血清脂聯(lián)素聯(lián)合視黃醇結(jié)合蛋白4對老年慢性心力衰竭預(yù)后的評估作用

楊秋菊 王耀輝 白娜

(平頂山市第一人民醫(yī)院 平頂山學(xué)院第一附屬醫(yī)院 1心內(nèi)科，河南 平頂山 467000；2檢驗科)

慢性心力衰竭(CHF)是一組以心臟結(jié)構(gòu)和功能改變?yōu)橹饕卣鞯穆?、不可逆性疾病，在老年人群中較為多發(fā)，具有發(fā)病率高、治療棘手和預(yù)后差等特點。此外，該病慢性病程中可出現(xiàn)急性發(fā)作，導(dǎo)致患者需要反復(fù)住院，增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)和資源消耗。故而，準(zhǔn)確評估CHF患者預(yù)后對指導(dǎo)治療具有重要臨床意義。血清脂聯(lián)素是一種細(xì)胞因子，多由脂肪細(xì)胞分泌，同時心肌細(xì)胞和結(jié)締組織亦可少量分泌〔1〕。既往研究〔2,3〕表明，脂聯(lián)素在健康人群中具有心肌保護作用，而在已患有心血管疾病人群中則與死亡率增加有關(guān)。視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)4是一種由肝臟合成的脂肪因子，其主要生物學(xué)功能是轉(zhuǎn)運肝臟合成的視黃醇至其他組織〔4〕?，F(xiàn)有研究表明，高RBP4與組織炎癥、胰島素抵抗等過程密切相關(guān)〔5〕。目前有關(guān)脂聯(lián)素和RBP4對老年CHF預(yù)后的評估能力尚未見報道。本研究擬探討脂聯(lián)素和RBP4對老年CHF預(yù)后的評估意義。

1 對象與方法

1.1研究對象 納入2017年3月至2020年2月平頂山市第一人民醫(yī)院心衰中心明確診斷并隨訪的121例老年CHF患者，包括男75例，女46例，年齡60～93歲，平均74.12歲。體重指數(shù)(22.54±2.85)kg/m2，CHF病程(21.28±5.73)個月。合并高血壓108例(89.26%)，糖尿病42例(34.71%)，高脂血癥111例(91.74%)，紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅰ/Ⅱ級84例(69.42%)，Ⅲ/Ⅳ級37例(30.58%)，CHF病因：缺血性心肌病60例(49.59%)，高血壓性36例(29.75%)，瓣膜性22例(18.18%)，其他3例(2.48%)；應(yīng)用β-受體阻滯劑103例(85.12%)，利尿劑76例(62.81%)，洋地黃類藥物29例(23.97%)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)77例(63.64%)，B型腦鈉肽(BNP,1 911～3 517)pg/ml，血肌酐(88.34±17.59)μmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c,5.82±1.15)%，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF,41.69±5.69)%，RBP4(47.89±10.02)μg/ml，脂聯(lián)素(33.85±8.65)μg/ml，隨訪時間33(23.5～43.0)個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)根據(jù)《慢性心力衰竭基層診療指南(實踐版·2019)》標(biāo)準(zhǔn)CHF診斷明確〔6〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他嚴(yán)重疾病，如重度肝腎功能不全、活動性惡性腫瘤等；(2)無備存血清檢測；(3)合并急性冠脈綜合征。

1.2研究方法 空腹?fàn)顟B(tài)下采集患者外周血5 ml，經(jīng)3 000 r/min離心后收集血清，-80℃冰箱凍存，用于后續(xù)血清指標(biāo)檢測。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測患者血清中脂聯(lián)素和RBP4水平。使用的試劑盒為脂聯(lián)素ELISA試劑盒(碧云天生物科技有限公司，中國江蘇，貨號PA008)和RBP4 ELISA試劑盒(生工生物工程(上海)股份有限公司，中國上海，貨號D711218-0048)。所有操作按照試劑盒說明書。通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的一般資料和實驗室檢查指標(biāo)，包括年齡、性別、體重指數(shù)、CHF病程、合并疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、NYHA、CHF病因(缺血性心肌病 vs 高血壓性心臟病 vs 瓣膜病 vs其他)、用藥情況(β-受體阻滯劑、利尿劑、洋地黃類藥物、ACEI/ARB)、BNP、血肌酐、HbA1c和LVEF。

所納入的患者每3～6個月規(guī)律門診隨訪。隨訪終點為CHF急性加重入院或全因死亡。當(dāng)患者出現(xiàn)隨訪終點時即退出隨訪隊列。若患者至隨訪截止日期(2022年3月)仍未出現(xiàn)終點事件或中途失訪，則記錄末次隨訪狀態(tài)和隨訪時間作為刪失數(shù)據(jù)處理。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS23.0軟件進(jìn)行分析。通過受試者工作特征(ROC)曲線將連續(xù)變量RBP4和脂聯(lián)素轉(zhuǎn)化為二分類變量。通過Kaplan-Meier曲線明確不同RBP4和脂聯(lián)素水平老年CHF患者的預(yù)后情況，并通過log-rank進(jìn)行組間比較。利用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型明確影響患者預(yù)后的獨立危險因素。

