胃腸道間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險因素及預(yù)測模型構(gòu)建

劉丹丹 ，段卡丹，李朝輝，劉帥峰，王云帥

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）對傳統(tǒng)的放療與化療手段敏感性差，外科手術(shù)目前被認(rèn)為是原發(fā)性局限性GIST唯一可能治愈方法，然而臨床上即使完整切除，術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，一旦發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，病人再次進(jìn)行手術(shù)切除可能性較低，即使再次手術(shù)也很難達(dá)到令人滿意的臨床療效［1-2］。相關(guān)研究表明GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中位時間約2年，常見轉(zhuǎn)移部位包括肝臟、腹膜、網(wǎng)膜、腹腔內(nèi)等，分析GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險因素對指導(dǎo)臨床治療、判斷病人預(yù)后狀態(tài)具有重要價值［3］。既往研究中針對GIST 病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素研究較多，但針對疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險因素進(jìn)一步建立風(fēng)險預(yù)測模型，提供個體化的、具體的預(yù)測GIST 病人術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險概率的研究較少［4-5］?；诖耍狙芯糠治鯣IST手術(shù)病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素，建立風(fēng)險預(yù)測模型，旨在為臨床預(yù)防和控制GIST 術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2018年4月洛陽市中心醫(yī)院GIST手術(shù)病人260例，臨床與隨訪資料完整者共247例，其中男性162例，女性85例；年齡＜60歲者104例，≥60歲者143例；腫瘤原發(fā)部位：胃124例，小腸82例，腹膜32例，直腸9例；手術(shù)根治情況：R0切除210例，R1或R2切除37例；組織類型：梭形細(xì)胞型178例，上皮樣細(xì)胞型37例，混合型32例；腫瘤大?。骸?.0 cm者91例，5.0～10.0 cm者85例，＞10.0 cm者71例；核分裂象數(shù)：≤5/HPF者81例，6～10/HPF者109例，＞10/HPF者57例；GIST危險度分級：極低或低危62例，中危77例，高危108例；CD117陽性238例，陰性9例；Dog-1陽性234例，陰性13例；CD34陽性208例，陰性39例；Ki67：＜5%者90例，≥55%者157例；術(shù)后服用伊馬替尼：是121例，否126例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為GIST，經(jīng)手術(shù)治療；（2）年齡≥18歲；（3）初診病例；（4）臨床主要表現(xiàn)為消化道出血、腹脹腹痛、腹部包塊等；（5）經(jīng)術(shù)后病理、免疫組織化學(xué)、基因分型等檢查確診；（6）病人及近親屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）處于妊娠或哺乳期；（2）合并其他惡性腫瘤疾病或治療史；（3）合并嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟等嚴(yán)重臟器功能疾??；（4）合并血液以免疫系統(tǒng)疾?。唬?）臨床資料不全。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

Weiler-Normann和Schramm [6]將DILI和AIH的關(guān)系分為3類：(1)合并DILI的AIH，即AIH患者使用肝毒性藥物后加重肝損傷，肝組織學(xué)檢查常有纖維化表現(xiàn)；(2)藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH)，即患者既往未發(fā)現(xiàn)AIH或AIH遺傳易感性，AIH由DILI誘發(fā)或激發(fā)，對激素應(yīng)答良好，激素停藥后復(fù)發(fā)，需要長期免疫抑制治療；(3)IM-DILI，即臨床、生化和組織學(xué)表現(xiàn)與AIH相似，可伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和皮疹，常無明顯肝纖維化，對激素應(yīng)答良好，停用激素后癥狀持續(xù)緩解。

1.3 方法

該游戲中，玩家需要在游戲地圖上收集各種資源，并在不斷縮小的安全區(qū)域內(nèi)對抗其他玩家，讓自己生存到最后。游戲《絕地求生》除獲得G-STAR最高獎項總統(tǒng)獎以及其他五項大獎，還打破了7項吉尼斯紀(jì)錄。

