胃癌胃切除術(shù)后維生素B12缺乏與補(bǔ)充的研究進(jìn)展

韓 菲，朱 華

0 引言

維生素B12(Vitamin B12)是水溶性維生素的一種，又名鈷胺素(Cobalamin，Cbl)，是唯一含金屬元素的維生素。其主要的膳食來源是動(dòng)物性食品，如肉類、海鮮、乳制品和雞蛋[1]。肉類食品中維生素B12含量排名前3位的分別是蛤蜊、動(dòng)物肝臟、牛肉[2]。富含維生素B12的食物經(jīng)攝入后必須與胃黏膜壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合才能被吸收。然而，胃癌胃切除手術(shù)消除或減少了內(nèi)因子的來源，從而影響維生素B12的吸收，患者出現(xiàn)貧血、手腳麻木、記憶減退、性格改變等癥狀。目前并無統(tǒng)一的指南或規(guī)范針對(duì)胃癌胃切除術(shù)后患者維生素B12缺乏與補(bǔ)充提供指導(dǎo)依據(jù)，本文將簡單回顧維生素B12的吸收途徑、缺乏原因、臨床表現(xiàn)及診斷，重點(diǎn)綜述胃癌胃切除術(shù)后維生素B12缺乏的現(xiàn)狀以及補(bǔ)充方案。

1 維生素B12的吸收途徑

維生素B12通常有2種吸收途徑，內(nèi)因子依賴途徑(吸收率60%)和非內(nèi)因子依賴途徑(吸收率1%)[3-4]。內(nèi)因子依賴途徑：維生素B12即鈷胺素(Cbl)以蛋白質(zhì)的結(jié)合形式攝入，當(dāng)食物進(jìn)入胃時(shí)，胃酸促進(jìn)Cbl的釋放，同時(shí)食物的存在還刺激胃壁細(xì)胞分泌內(nèi)因子(Intrinsic factor，IF)。IF是一種糖蛋白。然而，在低pH條件下，游離的Cbl優(yōu)先附著于唾液維生素B12結(jié)合蛋白或R結(jié)合蛋白(Transcobalamin I)而不是IF。在十二指腸的中性pH條件下，R結(jié)合蛋白等在胰蛋白酶的協(xié)助下降解并釋放出游離的Cbl，通過小腸并被末端回腸中的受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用吸收[5-6]。一旦被吸收，Cbl與鈷胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)鈷胺素II(Transcobalamin II，TC II)結(jié)合，并轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟和其他器官，從而發(fā)揮作用；非內(nèi)因子依賴途徑：是一種通過腸屏障的被動(dòng)擴(kuò)散，只有在大劑量攝入含有維生素B12的食物或制劑時(shí)才可能發(fā)揮一定作用。

2 維生素B12缺乏的原因

人體內(nèi)維生素B12的主要來源是動(dòng)物性食品，其中約80%的維生素B12在吸收后儲(chǔ)存于肝臟，成人每日攝入量足以滿足機(jī)體需求。一旦確認(rèn)維生素B12缺乏，應(yīng)該立即尋找病因。維生素B12缺乏的原因可分為以下5類：攝入不足、吸收不良綜合征、其他胃腸道疾病、維生素B12需求量增加以及運(yùn)輸不良[2-3,7]，見表1。本文闡述的維生素B12缺乏主要是由于胃癌胃切除術(shù)后內(nèi)因子或壁細(xì)胞的減少而引起的。

表1 維生素B12缺乏的原因

3 維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)與診斷

維生素B12缺乏會(huì)導(dǎo)致一系列與血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、精神病學(xué)以及心血管系統(tǒng)相關(guān)的疾病發(fā)生[10]。①血液系統(tǒng)表現(xiàn)：惡性貧血，即因胃黏膜萎縮、胃液中內(nèi)因子缺乏使得維生素B12吸收障礙而出現(xiàn)的巨幼紅細(xì)胞貧血，此外，在晚期病程中會(huì)出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，包括白細(xì)胞減少和血小板減少；②神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：包括感覺異常、周圍神經(jīng)病變以及皮質(zhì)脊髓束和背側(cè)柱的脫髓鞘(亞急性聯(lián)合系統(tǒng)疾病)；③精神疾病表現(xiàn)：如記憶力減退、易怒、抑郁和癡呆等；④心血管系統(tǒng)表現(xiàn)：可能增加心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)；⑤不典型的臨床表現(xiàn)[11]：不自主運(yùn)動(dòng)、嬰兒震顫綜合征、認(rèn)知與情感障礙、視神經(jīng)病變、色素沉著等。