2 結(jié) 果

2.1RBP4、脂聯(lián)素最佳切割值 以患者的預(yù)后結(jié)局為終變量，RBP4和脂聯(lián)素水平為自變量構(gòu)建ROC曲線。結(jié)果提示RBP4和脂聯(lián)素的最佳臨界值分別為47.47 μg/ml和36.65 μg/ml。見圖1。

圖1 RBP4和脂聯(lián)素鑒別CHF患者預(yù)后的ROC曲線

2.2Kaplan-Meier生存曲線 57例(47.11%)出現(xiàn)終點事件，包括心力衰竭急性發(fā)作再入院41例，全因死亡16例。Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示RBP4 ≤ 47.47 μg/ml組預(yù)后明顯優(yōu)于RBP4>47.47 μg/ml組(χ2=41.93，P<0.001)；脂聯(lián)素 ≤ 36.65 μg/ml組預(yù)后明顯優(yōu)于脂聯(lián)素>36.65 μg/ml組(χ2=26.58，P<0.001)。見圖2。

圖2 不同RBP和脂聯(lián)素水平預(yù)后的Kaplan-Meier生存曲線

2.3單因素分析 患者年齡>80歲、合并糖尿病、NYHA Ⅲ/Ⅳ級、BNP>3 000 pg/ml、血肌酐>95 μmol/L、LVEF<40%、RBP4>47.47 μg/ml及脂聯(lián)素>36.65 μg/ml與老年CHF患者預(yù)后不良有關(guān)，而使用β-受體阻滯劑和ACEI/ARB是保護性因素(P<0.05,P<0.001)。見表1。

表1 影響老年CHF患者預(yù)后的單因素分析

2.4多因素分析 將單因素分析中有意義的變量帶入多因素Cox回歸分析后發(fā)現(xiàn)，患者年齡>80歲、合并糖尿病、NYHA Ⅲ/Ⅳ級、LVEF<40%、RBP4>47.47 μg/ml及脂聯(lián)素>36.65 μg/ml是老年CHF患者預(yù)后不良的獨立危險因素(P<0.05,P<0.001)，見表2。

表2 影響老年CHF患者預(yù)后的多因素分析

3 討 論

本研究結(jié)果表明，RBP4和脂聯(lián)素升高的老年CHF患者預(yù)后更差，提示臨床需加以關(guān)注。

RBP4是一種主要由肝臟和脂肪組織合成和分泌、廣泛分布于血液和尿液的脂肪細(xì)胞因子，其主要生理學(xué)功能是結(jié)合維生素A及其代謝物。既往研究〔7,8〕表明，RBP4可通過誘發(fā)胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能紊亂等途徑促進(jìn)動脈粥樣硬化和代謝紊亂，繼而與多種心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。本研究表明，RBP4升高的老年CHF患者預(yù)后更差，與既往相關(guān)報道結(jié)果相一致〔9,10〕。Li等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，血清RBP4水平與NYHA 心功能分級顯著正相關(guān)，且能夠預(yù)測患者心血管死亡率和CHF再入院率；王小婕等〔10〕報道，血清RBP4水平有助于鑒別健康人群和CHF，且是CHF患者心血管事件的獨立危險因素。

脂聯(lián)素是一種特異性脂肪細(xì)胞因子，已被證實具有抗炎、抗氧化等特性，對肥胖和不良心血管事件具有一定保護作用〔11,12〕。研究〔13〕發(fā)現(xiàn)，任何原因所致的CHF均可導(dǎo)致血清脂聯(lián)素水平升高。然而，有研究〔14〕表明，在CHF患者中脂聯(lián)素的抗炎和心肌保護作用消失。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素越高，老年CHF患者的預(yù)后更差，進(jìn)一步證實在CHF患者中脂聯(lián)素反而具有促進(jìn)CHF發(fā)展的作用。

現(xiàn)有研究表明，脂聯(lián)素在CHF患者中扮演了負(fù)面角色〔15～17〕。Beatty等〔15〕研究表明，脂聯(lián)素升高的缺血性心臟病患者其死亡風(fēng)險顯著升高。徐潔等〔16〕報道，血清脂聯(lián)素水平越高，CHF患者心功能越差，這可能是血清脂聯(lián)素水平升高的CHF患者預(yù)后不良的一個潛在機制。近期一項薈萃分析〔17〕結(jié)果顯示，血清脂聯(lián)素水平升高的患者其全因死亡風(fēng)險升高105%，再入院風(fēng)險增加120%。

本研究尚存在不足。首先，本研究為回顧性分析，患者的治療方法多樣，未來能做到標(biāo)準(zhǔn)化，可能干擾研究結(jié)果和結(jié)論；其次，本研究中位隨訪時間僅為33個月，47.11%的患者達(dá)隨訪終點。本研究為單中心分析，所得結(jié)論尚需其他中心加以驗證。

綜上，RBP4>47.47 μg/ml及脂聯(lián)素>36.65 μg/ml是老年CHF患者預(yù)后不良的獨立危險因素。因而，血清脂聯(lián)素和RBP4水平是評估老年CHF患者預(yù)后的有用指標(biāo)。