沙庫巴曲纈沙坦致不良反應(yīng)特點分析

周秀麗，劉寶生，宮凱凱，紀(jì) 強

0 引言

心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的不良后果，約50%的心力衰竭患者在確診5年內(nèi)死亡，特別是在老齡人口中，其發(fā)病率穩(wěn)步上升，已成為全世界老齡化社會日益關(guān)注的健康問題[1-2]。目前，慢性心力衰竭的治療已從利尿、強心、擴血管等短期改善血流動力學(xué)轉(zhuǎn)為以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑使用為主的長期、修復(fù)性治療策略[2-3]。隨著臨床研究不斷深入，越來越多的新型抗心力衰竭藥物應(yīng)用于臨床，且具有一定的療效。沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種新型血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，是沙庫巴曲和纈沙坦2種成分以1∶1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物[4]，該藥于2017年在我國批準(zhǔn)上市，2021年6月在我國進(jìn)一步獲批用于原發(fā)性高血壓的治療。其藥品說明書中記載的不良反應(yīng)(Adverse drug reactions，ADR)主要有低血壓、高血鉀、咳嗽等。由于該藥物上市時間較短，有關(guān)的ADR報道僅為個案報道和文獻(xiàn)分析，在我國尚缺乏基于真實世界數(shù)據(jù)的藥品上市后安全性評價，加之ADR的發(fā)生可能會影響患者的用藥依從性，若預(yù)防或處理不當(dāng)可能會影響療效?；诖耍狙芯繉ι綎|省ADR監(jiān)測中心監(jiān)測到的沙庫巴曲纈沙坦所導(dǎo)致的ADR報告進(jìn)行匯總分析，旨在評價沙庫巴曲纈沙坦致ADR的發(fā)生特點，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 匯總2018年1月-2021年9月山東省ADR監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)收集到的沙庫巴曲纈沙坦鈉致ADR報告的相關(guān)數(shù)據(jù)，篩選ADR關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”、“很可能”、“可能”的ADR報告。

1.2 方法 參照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》對ADR進(jìn)行分類，分為一般、新的一般、新的嚴(yán)重和嚴(yán)重4類。其中新的ADR指藥品說明書中未載明的ADR或藥品說明書中已有描述，但ADR發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果、頻率與藥品說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的。一般的ADR指嚴(yán)重程度為輕、中度的ADR。嚴(yán)重的ADR指可引起以下?lián)p害之一的ADR：①死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導(dǎo)致嚴(yán)重的或者永久的人體傷殘或器官損害；⑤導(dǎo)致住院或者住院時間延長；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的ADR[5]。提取ADR報告的相關(guān)信息，主要包括患者的年齡、性別、既往史及用藥原因、用法用量、ADR發(fā)生時間、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸情況等。采用Excel 2010軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的年齡與性別分布 本研究共納入沙庫巴曲纈沙坦致ADR報告59份，涉及患者59例。其中，男35例(59.32%)，女24例(40.68%)；年齡為43～93歲，平均年齡為(73.78±11.28)歲；以≥80歲(40.68%)的患者居多。見表1。

表1 患者的年齡與性別分布

2.2 既往史及用藥原因 涉及的59例患者中既往無ADR史的47例，不詳?shù)?1例，1例患者既往有青霉素過敏史。5例有腎病史，其中有2例為尿毒癥透析狀態(tài)，2例為慢性腎衰竭，1例為慢性腎病。此外，有1例為風(fēng)濕性心臟病，另有6例具有飲酒及吸煙史。

在用藥原因方面，27例為慢性心力衰竭，2例為高血壓，2例為高血壓合并慢性心力衰竭，4例為冠心病合并慢性心力衰竭，其余詳見表2。在59例患者中僅7例患者進(jìn)行了心功能分級(NYHA分級)，其中心功能Ⅱ級1例(慢性心力衰竭)，心功能Ⅲ級5例(冠心病合并慢性心力衰竭3例，慢性心功能不全急性發(fā)作2例)，心功能Ⅳ級(慢性心力衰竭)1例。