維生素B12缺乏癥的診斷傳統(tǒng)上是基于血清維生素B12水平，通常低于200 pg/ml (150 pmol/L)或根據(jù)當(dāng)?shù)貐⒖挤秶约跋鄳?yīng)的臨床證據(jù)即可確診[12]。此外，2014年英國血液標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)發(fā)表的維生素B12和葉酸障礙的診斷和治療指南中[2]提到平均細(xì)胞體積、血清總同型半胱氨酸(Plasma total homocysteine，tHcy)、血清甲基丙二酸(Plasma methylmalonic acid，MMA)、全反鈷胺素(Holotranscobalamin，HoloTC)及骨髓檢查也可以反映體內(nèi)是否存在維生素B12缺乏。目前，“多種分析物測試”是一種新的檢測策略，即進(jìn)行2種及以上血清生物標(biāo)志物的測量，該結(jié)果比任何單獨(dú)測定給定生物標(biāo)志物具有更高的診斷靈敏性和特異性[13]。此外，F(xiàn)edosov等[14]將成人中維生素B12相關(guān)的2種、3種或4種生物標(biāo)志物結(jié)合起來，同時(shí)考慮了年齡效應(yīng)和葉酸狀態(tài)、維生素B12代謝的修飾，提出一種組合指標(biāo)即“聯(lián)合維生素B12”(Combined vitamin B12，cB12)，該指標(biāo)與任何單一生物標(biāo)志物相比都具有更可靠的診斷能力。

4 胃癌胃切除術(shù)后維生素B12的缺乏與補(bǔ)充的研究現(xiàn)狀

4.1 胃癌胃切除術(shù)后維生素B12的缺乏 維生素B12缺乏是胃癌胃切除術(shù)后常見的長期后遺癥，其吸收始于胃壁細(xì)胞釋放內(nèi)因子，胃切除消除或減少了內(nèi)因子的來源，從而影響維生素B12的吸收，最終導(dǎo)致一系列血液學(xué)、神經(jīng)系統(tǒng)、精神病學(xué)以及心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)生。

Kim等[15]一項(xiàng)關(guān)于胃癌胃切除術(shù)后5年血液學(xué)和營養(yǎng)參數(shù)長期趨勢的研究中，納入的患者根據(jù)術(shù)式的不同分為3組，Billroth I(B-I)組、Billroth II(B-II)組和Roux-en-Y(R-Y)組。維生素B12缺乏的5年累積發(fā)生率在B-I組中為1.6%，在B-II組中為2.9%，在R-Y組中為37.0%，由此可見，胃癌胃切除術(shù)可導(dǎo)致維生素B12的缺乏。Hu等[16]對(duì)胃癌胃切除術(shù)后維生素B12缺乏進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，結(jié)果表明，胃切除術(shù)后4年累積的維生素B12缺乏率因胃切除程度而有所不同，全胃切除術(shù)(TG)為100%，遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)(DG)為15.7%。TG術(shù)后血清維生素B12濃度降低時(shí)間較DG術(shù)后縮短，且由于術(shù)前維生素B12濃度不同，發(fā)生缺乏的時(shí)間也有差別。因此，胃切除程度和術(shù)前維生素B12濃度都是可能造成維生素B12缺乏的重要因素，對(duì)于胃癌胃切除患者應(yīng)該常規(guī)檢測維生素B12水平。

然而，在術(shù)后早期維生素B12仍在正常水平內(nèi)，而患者卻已經(jīng)出現(xiàn)相關(guān)癥狀。2014年英國血液標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)發(fā)表的指南[2]中提到，強(qiáng)烈懷疑維生素B12缺乏并伴隨有客觀因素(例如貧血、舌炎、感覺異常等)時(shí)，應(yīng)同時(shí)檢測MMA、tHcy或HoloTC來進(jìn)一步確定是否存在缺乏[11]。Kornerup等[17]研究了減重患者胃切除術(shù)后維生素B12攝取和生物標(biāo)志物狀態(tài)的早期變化，其中分別納入19例Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYBG)和8例袖狀胃切除術(shù)(SG)患者，血漿分析包括維生素B12、HoloTC、MMA和tHcy。結(jié)果表明，HoloTC和MMA在反映胃切除術(shù)后維生素B12狀態(tài)的早期變化方面優(yōu)于單獨(dú)檢測血漿維生素B12水平。Lee等[18]對(duì)比了胃切除術(shù)后胃癌患者(n=151)和對(duì)照組(n=142)的MMA 和高半胱氨酸水平，結(jié)果表明，僅通過血清維生素B12水平可能無法檢測到維生素B12缺乏癥，MMA和高半胱氨酸水平有助于評(píng)估胃切除術(shù)后患者可能存在的維生素B12缺乏癥；與高半胱氨酸相比，MMA可以更好地檢測維生素B12的早期變化。這與Fedosov等[14]“聯(lián)合維生素B12”的觀點(diǎn)相符。綜上所述，對(duì)于胃癌胃切除患者術(shù)后應(yīng)選擇某幾項(xiàng)血清指標(biāo)聯(lián)合檢測，盡早發(fā)現(xiàn)維生素B12異常。