2.5 預(yù)測模型的Nomogram建立將各影響因素得分向“單項分”軸垂直投射，可得到相應(yīng)的分?jǐn)?shù)，將各項分?jǐn)?shù)相加得到總分?jǐn)?shù)，其在“總分”軸上的點向“成功概率”軸上投射，即可得到病人術(shù)后兩年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率，總分越高，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險越高，Nomogram 模型各因素評分和風(fēng)險見圖1。

1.3.3 預(yù)后隨訪 采用門診記錄和電話二者相互結(jié)合的方式進(jìn)行術(shù)后2年隨訪，病人術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況通過門診復(fù)查的方式確定，經(jīng)影像學(xué)檢查確診疾病出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，記錄復(fù)發(fā)的時間、轉(zhuǎn)移的器官等，死亡病人記錄死亡時間。

1.3.2 一般資料采集 采集病人臨床資料：①一般情況：性別、年齡、體溫、血壓、脈搏、呼吸、既往疾病史；②病理學(xué)特征：術(shù)前穿刺及手術(shù)切除后標(biāo)本病理學(xué)檢查，包括腫瘤部位、長徑、核分裂數(shù)、危險度分級、免疫組化檢測結(jié)果等。腫瘤部位主要經(jīng)術(shù)前影像學(xué)、內(nèi)鏡檢查以及術(shù)中探查所得，按腫瘤部位將其分為胃、小腸、腹膜、直腸四個組別。腫瘤長徑主要是指經(jīng)手術(shù)得到組織標(biāo)本后測量最長徑所得，按腫瘤長徑分為＜5.0 cm、5.0～10.0 cm、＞10.0 cm 三個組別。 腫瘤核分裂數(shù)：觀察組織病理學(xué)，記錄每50個高倍鏡視野下發(fā)生核分裂的數(shù)目，按核分裂數(shù)將其分為 ＜5/50 HPF、5～10/50 HPF、＞10/50 HPF 三個組別。腫瘤危險度分級：美國國立衛(wèi)生研究院專家組依照腫瘤長徑、部位、核分裂象、腫瘤破裂情況評估 GIST危險度，按危險度分為極低危和低危組、中危組、高危組三個組別。免疫組化：Ki67表達(dá)采用標(biāo)記指數(shù)，40倍物鏡下，觀察500～1 000個腫瘤細(xì)胞中陽性細(xì)胞數(shù)目，記錄100個細(xì)胞中陽性細(xì)胞數(shù)，即為Ki67指數(shù)，陽性率以中位數(shù)5%作為界值，分為≤5%和＞5%兩組。CD117、Dog-1、CD34根據(jù)陽性腫瘤細(xì)胞占同類細(xì)胞百分率及顯色深淺情況，采用半定量積分法判定，兩項相加小于3分者判定為陰性，≥3分者判定為陽性。

2.1 GIST病人術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況本組247例GIST病人中共有74例（29.96%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中37例（50.00%）為單純復(fù)發(fā)，28例（37.84%）為單純轉(zhuǎn)移，其余9例（12.16%）為復(fù)發(fā)并且轉(zhuǎn)移。見表1。

2.4 logistic回歸方程的建立與檢驗GIST病人術(shù)×核分裂象數(shù)+1.285×Ki67-0.647×術(shù)后服用伊馬替尼）］，采用 Hosmer-Lemeshow檢驗檢測回歸方程的擬合優(yōu)度（P=0.210）。對模型進(jìn)行內(nèi)部驗證，其ROC曲線下面積（AUC）為0.81，95%CI（0.76，0.87），靈敏度為 73.05%，特異度為75.70%，區(qū)分度良好，根據(jù)約登指數(shù)最大原則選取cut-off點為0.29。

2 結(jié)果

關(guān)于如何修身，陸九淵心學(xué)完全采取了另一種路徑。首先他認(rèn)為天理就是“本心”，“本心”就在每一個人的內(nèi)心當(dāng)中。因此要體認(rèn)天理不用去向外求，只要向內(nèi)去“發(fā)明本心”就可以了。其次，關(guān)于修身的具體方法，陸九淵也認(rèn)為很簡單，就是“先立其大”“發(fā)明本心”“收拾精神，自作主宰”就行了。“先立其大”的“大”就是指“本心”。“收拾精神”就是把精神收攝向里，不要把精神花費在對外部事物的求索上面。[3]就是陸九淵認(rèn)為要修身只要在自己的內(nèi)心當(dāng)中發(fā)現(xiàn)“本心”，然后把“本心”作為自己的主宰就可以了。