表2 沙庫巴曲纈沙坦用藥原因

2.3 用法用量 在59例患者中，58例口服給藥，1例為鼻飼給藥，均符合說明書用法。在用量方面符合說明書推薦的共35例(59.32%)，超說明書推薦用量的共24例(40.68%)，說明書中推薦的劑量詳見表3。本研究中涉及的劑量具體分布如下：符合說明書推薦的用量有200 mg bid(1/59，1.70%)、100 mg bid(5/59，8.46%)、50 mg bid(24/59，40.68%)、75 mg bid(1/59，1.70%)、100 mg qd(4/59，6.78%)；不符合說明書推薦用量的有50 mg qd(1/59，1.70%)、25 mg bid(20/59，33.90%)、25 mg qd(2/59，3.39%)、12.5 mg qd(1/59，1.70%)，此類劑量多為低劑量，由于該藥在初始用藥時需進(jìn)行劑量滴定，因此，部分患者用量會低于說明書推薦劑量。

2.4 ADR發(fā)生時間 59例患者中，ADR最快發(fā)生在用藥后10 min，最慢發(fā)生在用藥后3～12個月以內(nèi)。其中發(fā)生在用藥當(dāng)天的有31例(31/59，52.54%)、1～7 d的有19例(19/59，32.20%)、7 d～1個月的有6例(6/59，10.17%)、1～12個月的有3例(3/59，5.08%)，具體如圖1所示。

表3 說明書推薦用量

圖1 ADR發(fā)生時間及例數(shù)

2.5 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 59例ADR所累及的器官/系統(tǒng)主要是心血管系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為低血壓、休克以及心動過緩等。其次為胃腸系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、水樣便、惡心等。此外還累及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、皮膚及其附屬器官以及電解質(zhì)營養(yǎng)代謝等。具體表現(xiàn)如表4所示。

表4 ADR累及的器官/系統(tǒng)情況

2.6 ADR分類及轉(zhuǎn)歸 59例ADR主要為一般的ADR(34/59，57.63%)，其次為嚴(yán)重的(10/59，16.95%)、新的一般的(9/59，15.25%)和新的嚴(yán)重的(6/59，10.17%)。在發(fā)生ADR后，均采取了相應(yīng)的處理措施，其中36例患者在發(fā)生ADR后直接停藥處理。9例患者通過減少劑量或用藥頻次仍發(fā)生ADR，最終停藥處理，12例患者通過減少劑量或用藥頻次后ADR減輕，且患者可耐受而繼續(xù)用藥。此外，有2例患者接受初始治療劑量時未發(fā)生ADR，但在增加劑量后發(fā)生ADR，最終停藥處理。以上患者給予相應(yīng)的處理措施，除3例結(jié)局不詳外，其他56例患者均好轉(zhuǎn)或痊愈。4例患者原患疾病病程延長或加重，其余55例患者原患疾病未受到明顯影響。

3 討論

3.1 患者基本情況分析 本研究發(fā)現(xiàn)，59例患者中，主要以70歲以上的老年人為主，可能與此年齡段為心力衰竭高發(fā)階段有關(guān)。研究表明，老年人心力衰竭患病率顯著高于中青年，且與年齡的增加呈正相關(guān)，年齡每增加10歲，心力衰竭患病率約增加1倍[1]。除2例為終末期腎病患者屬于特殊人群超說明書用藥外，其他患者均無使用禁忌。因該藥在終末期腎病患者中的臨床數(shù)據(jù)有限且可致腎功能不全，說明書不推薦此類人群使用。但是隨著沙庫巴曲纈沙坦在腎功能不全患者中研究的深入，認(rèn)為沙庫巴曲纈沙坦鈉可顯著延緩腎功能惡化[6]，因此可為保留殘余腎功能的透析患者帶來額外獲益，且沙庫巴曲纈沙坦與血漿蛋白結(jié)合率高，不易被血液透析清除[4,7]，可維持透析患者有效治療濃度。目前，有指南或共識指出，沙庫巴曲纈沙坦可用于透析伴射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者進(jìn)一步控制心力衰竭癥狀、改善心肌重構(gòu)[8-9]，因暫未在說明書中明確規(guī)定，仍存在用藥風(fēng)險，建議在遵循超說明書用藥相關(guān)流程的前提下，可根據(jù)患者的實際情況選擇使用該藥，充分做好知情同意，并密切關(guān)注患者用藥后的不良反應(yīng)。特別注意，由于該藥不可通過透析清除，因此，需要進(jìn)行劑量滴定和調(diào)整給藥間隔，以免造成藥物蓄積。

