檢查點(diǎn)是CTLA-4 和PD-1/PD-L1。已投入臨床使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有伊匹單抗（Ipilimumab）、曲美母單抗（Tremelimumab）、納武單抗（Nivolumab）、派姆單抗（Pembrolizumab）等。

圖1 免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的作用原理

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在前列腺癌中的應(yīng)用

3.1 PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用

PD-1/PD-L1 信號(hào)通路是調(diào)節(jié)T 細(xì)胞活性的主要途徑。PD-1 表達(dá)于活化的CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，是重要的共抑制分子。PD-L1 是PD-1 的主要配體，在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上均可表達(dá)。PD-1 與PD-L1 的相互作用是CD8＋T 細(xì)胞活性被抑制的重要原因。所以通過使用PD-1/PD-L1抑制劑阻斷PD-1 與PD-L1 的相互作用，減弱免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，從而恢復(fù)T 細(xì)胞的抗腫瘤活性，達(dá)到限制腫瘤生長(zhǎng)的目的[12-14]。目前在臨床工作中應(yīng)用較廣的抑制劑有以納武單抗和派姆單抗為代表的PD-1 抑制劑以及阿特唑單抗（Atezolizumab）、阿維魯單抗（Avelumab）和德瓦魯單抗（Durvalumab）為主的抗PD-L1 抑制劑[15]。

雖然PD-1/PD-L1 抑制劑在幾種實(shí)體腫瘤中都顯示出了不錯(cuò)的治療效果，但現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)卻表明前列腺癌總體上對(duì)其并不敏感[16]。應(yīng)用納武單抗治療后并沒有觀察到客觀效果[16]。Keynote-199 的試驗(yàn)同樣證明派姆單抗治療前列腺癌效果較差[17]。此外，對(duì)35 例mCRPC 患者給予阿特唑單抗進(jìn)行Ⅰa期實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示PSA 緩解率僅為8.6%，只有1 例患者出現(xiàn)部分緩解，OS 為14.7 個(gè)月[18]。造成這一差異的原因可能與PD-L1 在不同實(shí)體腫瘤中表達(dá)水平的高低有關(guān)。PD-L1 在前列腺癌中的相對(duì)低表達(dá)可能是PD-1/PD-L1 抑制劑作為單一療法效果差的一個(gè)重要原因。然而有研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，具有基因錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency,dMMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定高（microsatellite instability-high,MSI-H）的腫瘤卻對(duì)PD-1 抑制劑敏感。ABIDA 等[21]通過對(duì)1 033 例前列腺癌患者篩查發(fā)現(xiàn)，32 例（3.1%）患有dMMR，其中11 例患者接受抗PD-1/PD-L1 治療，結(jié)果顯示有6 例PSA 反應(yīng)＞50%，4 例有放射學(xué)反應(yīng)，6 例應(yīng)答者中有5 例疾病得到長(zhǎng)期控制。此外，研究者發(fā)現(xiàn)對(duì)恩雜魯胺耐藥的mCRPC 患者PD-L1水平上調(diào)，這提示PD-L1 可能是一個(gè)動(dòng)態(tài)指標(biāo)，不僅參與腫瘤的免疫逃逸還可能與恩雜魯胺耐藥有關(guān)[22]。因此，恩雜魯胺聯(lián)合PD-L1 抑制劑可能更有助于mCRPC 患者的治療。基于這一思路，對(duì)28 例進(jìn)展為恩雜魯胺耐藥的mCRPC 患者給予恩雜魯胺聯(lián)合派姆單抗治療后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5 例PSA 有效率＞50%，部分緩解3 例，OS 為21.9 個(gè)月[23]。

綜上結(jié)果提示，PD-1/PD-L1 抑制劑作為單一療法的效果并不明顯，但對(duì)dMMR/MSI-H 的患者療效可觀。因此，探尋新的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，篩選高敏感性患者可為將來前列腺癌免疫治療提供良好的思路。目前，多種PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合應(yīng)用、PD-1/PD-L1 抑制劑結(jié)合化療、放療等多種治療手段的臨床試驗(yàn)正在有序進(jìn)行，試驗(yàn)結(jié)果值得期待。

