姑息性放療聯(lián)合三階梯止痛方案在老年骨轉(zhuǎn)移疼痛患者中應(yīng)用及預(yù)后隨訪

孫鳴 高斌 張建春 (北京老年醫(yī)院，北京 100095)

骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤的一種常見并發(fā)癥，常見于肺癌、前列腺癌、乳腺癌等，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的骨損害及骨骼病變，使患者出現(xiàn)不同程度的骨轉(zhuǎn)移痛，而老年患者機(jī)體耐受能力下降，對(duì)骨轉(zhuǎn)移痛更為敏感，嚴(yán)重影響老年患者生存質(zhì)量，縮短生存期〔1,2〕。因此對(duì)老年骨轉(zhuǎn)移患者及時(shí)實(shí)施有效治療以緩解疼痛、提高生存質(zhì)量尤為必要。目前臨床針對(duì)骨轉(zhuǎn)移疼痛患者多實(shí)施藥物、靶向治療、放射治療、化學(xué)治療等綜合治療方案，而三階梯止痛是其中最早、最基礎(chǔ)的藥物治療方法之一，通過(guò)根據(jù)患者疼痛程度，給予針對(duì)性的止痛治療，且多與新一代抗骨溶解劑類藥物唑來(lái)膦酸治療，發(fā)揮良好鎮(zhèn)痛及延緩病情作用〔3,4〕。但臨床治療發(fā)現(xiàn)單一的藥物治療可緩解患者疼痛程度，但隨訪預(yù)后情況仍不理想，仍需尋找更為有效的治療方案，以提高治療效果。姑息性放療是治療晚期惡性腫瘤原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的有效方法之一，可抑制或滅殺腫瘤對(duì)機(jī)體造成的侵襲損傷，延長(zhǎng)患者生存期〔5〕。但目前臨床中針對(duì)姑息性放療聯(lián)合三階梯止痛方案對(duì)老年骨轉(zhuǎn)移疼痛患者預(yù)后影響的相關(guān)研究并不多見。本研究就姑息性放療聯(lián)合三階梯止痛方案在老年骨轉(zhuǎn)移疼痛患者中的應(yīng)用及預(yù)后情況進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年2月至2021年7月于北京老年醫(yī)院接受三階梯止痛方案治療的老年骨轉(zhuǎn)移患者30例納入對(duì)照組，另收集同期于醫(yī)院接受姑息性放療聯(lián)合三階梯止痛方案治療的老年骨轉(zhuǎn)移患者30例納入觀察組。對(duì)照組男16例，女14例；年齡60～93歲，平均(67.58±5.43)歲；原發(fā)?。悍伟?5例，前列腺癌4例，小細(xì)胞肺癌2例，乳腺癌2例，其他7例；骨轉(zhuǎn)移部位：胸腰椎14例，肱骨3例，髂骨5例，盆骨5例，其他部位骨轉(zhuǎn)移3例。觀察組男17例，女13例；年齡60～87歲，平均(67.24±5.28)歲；原發(fā)病：肺癌13例，前列腺癌5例，小細(xì)胞肺癌4例，乳腺癌3例，其他5例；骨轉(zhuǎn)移部位：胸腰椎12例，肱骨5例，髂骨7例，盆骨3例，其他部位骨轉(zhuǎn)移3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者原位癌均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷證實(shí)；②經(jīng)全身骨掃描及影像學(xué)檢查明確檢出單發(fā)及多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移；③病歷資料完整，且完成為期6個(gè)月的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前4 w接受放化療者；②發(fā)生病理性骨折及腦轉(zhuǎn)移者；③合并嚴(yán)重肝腎衰竭性疾病者；④合并多種惡性腫瘤疾病者；⑤入院前已接受其他鎮(zhèn)痛治療者；⑥治療中途轉(zhuǎn)院，未完成治療者。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組實(shí)施三階梯止痛治療，遵循按階梯給藥、按時(shí)給藥、個(gè)體化給藥原則實(shí)施治療。輕度疼痛患者給予非甾體抗炎藥布洛芬緩釋膠囊(南京易亨制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203355，規(guī)格：0.3 g)治療，300 mg/次，1次/12 h。中度疼痛患者給予曲馬多緩釋片(MUNDIPHARMA GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20120382，規(guī)格：100 mg)治療，100～200 mg/次，1次/12 h；重度疼痛患者使用阿片類藥物治療，先使用鹽酸嗎啡片(青海制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H63020014，規(guī)格：10 mg)5～50 mg每間隔5 h滴定治療，24～72 h內(nèi)調(diào)至有效止痛所需劑量，更換為鹽酸羥考酮緩釋片(BARD PHARMACEUTICALS LIMITED,國(guó)藥準(zhǔn)字J20140127，規(guī)格：40 mg)口服治療，10～40 mg，1次/12 h。連續(xù)治療2 w。觀察組實(shí)施姑息性放療聯(lián)合三階梯止痛方案治療，三階梯止痛方案同對(duì)照組，姑息性放療先使用影像學(xué)檢查手段確認(rèn)骨轉(zhuǎn)移部位，采用模擬機(jī)定位后使用瓦里安直線加速器進(jìn)行照射治療，常規(guī)大分割劑量：30 Gy，10次，3 Gy/次；個(gè)別常規(guī)劑量：40 Gy，20次，2 Gy/次。均1次/d，5次/w，連續(xù)治療2 w。具體照射方案根據(jù)患者耐受情況及身體情況選擇。兩組均每3～4 w配合注射用唑來(lái)膦酸濃溶液(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041346，規(guī)格：5 ml∶4 mg)治療，將4 mg唑來(lái)膦酸注入濃度為9%的氯化鈉溶液100 ml中，進(jìn)行靜脈輸注(時(shí)間>15 min)，共連續(xù)治療2次。

