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    1例以血小板減少為首發(fā)癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃曰純旱乃帉W(xué)監(jiān)護(hù)

    2023-04-06 19:52:58侯若琳何大可
    實用藥物與臨床 2023年1期
    關(guān)鍵詞:青霉藥師指南

    劉 群,侯若琳,何大可*,楊 銳

    0 引言

    肝豆?fàn)詈俗冃砸卜QWilson病(Wilson disease,WD),屬于常染色體隱性遺傳疾病,是由于銅轉(zhuǎn)運ATP7B基因突變導(dǎo)致的銅代謝障礙性疾病,發(fā)病率為1/30 000,好發(fā)年齡為5~35歲[1]。臨床表現(xiàn)主要為神經(jīng)系統(tǒng)病變和肝臟病變,也表現(xiàn)為腎、骨骼和眼等部位癥狀[2-3]。梁娜[4]的研究顯示,角膜K-F環(huán)陽性在神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)?00%,其中以血小板減少為首發(fā)癥狀的報告比較少見。本文主要介紹1例以血小板減少為首發(fā)癥狀的WD患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù),探討此類患兒藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點,使患兒達(dá)到長期合理用藥的目的,幫助患兒恢復(fù)正常生活和學(xué)習(xí)。

    1 病例資料

    患者,男,13歲,身高158 cm,體重44.7 kg。因“頭痛9個月,加重伴視物模糊、嘔吐2月余”于2022年1月21日入院。①現(xiàn)病史:9個月前患兒“發(fā)熱1 d”后出現(xiàn)頭痛,右側(cè)前額為主,疼痛可忍受,間隔數(shù)天一次。后頭痛頻率和程度較前加重,且脾氣逐漸暴躁,近2月較顯著。近期出現(xiàn)不能自主控制的間歇性流涎、肌張力障礙。因頭痛影響學(xué)習(xí),在校成績較前有退步。2周前至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院(2022.1.3-1.12),血常規(guī)顯示W(wǎng)BC 3.17×109/L,N% 51.8%,Hb 127 g/L,PLT 54×109/L,頭顱MRI示:雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦異常信號,考慮炎性改變?大枕大池或枕大池囊腫;副鼻竇炎。外院予以地塞米松、甘露醇、阿昔洛韋治療;現(xiàn)患兒仍有間歇性頭痛、頭暈。②既往史:3年前“淋巴結(jié)炎”治療后好轉(zhuǎn);有海鮮過敏史;追問病史,患兒自幼血小板偏低(具體不詳),近2年易鼻衄,多次檢查血小板在(54~78)×109/L,平素體育活動可,近2年走路時身體喜偏向一側(cè)。③入院檢查:T 36.9 ℃,P 80次/min,R 19次/min,BP 118/68 mmHg。神志清,精神可,無皮疹及出血點。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查:共濟(jì)運動正常,雙側(cè)巴氏征(-)、Gordon、Chaddock、Oppenheim、Schaeffer、Gonda(-)。入院診斷:①頭痛待查;②血小板減少原因待查。

    2 主要治療經(jīng)過

    患者入院后積極完善相關(guān)檢查,血常規(guī)顯示血小板計數(shù)75×109/L;腦脊液培養(yǎng)無細(xì)菌生長;腦脊液生化檢查葡萄糖稍低,氯稍高;銅藍(lán)蛋白0.03 g/L(>0.2 g/L),肝腎功能等無明顯異常;K-F環(huán)陽性;腹部B超:肝硬化表現(xiàn),伴脾腫大脾亢,肝功能Child-Pugh A級;同時行基因檢測,ATP7B基因檢測結(jié)果為:①c.2975C>T(p.P992L),為錯義突變;②c.2333G>T(p.R778L),為錯義突變。

    入院初期患兒有頭痛、嘔吐表現(xiàn),給予甲鈷胺注射液、注射用水溶性維生素營養(yǎng)神經(jīng),甲強(qiáng)龍2 mg/(kg·d)減輕炎癥反應(yīng),同時加西咪替丁注射液抑酸對癥治療。1月29日整合檢查結(jié)果,K-F環(huán)陽性,銅藍(lán)蛋白0.03 g/L,24 h尿銅292 μg/L(0~50 μg/L),結(jié)合外院頭顱MRI結(jié)果,根據(jù)指南[2]Leipzig評分>4分,明確診斷為肝豆?fàn)詈俗冃?,立即停用以上藥物,予二巰丙磺鈉注射液聯(lián)合葡萄糖酸鋅片減銅治療,驅(qū)銅共7個療程。二巰丙磺鈉第1療程劑量5 mg/(kg·d),第2療程增加劑量至10 mg/(kg·d),第5療程繼續(xù)加量至16.7 mg/(kg·d)。其他對癥治療,如地榆升白片升血小板,利培酮改善神經(jīng)癥狀等?;純褐委熯^程中頭痛、流涎、肌張力障礙逐漸改善,情緒也逐漸平穩(wěn)。入院第56天患兒因住院時間長情緒不穩(wěn)定吵鬧,要求出院,予患兒帶鋅劑出院,擬門診采用二巰丁二酸膠囊進(jìn)行驅(qū)銅治療。