表1 GIST病人術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況

2.3 影響GIST病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析將上述因素差異有統(tǒng)計學(xué)意義項納入多因素logistic回歸模型，以術(shù)后兩年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況作為因變量，以上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義項作為自變量，并進(jìn)行賦值：腫瘤原發(fā)部位（胃=0，小腸、腹膜或直腸=2）、手術(shù)根治情況（R0切除=0，R1或R2切除=1）、腫瘤大?。ā?.0 cm=0，5.0～10.0 cm=1，＞10.0 cm=2）、核分裂象數(shù)（≤5/50HPF=0，6～10/50HPF=1，＞10/50HPF=2）、GIST危險度分級（極低或低危=0，中危=1，高危=2）、Ki67（＜5%=0，≥5%=1）、術(shù)后服用伊馬替尼（否=0，是=1），logisitic回歸分析顯示腫瘤原發(fā)部位在胃部以外的小腸或腹膜與直腸、手術(shù)R1或R2切除、腫瘤長徑較大、核分裂象數(shù)多、GIST危險度高、Ki67指數(shù)高是GIST病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨立危險因素，術(shù)后服用伊馬替尼是術(shù)后未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素。見表3。

表2 影響GIST病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移單因素分析/例

2.2 影響GIST病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移單因素分析不同性別、年齡、浸潤深度以及CD117、Dog-1、CD34表達(dá)GIST病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；腫瘤原發(fā)部位在腹膜或直腸、手術(shù)根治R1或R2切除、腫瘤長徑＞10.0 cm、GIST危險度高危分級、核分裂象數(shù)＞10/50 HPF、Ki67≥5%、術(shù)后未服用伊馬替尼GIST病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高于其他病人（P＜0.05）。見表2。

表3 影響GIST病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件，計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較通過χ2檢驗。通過lo-gistic回歸分析GIST病人術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險影響因素，根據(jù)多因素分析結(jié)果，建立回歸模型，采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristics，ROC）曲線分析預(yù)測模型的區(qū)分度，應(yīng)用R語言建立Nomogram預(yù)測模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3.1 治療方法 （1）手術(shù)治療：秉承完整切除腫瘤，保證切緣陰性，防止術(shù)中腫瘤破裂原則，依照手術(shù)根治程度分為 R0、R1、R2 三個級別。R0指肉眼可見下腫瘤被完整切除，切緣距離達(dá)2～3 cm 以上，切緣病理呈陰性。R1切除指肉眼下腫瘤被完整切除，切緣距離達(dá)2～3 cm 以上，但切緣病理結(jié)果呈陽性。R2切除指肉眼下腫瘤尚未被完整切除，切緣病理結(jié)果呈陽性。（2）分子靶向治療：根據(jù)最新GIST專家指南，術(shù)后給予甲磺酸伊馬替尼（瑞諾華制藥有限公司，注冊證號H20020169），劑量400 mg/d。

2.迷惘痛苦的心理抉擇期。協(xié)解人員協(xié)解后瞬時擁有了大量的空閑時間和充分的自由，大部分人在回憶的反復(fù) 、情感的沮喪、自信的失落中徘徊較長一段時間后，仍感覺煩躁迷茫，但也逐漸開始覺悟，嘗試著強(qiáng)迫自己痛苦地面對和思考今后的生活出路。

1) 發(fā)電機(jī)在自由狀態(tài)下，發(fā)電機(jī)的第一階頻率比較高，發(fā)電機(jī)振型主要是局部的振動；在使用不同剛度彈性支撐后，發(fā)電機(jī)振型及頻率發(fā)生了一定的變化。從第一階頻率可以看出來，隨著彈性支撐的剛度增加，第一階的振動頻率也在增加；從振型來看，前幾階主要是發(fā)電機(jī)的整體振動，這種變化雖然不大，但是已經(jīng)可以看出不同剛度彈性支撐對發(fā)電機(jī)振型和頻率有一定影響。