1.3觀察指標(biāo) (1)疼痛評(píng)估：采用視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)〔6〕量表評(píng)估治療前后骨轉(zhuǎn)移疼痛情況，分為0～10分，無(wú)痛為0分，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為中度疼痛。(2)生活質(zhì)量：采用Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分〔7〕評(píng)價(jià)患者治療前后生活質(zhì)量情況，一般認(rèn)為≥80分表示生活能夠自理，50～79分表示生活半自理，<50分表示生活無(wú)法自理，得分越高，健康狀況越好。(3)不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間惡心嘔吐、骨髓抑制、頭暈、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生情況。(4)預(yù)后隨訪：所有患者治療結(jié)束后進(jìn)行為期3個(gè)月的跟蹤隨訪，記錄隨訪期間病死(因原發(fā)病病死)及存活情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件，采用Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗(yàn)計(jì)量資料正態(tài)性，符合正態(tài)分布計(jì)量資料行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料用〔M(P25，P75)〕表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后骨轉(zhuǎn)移疼痛程度比較 治療前，觀察組骨轉(zhuǎn)移疼痛程度(輕度2例、中度8例、重度20例)與對(duì)照組(輕度3例、中度9例、重度18例)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組骨轉(zhuǎn)移疼痛緩解(輕度17例、中度9例、重度4例)優(yōu)于對(duì)照組(輕度9例、中度13例、重度8例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.344,P<0.05)。

2.2兩組治療前后KPS評(píng)分比較 治療前觀察組與對(duì)照組KPS評(píng)分〔30.00(30.00，40.00)分、30.00(30.00，40.00)分〕差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組KPS評(píng)分均高于治療前，且觀察組〔50.00(40.00,50.00)分〕高于對(duì)照組〔40.00(40.00，50.00)分〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.316，P<0.05)。

2.3兩組不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(50.00%，其中惡心嘔吐4例、骨髓抑制3例、頭暈3例、便秘5例)略高于對(duì)照組(36.67%，其中惡心嘔吐3例、頭暈4例、便秘4例)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.086,P=0.297)。

2.4兩組預(yù)后隨訪情況比較 治療后隨訪6個(gè)月期間，觀察組病死率〔6例(20.00%)〕低于對(duì)照組〔11例(36.67%)〕，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.052，P=0.152)；對(duì)照組生存時(shí)間〔(5.012±0.263)個(gè)月〕短于觀察組〔(5.500±0.199)個(gè)月〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.105，P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組治療后隨訪6個(gè)月生存分析