    3 藥物治療分析及監(jiān)護(hù)

    3.1 驅(qū)銅治療的監(jiān)護(hù)分析 WD確診后應(yīng)盡早開始驅(qū)銅治療,且需終生治療,治療過程中必須定期監(jiān)測患兒的療效、不良反應(yīng)和依從性[2]。WD驅(qū)銅治療藥物分兩大類,一是增加尿銅排泄的螯合劑,有青霉胺、二巰丙磺酸鈉、二巰丁二酸鈉等;二是阻止銅吸收藥物,主要為鋅劑。

    3.1.1 二巰丙磺鈉的治療 國內(nèi)外指南均首選青霉胺治療WD[2,5-6],約有30%WD的患者因不耐受其不良反應(yīng)停藥[2]。國外研究發(fā)現(xiàn),在使用青霉胺的患者中,約10%~50%的患者在用藥早期短暫加重神經(jīng)癥狀[6],有半數(shù)發(fā)展為不可逆性;國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),約46.9%的患者服用青霉胺后神經(jīng)精神癥狀加重,其中40%不能緩解;且研究指出,以構(gòu)音障礙和肌張力高為表現(xiàn)的初診患者,使用青霉胺后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重的概率更高[7]。故青霉胺更適合肝型WD,不適合腦型WD。此外,血小板減少也是青霉胺的常見不良反應(yīng)之一。該患兒以血小板減少為首發(fā)癥狀,加之有頭痛、流涎、肌張力障礙等神經(jīng)精神癥狀,故不適合選擇青霉胺進(jìn)行驅(qū)銅治療。曲恩汀是另一種驅(qū)銅效果好的藥物,不良反應(yīng)少于青霉胺,在國外已取代青霉胺成為治療WD的首選藥,目前中國市場尚無供應(yīng)[2]。

    二巰丙磺鈉的驅(qū)銅作用是青霉胺的2.6倍,能促使銅從腦內(nèi)、血中排出[8]。中國首先用于治療WD,治療后加重神經(jīng)癥狀等不良反應(yīng)少于青霉胺[2]。有研究提出,二巰丙磺鈉是治療神經(jīng)型和暴發(fā)型等重癥WD患者的合適選擇[9-11]。2022年版指南[2]推薦兒童劑量為10~20 mg/(kg·d);成人劑量500~750 mg/d,溶于5%葡萄糖注射液500 ml中靜脈滴注5~6 h。連續(xù)5 d,每天1次,間隔2 d為1個療程,可重復(fù)6~10個療程。2021年版指南指出,二巰丙磺鈉小劑量逐漸加量的治療方案可減少神經(jīng)癥狀加重的出現(xiàn)[5]。臨床藥師查閱二巰丙磺鈉注射液說明書,慢性金屬中毒推薦每次2.5~5 mg/(kg·d)。為減少神經(jīng)癥狀的加重,患兒首次使用二巰丙磺鈉劑量為5 mg/(kg·d),溶于5%葡萄糖注射液500 ml緩慢靜滴6 h,臨床藥師認(rèn)為劑量選用合理。有研究提出,在未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的情況下,二巰丙磺鈉劑量增加,可提高血清銅和尿銅的排除,更好地改善神經(jīng)癥狀,故應(yīng)盡量增加二巰丙磺鈉劑量[8]?;純涸诘?療程開始增加劑量至10 mg/(kg·d),第5療程繼續(xù)增加劑量至16.7 mg/(kg·d)。藥師認(rèn)為劑量調(diào)整合理,但在第5療程,患兒總劑量已達(dá)0.75 g/d,為成人使用量上限,故臨床藥師認(rèn)為不應(yīng)再繼續(xù)增加劑量,后未增加劑量。