研究表明，引發(fā)慢性心力衰竭的主要病因為冠心病和高血壓病，同時還包括肺心病、瓣膜病和心肌缺血等[10-11]。本研究顯示，患者的用藥原因基本符合慢性心力衰竭的發(fā)病規(guī)律。該藥說明書中的適應(yīng)證為射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭(NYHA Ⅱ-Ⅳ，LVEF≤40%)成年患者以及原發(fā)性高血壓。通過調(diào)查59例患者的用藥原因可以看出，38例(64.41%)均符合說明書規(guī)定的適應(yīng)證范圍，超出說明書范圍的主要有急性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作、冠心病、心肌梗死、缺血性心肌病、擴張型心肌病等情況(35.59%)，可以看出臨床對于沙庫巴曲纈沙坦的適應(yīng)證把握不太準(zhǔn)確。對于急性失代償期心力衰竭患者，在血流動力學(xué)穩(wěn)定后，指南仍推薦應(yīng)用改善心力衰竭預(yù)后的藥物。目前，有關(guān)沙庫巴曲纈沙坦在急性失代償期心力衰竭應(yīng)用的研究較少。研究顯示，對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者，在因急性心力衰竭發(fā)作住院時，啟動沙庫巴曲纈沙坦治療是安全的，且耐受性良好，可以更好地降低NT-proBNP水平，并降低心力衰竭再住院風(fēng)險[12-13]。然而，沙庫巴曲纈沙坦在真實世界中的臨床應(yīng)用仍缺乏足夠的經(jīng)驗。目前該藥在其他非心力衰竭中的研究也較少，對于沙庫巴曲纈沙坦在心血管領(lǐng)域中適應(yīng)證的進(jìn)一步擴大還需更多RCT研究進(jìn)行驗證。

3.2 用法用量分析 采用50 mg bid 給藥方案的病例最多，除說明書推薦需要調(diào)整為此劑量的情況外，有共識提出，年齡大于75歲的老年人起始劑量也應(yīng)為50 mg bid[14]，符合該推薦劑量的用藥患者人數(shù)較多。其次，涉及較多的用量為25 mg bid，該劑量雖非說明書推薦劑量，但對于嚴(yán)重心力衰竭、收縮壓<100 mmHg、衰弱(采用 FRAIL 量表或 Fried 衰弱綜合征標(biāo)準(zhǔn)≥3條)的患者可使用更小的起始劑量(25 mg bid)[15]。PARADIGM-HF事后研究分析發(fā)現(xiàn)，是否接受最大劑量對患者的心血管事件風(fēng)險有影響，高劑量組(200 mg bid)比低劑量組(50 mg/100 mg bid)的獲益更大[16]。關(guān)于更小劑量(25 mg bid)能否降低患者心血管事件風(fēng)險，仍需要大量的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證。本研究中16例患者是在劑量滴定過程中發(fā)生不良反應(yīng)，均表現(xiàn)為低血壓，收縮壓<95 mmHg，最低至62 mmHg。其中4例在調(diào)整至更低劑量后仍發(fā)生低血壓而停用，11例患者在調(diào)整至更低劑量后維持使用，1例患者在增加劑量后發(fā)生低血壓而停用。研究表明，急性失代償性心力衰竭患者由于血壓降低，在早期使用沙庫巴曲纈沙坦無法達(dá)到最高劑量，在滴定策略指導(dǎo)下也可以獲益，可以有效降低NT-proBNP的水平，且與依那普利相比降幅更大[17-18]。此外，年齡、治療前eGFR水平、收縮壓、房顫、心力衰竭和高血壓病史以及沙庫巴曲纈沙坦起始劑量和滴定速度均是影響患者沙庫巴曲纈沙坦滴定至靶劑量的因素[17]。由于緩慢滴定不良反應(yīng)發(fā)生率低[19]，目前通常采用這種緩慢滴定的方式逐步增加沙庫巴曲纈沙坦的劑量。說明書推薦沙庫巴曲纈沙坦的劑量每2～4周倍增1次，直至達(dá)到200 mg bid或最大耐受劑量。本研究中，僅1例患者劑量為200 mg bid，58例患者的用藥劑量均較小，均未達(dá)到說明書推薦的最大耐受劑量。因此，臨床藥師建議，在沙庫巴曲纈沙坦滴定劑量的過程中須建立隨訪體系，注意監(jiān)測患者血壓、肌酐、血鉀水平，以便考察患者耐受情況，并根據(jù)患者耐受情況考慮是否繼續(xù)加量。