3.2 CTLA-4抑制劑的應(yīng)用

CTLA-4 表達(dá)于T 淋巴細(xì)胞，可與其配體CD80和CD86 結(jié)合起到抑制免疫反應(yīng)的功能。因此，通過人為地抑制CTLA-4 通路可以更好地逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的免疫抑制環(huán)境，從而增強(qiáng)T 細(xì)胞的活化和增殖以及記憶T 細(xì)胞的產(chǎn)生。以伊匹單抗（Ipilimumab）和曲美母單抗（Tremelimumab）為代表。

伊匹單抗是一種針對(duì)CTLA-4 的單克隆IgG1 抗體，其可增強(qiáng)T 淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性。目前，已有多個(gè)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)伊匹單抗治療前列腺癌的有效性及安全性進(jìn)行了廣泛研究，包括單一療法和聯(lián)合療法。一項(xiàng)招募有400 例從來沒有使用過化療藥物的mCRPC 患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[24]，通過比較伊匹單抗組和安慰劑組的療效差異，得出的結(jié)果表明，兩組中位OS 無明顯差異，但實(shí)驗(yàn)組無進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）優(yōu)于對(duì)照組，且PSA 降低幅度更大。在mCRPC 的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，伊匹單抗與放射治療有協(xié)同作用。在接受10 mg/kg 伊匹單抗和放射治療的50例患者中，8 例患者的PSA 顯著下降（≥50%），1例患者完全緩解，6 例患者病情穩(wěn)定[25]。對(duì)799 例接受多西他賽化療后病情依舊持續(xù)進(jìn)展即出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的mCRPC 患者進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)[26]，通過比較骨定向放射治療后使用伊匹單抗和安慰劑的療效差異，結(jié)果顯示，伊匹單抗組與安慰劑組的OS 無顯著差異（11.2 個(gè)月VS 10 個(gè)月；H^R=0.85，P=0.053），僅PFS 略有改善（4.0 個(gè)月VS 3.1 個(gè)月，P=0.000，H^R=0.70），故該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)并沒有顯示伊匹單抗有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的生存益處。盡管這些研究表明應(yīng)用伊匹單抗治療可能使mCRPC 患者的PFS 受益，但迄今為止，沒有足夠的證據(jù)證明其在常規(guī)臨床實(shí)踐中的療效。

3.3 免疫檢查點(diǎn)的新成員

B7-H3（CD276）已成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。B7-H3 是一種免疫檢查點(diǎn)分子，其不僅能夠降低免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫效應(yīng)，而且還參與腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等過程[27-29]。AMORI 等[30]研究者們通過對(duì)135 例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者和113 例局限性前列腺癌患者的活檢標(biāo)本中腫瘤B7-H3 的表達(dá)情況進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，B7-H3 在活檢標(biāo)本中的高表達(dá)與轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的不良臨床結(jié)局相關(guān)，與局限性腫瘤患者的不良臨床結(jié)局無關(guān)。因此，前列腺癌細(xì)胞B7-H3 的表達(dá)水平可能是識(shí)別高侵襲性轉(zhuǎn)移性前列腺癌的有用生物標(biāo)志物，這提示了抗B7-H3 免疫治療在前列腺癌中的潛在作用。