    二巰丙磺鈉療效方面,指南提出初始治療7~14 d 24 h尿銅常達(dá)峰值(2 000~10 000 μg),然后呈逐漸降低趨勢[2]。該患兒治療第10天,24 h尿銅大于2 000 μg/L(本院尿銅測量最大值),尿銅持續(xù)高位保持7 d后(治療間歇期除外)下降到2 000 μg/L以下,顯示患兒使用二巰丙磺鈉驅(qū)銅療效好。在第5療程再次增加劑量后,24 h尿銅再次大于2 000 μg/L,后逐漸減低。在治療過程中,患兒肌張力障礙、頭痛、流涎和情緒較前改善。患兒因在院時間久(56 d)于3月16號主動要求出院。指南指出,使用螯合劑治療維持期應(yīng)追求24 h尿銅在200~500 μg,螯合劑停藥48 h后檢測24 h尿銅<100 μg表示驅(qū)銅充分、控制較好[2]。3月16日患兒24 h尿銅963 μg,間歇期24 h尿銅366 μg,沒有達(dá)到驅(qū)銅充分標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)該繼續(xù)二巰丙磺鈉治療,有研究提示,二巰丙磺鈉的集中治療時間不少于4個月[8],但患兒情緒不佳急于出院,臨床醫(yī)生和藥師建議患兒出院后序貫二巰丁二酸膠囊治療,推薦劑量15 mg/(kg·d),分2次口服,定時到院復(fù)查24 h尿銅、血常規(guī)等。后因疫情原因患兒匆忙出院未帶二巰丁二酸膠囊,出院后只繼續(xù)服用葡萄糖酸鋅片(25 mg,po,tid)減銅治療。

    二巰丁二酸是我國研制的重金屬螯合劑,可與組織中銅結(jié)合,然后隨尿排出。二巰丁二酸具有脂溶性,可進(jìn)入血腦屏障,有助于改善神經(jīng)精神癥狀[2]。可用于肝型和腦型WD,以及不能耐受青霉胺的患者。推薦兒童劑量10~20 mg/(kg·d),分2次口服,可長期維持治療。

    3.1.2 二巰丙磺鈉的不良反應(yīng)監(jiān)護(hù) 指南指出,二巰丙磺鈉靜脈滴注過快可有惡心、心動過速、頭暈等不良反應(yīng)[2]。部分患者會出現(xiàn)皮疹、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等過敏反應(yīng)。有文獻(xiàn)報道,二巰丙磺鈉治療WD與患兒的血常規(guī)異常有相關(guān)性[12],患兒自幼血小板減少,為維持后續(xù)驅(qū)銅治療,予地榆升白片升白細(xì)胞和血小板對癥治療。20%的患者用藥期間會出現(xiàn)肌張力增高、精神癥狀出現(xiàn)或加重等[5]。2月8日患兒情緒不佳,發(fā)脾氣暫停二巰丙磺鈉輸注1 d,同時予利培酮對癥治療后好轉(zhuǎn),后治療期間未再次出現(xiàn)較大的情緒波動。

    3.1.3 鋅劑的治療 2022年版指南中提及阻止銅吸收的藥物有鋅劑和四硫代鉬酸銨[2]。鋅劑誘導(dǎo)腸黏膜細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白,金屬硫蛋白與銅強(qiáng)力結(jié)合,隨脫落的腸黏膜細(xì)胞排出體外。有研究發(fā)現(xiàn),鋅劑與青霉胺的療效相當(dāng)[13]。鋅劑的長期療效好,但治療1~3個月才能起效,可聯(lián)合其他驅(qū)銅藥應(yīng)用或交替使用。有研究提出,間斷二巰丙磺鈉結(jié)合鋅劑長期維持,可能是腦型WD患者的有效治療措施[8]。指南推薦5~15歲及體重低于50 kg的兒童,其鋅劑治療劑量為75 mg/d,分3次口服[2,5]。該患兒明確診斷后,予二巰丙磺鈉聯(lián)合鋅劑驅(qū)銅治療,患兒13歲,葡萄糖酸鋅片25 mg po tid,臨床藥師認(rèn)為鋅劑使用合理。鋅劑使用不良反應(yīng)小,主要為胃腸道反應(yīng),該患兒服用鋅劑沒有發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)。