3 討 論

骨轉(zhuǎn)移伴隨著明顯的疼痛，具有頑固性特點(diǎn)，難以緩解，且隨著原發(fā)病的加重而加重，預(yù)后較差〔8〕。目前針對(duì)骨轉(zhuǎn)移疼痛的機(jī)制尚未完全闡明，但認(rèn)為主要有以下原因：①原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移性骨腫瘤細(xì)胞破壞骨皮質(zhì)，造成骨質(zhì)損壞，骨脆性增加，在體位改變時(shí)間極易發(fā)生病理性骨折，加劇疼痛；②轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞侵襲宿主骨膜，而骨膜中含有大量痛覺(jué)纖維，可將疼痛信號(hào)上傳至中樞神經(jīng)引起疼痛；③轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞及宿主細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子，激活破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)溶骨過(guò)程，破壞骨形成與骨吸收之間的動(dòng)態(tài)平衡，誘發(fā)骨性疼痛〔9,10〕。因此治療骨轉(zhuǎn)移疼痛應(yīng)以緩解疼痛、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)、減少骨破壞，提高患者生存質(zhì)量，改善預(yù)后為主要原則。

三階梯止痛方案在臨床中得到廣泛推廣，第一階梯針對(duì)輕度疼痛患者，多給予非甾類抗炎藥物治療，第二階梯針對(duì)中度疼痛患者，多給予阿片類藥物治療，第三階梯針對(duì)重度疼痛患者給予阿片類加減非甾類抗感染治療〔11,12〕。其中第一、第二階梯治療期間多受到藥物劑量限制影響，使部分患者骨轉(zhuǎn)移痛得不到有效控制，但第三階梯用藥劑量無(wú)限的增加必然會(huì)導(dǎo)致用藥不良反應(yīng)，尤其當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)時(shí)無(wú)法再增加用藥量，不但使疼痛無(wú)法有效被控制，且會(huì)降低患者生存質(zhì)量〔13,14〕。因此針對(duì)三階梯止痛存在的不足，臨床還需積極給予有效輔助治療，以有效緩解疼痛，提高生存質(zhì)量，同時(shí)能維持鎮(zhèn)痛有效劑量，降低嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

姑息性放療是臨床治療晚期腫瘤疾病的常用方案，其主要目的是縮小或滅殺腫瘤細(xì)胞，控制原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移，改善腫瘤患者生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期〔15〕。本研究結(jié)果說(shuō)明，姑息性放療聯(lián)合三階梯止痛方案可提高老年骨轉(zhuǎn)移疼痛患者鎮(zhèn)痛效果，緩解疼痛程度，提高生存質(zhì)量。分析其原因?yàn)楣孟⑿苑暖熤饕ㄟ^(guò)射線滅殺或抑制骨組織內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞，縮短腫瘤組織，緩解骨膜外周壓力，抑制轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞對(duì)痛覺(jué)神經(jīng)纖維細(xì)胞的浸潤(rùn)損傷及壓迫，并且能夠抑制破骨細(xì)胞釋放痛覺(jué)化學(xué)物質(zhì)，繼而發(fā)揮止痛目的〔16,17〕。且放療還可促進(jìn)血管纖維基質(zhì)的產(chǎn)生，增加破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)新骨形成，利于控制骨轉(zhuǎn)移病灶的惡化〔18〕。因此姑息性放療聯(lián)合三階梯止痛方案治療老年骨轉(zhuǎn)移，兩者相互補(bǔ)充作用，可從諸多發(fā)病機(jī)制進(jìn)行控制治療，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，發(fā)揮強(qiáng)效止痛作用，緩解老年患者疼痛程度，提高患者生存質(zhì)量。本研究結(jié)果說(shuō)明，姑息性放療聯(lián)合三階梯止痛方案可延長(zhǎng)老年骨轉(zhuǎn)移患者生存期，降低短期內(nèi)病死率。分析其原因?yàn)槿A梯止痛治療方案能夠充分發(fā)揮緩解疼痛作用，且聯(lián)合姑息放療能夠滅殺部分轉(zhuǎn)移惡性腫瘤細(xì)胞，延緩原發(fā)轉(zhuǎn)移病灶對(duì)機(jī)體的侵襲，控制老年患者病情進(jìn)展，繼而利于延長(zhǎng)患者生存期，改善短期預(yù)后。且兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生結(jié)果提示，姑息性放療聯(lián)合三階梯止痛方案治療老年骨轉(zhuǎn)移患者未增加嚴(yán)重不良反應(yīng)，聯(lián)合治療具有一定安全性。