3.3 ADR發(fā)生時間 59例患者中，ADR主要發(fā)生在用藥后7 d內(nèi)，其中以用藥后1 d內(nèi)占比較高，無用藥1年以上發(fā)生ADR的報告，有2例患者于用藥后30 min發(fā)生ADR。因此，建議在使用該藥時，尤其在首次應(yīng)用的1 d內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)測患者的用藥反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)異常癥狀，應(yīng)及時停藥并積極采取應(yīng)對措施，此外，還應(yīng)加強服藥時長達(dá)1個月以上患者的隨訪工作，對于12個月以上長期用藥的患者，其ADR發(fā)生情況如何，目前還需要更多的臨床經(jīng)驗進(jìn)行探討。

3.4 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分析

3.4.1 心血管系統(tǒng) 沙庫巴曲纈沙坦主要累及心血管系統(tǒng)，表現(xiàn)為低血壓、休克以及心動過緩，其中低血壓最常見，發(fā)生率為9.5%～15.8%[12,17,20]，血容量不足或電解質(zhì)紊亂、正接受高劑量利尿劑治療的患者發(fā)生風(fēng)險更大[21]。筆者發(fā)現(xiàn)在59例患者中，有39例患者發(fā)生低血壓，其中為嚴(yán)重低血壓的有12例，占比為20.33%，另有2例表現(xiàn)為休克以及心動過緩。為避免發(fā)生嚴(yán)重低血壓，用藥前應(yīng)首先結(jié)合患者當(dāng)前用藥和自身情況進(jìn)行評估[12]，如糾正血容量不足或電解質(zhì)紊亂、調(diào)整利尿劑或降壓藥的劑量，以降低患者低血壓風(fēng)險，若患者血壓仍不能耐受，應(yīng)調(diào)整沙庫巴曲纈沙坦的劑量或停藥[14]。