    3.2 血小板治療分析 WD患者的常見受累器官是肝臟,隨病情發(fā)展會出現(xiàn)肝硬化,進(jìn)一步出現(xiàn)脾臟增大脾亢,從而出現(xiàn)血小板和白細(xì)胞的減少[2]。該患兒自幼血小板減少,以血小板減少為首發(fā)癥狀?;純河跋駥W(xué)檢查顯示肝硬化表現(xiàn),伴脾腫大脾亢,綜合以上,考慮患兒血小板減少與脾腫大脾亢有關(guān)。有研究報告了1例與免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia,ITP)相關(guān)的WD,患兒為11歲女孩,最初主訴為血小板減少,血小板計數(shù)大于50×109/L,沒有出血傾向,未對血小板減少進(jìn)行治療[14]?!吨袊鴥和l(fā)性免疫性血小板減少癥診斷與治療改編指南》中建議,血小板計數(shù)<20×109/L,考慮出血風(fēng)險增加開始治療[15]?!吨袊扇搜“鍦p少癥急診管理專家共識》推薦無癥狀、偶然發(fā)現(xiàn)的輕度血小板減少(血小板計數(shù)>30×109/L),無活動出血表現(xiàn),無需任何急診處理[16]。該患兒近2年血小板處于(54~78)×109/L,此次入院檢查血小板為75×109/L,未達(dá)以上指南緊急治療標(biāo)準(zhǔn)??紤]該患兒有反復(fù)出鼻血以及二巰丙磺鈉治療有血常規(guī)異常的風(fēng)險,予中成藥地榆升白片進(jìn)行升白細(xì)胞和血小板治療,臨床藥師認(rèn)為合理,建議繼續(xù)監(jiān)測血小板計數(shù),并根據(jù)需要及時調(diào)整藥物。

    3.3 健康宣教

    3.3.1 飲食、心理宣教 WD患者的低銅飲食對于病情的控制有重要意義。臨床藥師對患兒和家屬進(jìn)行飲食宣教,建議該患兒在治療初期避免進(jìn)食銅含量高的食物,包括動物內(nèi)臟、豆類、堅果、鴨鵝肉等;避免使用銅用具[2]。減少飲食含銅量較高的食物,牛羊肉、金針菜、香蕉等;可以不限制地食用精白米、禽肉蛋、淡水魚、淡色蔬菜及水果等[17]。另外,如果日常飲用水銅含量高,建議使用凈水系統(tǒng)。建議出院后高蛋白飲食,保證充足營養(yǎng)[2]。

    該患兒偶爾情緒不穩(wěn)定,臨床藥師與患兒進(jìn)行交談,建議放松心情、與其他小朋友相處玩耍、對治療要有信心并積極配合,充分治療后可以正常生活和學(xué)習(xí)。隨著驅(qū)銅治療的進(jìn)行和醫(yī)生藥師對患兒的心理疏導(dǎo),在院期間患兒情緒較入院初期有明顯改善,可正常與家屬和小朋友們相處玩耍,情緒趨于穩(wěn)定。

    3.3.2 后期監(jiān)護(hù) 患兒出院后因疫情影響,2個月未到醫(yī)院復(fù)查,臨床藥師電話隨訪,家屬訴患兒回家以后情緒好轉(zhuǎn),各種癥狀也較在院期間好轉(zhuǎn)。臨床藥師使用改良Young量表對患兒治療前和隨訪時進(jìn)行評分,量表評分內(nèi)容主要包括語言、肢體肌張力、震顫、高級神經(jīng)功能等8個方面16個項目組成[18],2次評分分別為23分和15分,表示患兒神經(jīng)精神癥狀有顯著改善。臨床藥師同時提醒家屬,該疾病需要終生治療,患兒應(yīng)該遵醫(yī)囑按時按量服藥,治療期間定期監(jiān)測癥狀體征、24 h尿銅、血尿常規(guī)、肝腎功能、銅藍(lán)蛋白等變化,治療期間前3個月每月1~2次,病情好轉(zhuǎn)后每1~3個月1次,維持治療后每年2~3次[2]。建議患兒方便來院時及時復(fù)查,方便調(diào)整藥物,注意低銅飲食,家屬予以配合。

    4 結(jié)論

    WD臨床表現(xiàn)復(fù)雜,易漏診和誤診。該患兒以血小板減少為首發(fā)癥狀,以“頭痛”就診,入住我院后確診WD,立即進(jìn)行驅(qū)銅治療。在治療中臨床藥師通過查閱相關(guān)指南和文獻(xiàn),評估患兒驅(qū)銅藥物的使用,并監(jiān)護(hù)患兒的不良反應(yīng),對患兒進(jìn)行飲食和心理宣教,后期電話隨訪患兒病情好轉(zhuǎn)情況,提醒患兒按時復(fù)查。臨床藥師通過循證醫(yī)學(xué)的方法,逐步參與臨床醫(yī)生的治療方案,探索臨床藥師參與需終生治療罕見病的藥學(xué)模式,旨在加強(qiáng)WD患兒合理用藥,提高患兒及家屬治療依從性,增加疾病治療信心,幫助患兒早日恢復(fù)正常生活和學(xué)習(xí)。

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