淋巴細(xì)胞激活基因3（lymphocyte activation gene-3,LAG -3）是體內(nèi)重要的免疫檢查點(diǎn)，在人體免疫系統(tǒng)中起調(diào)節(jié)平衡的作用。目前，LAG -3 被認(rèn)為是新一代的免疫治療靶點(diǎn)。通常LAG -3 表達(dá)于被激活的T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞表面以維持免疫反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)，防止自身免疫性疾病的發(fā)生。近年來有研究[31]發(fā)現(xiàn)，LAG-3 在各種類型的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，并參與腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，提示LAG-3可作為判斷腫瘤預(yù)后的指標(biāo)和腫瘤治療的靶點(diǎn)。此外，WANG 等[32]發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原樣蛋白1（recombinant fibrinogen like protein 1,FGL1）是LAG-3的另一主要功能配體，去除表達(dá)FGL1基因的結(jié)腸癌小鼠的腫瘤生長(zhǎng)遲緩；而且在使用單克隆抗體阻斷FGL1 與LAG-3 的結(jié)合后，在多種腫瘤的小鼠模型中觀測(cè)到小鼠抗腫瘤免疫能力增強(qiáng)。這一新發(fā)現(xiàn)為腫瘤免疫檢查點(diǎn)阻斷療法提供了新思路。

4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的副反應(yīng)

盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以很好地起到破壞腫瘤細(xì)胞所創(chuàng)建的免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，但與此同時(shí)過度激活的免疫系統(tǒng)也會(huì)引起諸多與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)事件的發(fā)生，如肺炎、垂體炎、腦炎等[33]。其中的細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome,CRS）和免疫相關(guān)不良事件（infusion-related adverse event,irAE）在這些相關(guān)不良反應(yīng)中最為明顯。輕度CRS 表現(xiàn)為體溫上升、血壓降低、皮膚特異反應(yīng)及異常的免疫學(xué)指標(biāo)；重度表現(xiàn)為主要生命系統(tǒng)損害，甚至可危及生命。這是由于人體免疫細(xì)胞發(fā)生活化后產(chǎn)生了大量炎癥因子，致使CRS 的發(fā)生。CRS 治療的管理較為復(fù)雜，因此在臨床工作中預(yù)防是關(guān)鍵，要做到謹(jǐn)慎用藥、嚴(yán)格控制用藥劑量。很大一部分患者在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后會(huì)出現(xiàn)irAE。應(yīng)用CTLA-4 抑制劑產(chǎn)生的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為器官損害，其中結(jié)腸炎和腹瀉等胃腸道反應(yīng)主要見于伊匹單抗單藥治療。而應(yīng)用PD-1/PD-L1 抑制劑治療引發(fā)的irAE 則以肺炎的發(fā)生最為多見，消化道反應(yīng)卻很少。其發(fā)生機(jī)制可能是腫瘤抗原與機(jī)體正常組織發(fā)生交叉反應(yīng)所致，也可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他非相關(guān)免疫檢查點(diǎn)分子直接結(jié)合，致使補(bǔ)體異常激活，以及自身抗體的產(chǎn)生和炎癥誘發(fā)因子增加等多種原因[34]。目前，針對(duì)irAE 的處理措施多采用類固醇類藥品逆轉(zhuǎn)，但使用過程中必須及時(shí)、足量。需要注意的是，PD-1/PD-L1 抑制劑的使用時(shí)間越長(zhǎng)激發(fā)產(chǎn)生新的免疫通路的可能性就越大，致使新的腫瘤逃逸機(jī)制被建立[35]，為腫瘤免疫治療帶來新的難題。

5 總結(jié)與展望

免疫檢查點(diǎn)阻斷療法是腫瘤免疫治療領(lǐng)域中最具潛力的治療策略之一。但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，其在前列腺癌總體治療過程中療效有限。需注意的是，前列腺癌患者的某些亞群可能會(huì)從此法長(zhǎng)期獲益，例如具有dMMR/MSI-H 生物標(biāo)志物的前列腺癌患者。因此需要繼續(xù)努力探索新的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，識(shí)別高敏感患者，以確定哪些患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑更敏感。盡管仍有許多障礙需要克服，但前列腺癌免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的前景仍令人鼓舞。目前在免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合其他治療、預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的識(shí)別和新的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)的確定方面的進(jìn)展表明，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法將是未來前列腺癌治療的一種有前途的方法。