3.4.2 胃腸系統(tǒng) 沙庫巴曲纈沙坦累及第二位的為胃腸系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為水樣便、腹痛、腹瀉、惡心、反酸等癥狀，以上ADR表現(xiàn)均未在說明書中進(jìn)行描述，故判定為新的ADR。共涉及6例患者，男5例，女1例，年齡最小48歲，最大75歲，平均年齡66歲，1例為尿毒癥患者，1例具有慢性腎病史，共涉及2例嚴(yán)重不良反應(yīng)。該不良反應(yīng)最快于用藥2 h后發(fā)生，最慢于用藥后3個月14 d發(fā)生，涉及的劑量主要為49/51 mg以及24/26 mg。筆者查閱中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫，暫未發(fā)現(xiàn)國內(nèi)有沙庫巴曲纈沙坦導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)的相關(guān)報道。有研究顯示，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類(ARB)藥物可導(dǎo)致口炎性腹瀉樣腸病(Sprue-like enteropathy，SLE)的發(fā)生[22]。SLE臨床表現(xiàn)與乳糜瀉相似，如腹痛、腹瀉、腹脹、嘔吐等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致慢性吸收不良和慢性腹瀉伴體重顯著下降[23]，該癥狀與本研究中的臨床表現(xiàn)類似。但SLE發(fā)生機制與麩質(zhì)誘發(fā)的乳糜瀉不同[24]，SLE可由多種因素誘發(fā)，包括醫(yī)源性原因，如酒精和各類藥物，包括抗菌藥物、非甾體抗炎藥、化療藥物、免疫抑制劑等，此外，文獻(xiàn)報道奧美沙坦也與SLE的發(fā)生有關(guān)[23]。奧美沙坦與嚴(yán)重SLE之間的相關(guān)性最初發(fā)表于一篇包含22例診斷為難治性乳糜瀉患者的病例系列報道中[25]，隨后出現(xiàn)了一系列有關(guān)奧美沙坦致SLE的單個病例報道[26-29]。目前，共有73例病例報告顯示ARB導(dǎo)致腸病并伴絨毛萎縮，但均在停藥12個月后完全恢復(fù)。其中59例為奧美沙坦相關(guān)的SLE，另有14例為其他ARB類藥物，包括替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦等[30-32]。根據(jù)現(xiàn)有隊列研究，每10萬例接受ARB治療的患者中平均有9.8～14例發(fā)生與ARB相關(guān)的腸道吸收不良[30-33]。研究發(fā)現(xiàn)，ARB之間沒有明顯的差異[22，33]，因此，本研究中沙庫巴曲纈沙坦導(dǎo)致的胃腸道癥狀可能是纈沙坦所導(dǎo)致的SLE。ARB誘導(dǎo)的SLE的病理生理機制目前尚不明確。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)對空腸和結(jié)腸的鈉和氯的分泌起著重要作用，血管緊張素1型受體抑制時，因血管緊張素II水平的升高可強烈激活RAAS系統(tǒng)，導(dǎo)致腸道鈉和水的分泌增加[34-35]，引起腹瀉。其他機制可能包括血管緊張素受體介導(dǎo)的管球反饋(Tubuloglomerular feedback，TGF)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加和血管緊張素2型受體介導(dǎo)的黏膜再生中斷，引起胃腸道上皮細(xì)胞破壞，進(jìn)而導(dǎo)致腸道內(nèi)水分不能被正常吸收，最終引起腹瀉[36]。值得注意的是，SLE發(fā)病前的潛伏期長達(dá)數(shù)月至數(shù)年，且組織學(xué)發(fā)現(xiàn)，在腸黏膜萎縮區(qū)存在CD3+淋巴細(xì)胞浸潤和細(xì)胞毒性CD8+淋巴細(xì)胞浸潤[37-38]，這可能表明SLE是延遲型(IV型)過敏反應(yīng)[39]。

研究顯示，血管神經(jīng)性水腫除常累及嘴唇、舌頭、面部、上呼吸道外，也可累及到胃腸系統(tǒng)，出現(xiàn)惡心、嘔吐等反應(yīng)，可因腸黏膜水腫導(dǎo)致嚴(yán)重的腹痛和腹瀉或最終導(dǎo)致腸梗阻或血管閉塞[40-44]。血管神經(jīng)性水腫是ACEI和ARB類藥物一種罕見的不良反應(yīng)，雖然在隨機對照試驗和真實的臨床實踐中，沙庫巴曲纈沙坦的血管神經(jīng)性水腫發(fā)生率較低[45]，但目前已有依那普利引起血管神經(jīng)性水腫累及胃腸道的不良反應(yīng)案例報道[46]。本研究中所涉及的胃腸道不良反應(yīng)不排除是沙庫巴曲纈沙坦導(dǎo)致的血管神經(jīng)性水腫累及胃腸道引發(fā)的一種罕見不良反應(yīng)。