4.2 胃癌胃切除術(shù)后維生素B12的補(bǔ)充 雖然沒有相關(guān)指南明確提出對(duì)于胃切除患者術(shù)后需要補(bǔ)充維生素B12，但美國肥胖代謝外科學(xué)會(huì)(ASMBS)在其2008年的指南[19]中建議減肥手術(shù)后患者應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充維生素B12，這一原則在所有胃切除患者中應(yīng)同樣適用。Kim等[20]在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，236例接受胃癌胃全切除術(shù)的患者術(shù)后都出現(xiàn)了維生素B12水平下降，且有49例患者的維生素B12水平低于200 pg/ml。同時(shí)對(duì)最終納入的30例患者進(jìn)行了問卷調(diào)查，結(jié)果顯示，手或腳的刺痛感是維生素B12缺乏最常見的癥狀，并且可在口服維生素B12替代治療后1個(gè)月內(nèi)消退。此外，患者還出現(xiàn)了手部或腳部感覺異常、疲倦、口腔炎、記憶障礙和心悸等癥狀，但在治療后明顯緩解。

胃癌胃切除術(shù)后患者發(fā)生維生素B12缺乏主要是由于缺少內(nèi)因子而導(dǎo)致維生素B12的吸收不良，因吸收不良導(dǎo)致的維生素B12缺乏可通過2種途徑補(bǔ)充：①腸外途徑：每天1 000 μg或每隔1 d肌內(nèi)注射1周，然后每周1次，持續(xù)8周，之后每3～4周注射1次(初步強(qiáng)化治療后，可每2～3個(gè)月注射1次)；②口服途徑：每天2 000 μg高劑量片劑補(bǔ)充，直至緩解，然后每天1 000～2 000 μg(老年人和胃后旁路術(shù)后患者應(yīng)繼續(xù)每日大劑量補(bǔ)充)[4]。2008年美國肥胖代謝外科學(xué)會(huì)的指南[19]中推薦，在減肥手術(shù)后維生素B12補(bǔ)充劑量包括每天口服1 000 μg或每個(gè)月肌肉注射1 000 μg或每6～12個(gè)月肌肉注射1 000～3 000 μg[19]。Namikawa等[21]探討腸內(nèi)補(bǔ)充維生素B12對(duì)胃癌全胃切除術(shù)患者維生素B12缺乏癥的療效，結(jié)果表明，71.4%的胃癌全胃切除術(shù)后患者存在維生素B12缺乏，且胃癌術(shù)后第3、6、12個(gè)月腸內(nèi)補(bǔ)充維生素B12水平明顯高于腸外補(bǔ)充，維生素B12的有效補(bǔ)充最終可能改善貧血。Andrès等[22]開展了一項(xiàng)關(guān)于口服和鼻用維生素B12對(duì)維生素B12缺乏癥患者治療評(píng)價(jià)的研究，結(jié)果表明，目前鼻用維生素B12補(bǔ)充的研究較少，不足以說明情況；每天口服1 000 μg維生素B12是有效的(出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者除外)，并且口服維生素B12治療避免了每月注射的不適、禁忌證(抗凝患者)和成本。這與Moleiro等[23]的結(jié)論一致，其研究表明，口服維生素B12補(bǔ)充劑對(duì)接受全胃切除術(shù)的患者是有效和安全的，應(yīng)被視為優(yōu)先補(bǔ)充形式。

目前并無統(tǒng)一的指南或規(guī)范針對(duì)胃癌胃切除術(shù)后患者維生素B12補(bǔ)充提供指導(dǎo)依據(jù)，根據(jù)上述研究可以優(yōu)先考慮每日口服1 000 μg維生素B12補(bǔ)充劑。

綜上所述，維生素B12缺乏最終會(huì)導(dǎo)致一系列血液學(xué)、神經(jīng)系統(tǒng)、精神病學(xué)以及心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)生，且神經(jīng)系統(tǒng)癥狀會(huì)造成不可逆性損害。胃癌胃切除患者術(shù)后極易出現(xiàn)維生素B12缺乏，因此，必須常規(guī)監(jiān)測患者術(shù)后血清維生素B12以及其他的生化指標(biāo)，采取“多種分析物測試”的新檢測策略，以期早期診斷治療，最終提高患者的生活質(zhì)量。目前對(duì)于胃切除術(shù)后維生素B12缺乏的研究不多，何時(shí)出現(xiàn)缺乏、如何監(jiān)測、如何治療需要更多的研究證明。