法國一項藥物警戒數(shù)據(jù)分析研究提出，沙庫巴曲纈沙坦可導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹瀉，同時發(fā)現(xiàn)2例在結(jié)腸鏡檢查和組織活檢后診斷為藥源性腸病的報告，1例為纈沙坦導(dǎo)致，另1例則為沙庫巴曲纈沙坦導(dǎo)致[47]，該研究的數(shù)據(jù)主要來源于法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫(the French PharmacoVigilance DataBase，F(xiàn)PVDB)和世界衛(wèi)生組織(WHO)個例安全性病例報告數(shù)據(jù)庫(Vigibase)，研究對沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦導(dǎo)致腹瀉的數(shù)據(jù)報告進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦主要發(fā)生在男性患者中(FPVDB：75.9%，Vigibase：71.0%)，纈沙坦致腹瀉主要發(fā)生在女性患者中(FPVDB：55.2%，Vigibase：57.0%)，再排除其他可導(dǎo)致腹瀉的藥源性因素后，兩組數(shù)據(jù)均表明沙庫巴曲纈沙坦發(fā)生腹瀉的比例明顯高于纈沙坦。其中FPVDB數(shù)據(jù)表明，沙庫巴曲纈沙坦組中位年齡為70歲，纈沙坦組中位年齡為68歲。沙庫巴曲纈沙坦組ADR發(fā)生時間在用藥后0～106 d，纈沙坦組為0～11 d，兩者差異較大。其中沙庫巴曲纈沙坦組的劑量主要為49/51 mg(45.8%)，其次是24/26 mg(37.5%)。這與本研究報告中有關(guān)沙庫巴曲纈沙坦導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)的規(guī)律類似。除纈沙坦可導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)外，沙庫巴曲也可引起胃腸道的吸收不良而出現(xiàn)腹瀉等癥狀。目前，沙庫巴曲纈沙坦導(dǎo)致腹瀉的生理機制尚不明確，除纈沙坦具有潛在的直接作用外，沙庫巴曲引起腹瀉的可能機制是內(nèi)源性腦啡肽可通過激活外周阿片受體促進(jìn)腸道內(nèi)水和電解質(zhì)的再吸收[48]，腦啡肽被肽酶(天然金屬內(nèi)肽酶，也稱為腦啡肽酶或腎上腺素)和氨肽酶N迅速滅活，因此，水和電解質(zhì)的再吸收有限[49]。沙庫巴曲通過作用于腎上腺素，抑制腦啡肽的降解，通過減少腸道水和電解質(zhì)的高分泌發(fā)揮抗分泌作用。此外，沙庫巴曲引起腹瀉的機制可能是利鈉肽(Natriuretic peptides ,NPs)可被腦啡肽降解，沙庫巴曲抑制其降解而導(dǎo)致NPs增加。NPs通過激活具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的膜受體發(fā)揮其生理作用，導(dǎo)致激素第二信使、環(huán)鳥苷一磷酸濃度增加，導(dǎo)致血管舒張、利鈉和利尿，增加腎小球濾過和腎血流量，抑制腎素和醛固酮釋放，同時降低交感神經(jīng)活性，增加副交感神經(jīng)活性[50]，這將導(dǎo)致腸道蠕動增加，最終出現(xiàn)腹瀉。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦有多種可能的生理機制引發(fā)胃腸道反應(yīng)，雖然這是一種罕見的不良反應(yīng)，但應(yīng)引起重視，在使用沙庫巴曲纈沙坦過程中應(yīng)及時辨別胃腸道不良反應(yīng)，一旦發(fā)生立即停藥，若出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉、腹痛、體重明顯下降等表現(xiàn)時，可增加胃腸道的相關(guān)檢查，以明確有無藥源性腸病的發(fā)生。對用藥時間超出3個月的患者更應(yīng)提高警惕，以防止延遲反應(yīng)的發(fā)生，對于既往用該藥發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎重新啟用該藥的治療。有證據(jù)表明，腦啡肽酶抑制劑聯(lián)合ACEI可能增加血管性水腫的潛在風(fēng)險，沙庫巴曲纈沙坦鈉與ACEI不可同時服用，此外，ACEI與沙庫巴曲纈沙坦鈉的換用間隔時間應(yīng)至少為36 h。沙庫巴曲纈沙坦鈉與ARB均有拮抗血管緊張素1型受體的作用，不應(yīng)將兩者合用，但既往應(yīng)用ARB類藥物的患者可直接換用沙庫巴曲纈沙坦鈉[14]。

3.4.3 肝膽系統(tǒng) 沙庫巴曲纈沙坦說明書中未對其導(dǎo)致的肝膽系統(tǒng)不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)描述，僅提示肝功能損害患者的劑量調(diào)整。本研究中共涉及2例患者，均為新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)，1例(85歲女性，劑量為49/51 mg qd)為單獨應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦4 d后出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸，另1例(84歲男性，劑量為49/51 mg bid)聯(lián)用阿托伐他汀鈣，10 d后出現(xiàn)黃疸、肝功能異常，并被診斷為藥物性肝損傷。目前暫未發(fā)現(xiàn)有關(guān)沙庫巴曲纈沙坦導(dǎo)致肝損傷的文獻(xiàn)報道，僅在LiverTox網(wǎng)站上查詢到僅極少數(shù)患者在使用纈沙坦治療過程中出現(xiàn)急性肝損傷或膽汁淤積，通常發(fā)生在用藥后4～20周內(nèi)，且為自限性，并未出現(xiàn)急性肝功能衰竭或慢性肝損傷[51]。與纈沙坦相關(guān)的肝損傷機制未明確，但與超敏反應(yīng)引起的異質(zhì)性肝損傷類似，本研究中出現(xiàn)的肝損傷可能與纈沙坦有一定關(guān)聯(lián)。已知阿托伐他汀可致肝損傷，而沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣后，前者可增加后者的暴露量[4,52]，因此，兩者聯(lián)合給藥可能增加他汀類藥物肝臟毒性的風(fēng)險。此外，目前已有兩藥合用致橫紋肌溶解的報道[53]。臨床藥師建議患者(尤其是80歲以上的老年患者)在用藥前后應(yīng)注意定期監(jiān)測肝功能，對于需要合用阿托伐他汀的患者應(yīng)格外注意肝功能變化，以防發(fā)生藥物性肝損傷，同時也應(yīng)警惕橫紋肌溶解等肌肉不良反應(yīng)的出現(xiàn)?？煽紤]低劑量阿托伐他汀(20 mg/d)聯(lián)合低劑量沙庫巴曲纈沙坦(24 mg/26 mg bid)開始給藥，并在密切監(jiān)測肝功能和肌酸激酶的情況下逐漸滴定至最佳劑量。如果出現(xiàn)不良事件，應(yīng)考慮停用阿托伐他汀，或改用低劑量瑞舒伐他汀與其聯(lián)合[54]。

3.4.4 其他 本研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦導(dǎo)致3例患者血鉀升高，1例患者血肌酐升高，1例患者腎功能損害。對于此類常見的不良反應(yīng)注意加強對血鉀和腎功能的監(jiān)測，必要時停藥或減量。此外，該藥還可導(dǎo)致頭痛、嗜睡、胸悶、氣短、呼吸困難、皮膚潮紅以及肌肉疼痛等癥狀，此類不良反應(yīng)均為新的不良反應(yīng)，雖然發(fā)生率低，也應(yīng)正確識別與處理，尤其應(yīng)加強用藥后的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以保證患者用藥安全。

4 總結(jié)

綜上所述，隨著沙庫巴曲纈沙坦的廣泛應(yīng)用和研究深入，臨床中出現(xiàn)了擴大適應(yīng)證用藥的情況，應(yīng)在做好患者知情同意前提下安全用藥。臨床應(yīng)用時需注意監(jiān)測患者血壓、肝腎功能、血鉀等，以便更好地根據(jù)患者的用藥反應(yīng)來滴定劑量，同時需警惕新的罕見的ADR，如胃腸道反應(yīng)、肝損傷、肌肉痛以及呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)等的發(fā)生。其與阿托伐他汀聯(lián)合用藥時，還需注意監(jiān)測肝功能與肌酸激酶，及時調(diào)整用藥劑量，預(yù)防肝損傷以及橫紋肌溶解癥。沙庫巴曲纈沙坦所致ADR多數(shù)是可預(yù)防、可控制的，經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后，大多數(shù)患者均可痊愈或好轉(zhuǎn)，因此，加強患者宣教、盡早識別和有效干預(yù)治療，可提高患者的治療依從性和用藥安全性，從而提高臨床療效。