圖1 預(yù)測模型的Nomogram

3 討論

一直以來，手術(shù)切除是GIST治療最有效的方案，但GIST術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高［6］。本研究分析影響GIST術(shù)后兩年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素，結(jié)果顯示不同性別、不同年齡范圍的病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較均無明顯差異，這與孫畢勝等［7］研究結(jié)果一致。GIST可發(fā)生于整個消化道，其中胃是最常見發(fā)病部位，其次為小腸，其他部位相對較少［8］。Ge等［9］研究認(rèn)為腫瘤原發(fā)于胃的GIST病人預(yù)后情況相對較好，而疾病原發(fā)于小腸、直腸等非胃部位病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，本研究中腫瘤原發(fā)部位在胃部以外的小腸或腹膜與直腸是導(dǎo)致GIST 術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，與上述研究結(jié)果一致。臨床上GIST手術(shù)治療原則上以完整切除腫瘤，保證標(biāo)本切緣陰性為基本原則，但本研究中仍有37例病人由于腫瘤體積大或與周圍組織粘連嚴(yán)重而未能達(dá)到 R0切除標(biāo)準(zhǔn)，此類病人術(shù)后往往更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為［10］腫瘤長徑＞5 cm的GIST病人術(shù)后易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤長徑與GIST預(yù)后密切相關(guān)，其一定程度上反映了GIST 生物學(xué)行為，腫瘤長徑越大往往代表惡性程度越高，越容易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，同樣本研究中不同腫瘤長徑病人術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移情況比較有明顯差異，腫瘤長徑較大的病人術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率越高，因此對于可做到R0切除的病人，應(yīng)早期行手術(shù)治療，盡量避免因手術(shù)時機(jī)耽擱而影響病人的預(yù)后［11］。大部分GIST病人有絲分裂通常是有規(guī)律的，較少出現(xiàn)異常核分裂象，核分裂象也是預(yù)后判斷的一項重要指標(biāo)，核分裂象提示了腫瘤細(xì)胞分裂速度，惡性程度較高的腫瘤細(xì)胞往往核分裂數(shù)較多，預(yù)后也較差［12-13］。本研究中核分裂數(shù)＜5/50HPF、核分裂數(shù)為5～10/50HPF和核分裂數(shù)＞10/50HPF病人的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為14.81%、33.03%和45.61%，核分裂數(shù)是影響胃腸間質(zhì)瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，其中核分裂數(shù)越小則復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較低。目前認(rèn)為所有 GIST 具有潛在惡性，隨腫瘤生長、疾病進(jìn)展，惡性程度也隨之增加，目前GIST 良惡性判斷主要依照世界衛(wèi)生組織提成的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，美國國立衛(wèi)生研究院專家組根據(jù)腫瘤長徑、部位、核分裂象、腫瘤有無破裂將GIST進(jìn)行危險度評估［14-16］。本研究中極低危和低危組、中危組、高危組，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為的比例為12.90%、23.38%、44.44%，進(jìn)行統(tǒng)計分析示腫瘤危險度分級和病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)，并且是影響術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立因素。

國外研究報道顯示［17］，GIST組織細(xì)胞類型和病人預(yù)后狀態(tài)相關(guān)，數(shù)據(jù)提示混合型病人往往預(yù)后情況較差，本研究結(jié)果與其存在差異，梭形細(xì)胞型、上皮樣細(xì)胞型、混合型三種組織類型病人復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較無明顯差異，組織類型不是影響胃腸間質(zhì)瘤術(shù)后病人預(yù)后的相關(guān)因素。比較不同免疫組織化學(xué)分析結(jié)果GIST 病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況差異，CD117、Dog-1、CD34均為常用的染色指標(biāo)，但本研究顯示幾乎所有的GIST 病人均表達(dá)CD117、Dog-1，且大部分病人也同時表達(dá)CD34，陰性率低，三項指標(biāo)免疫組化陽性與陰性結(jié)果術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較均無明顯差異。Ki67反映細(xì)胞增殖活性，是一種和細(xì)胞增殖相關(guān)的核抗原，和腫瘤惡性程度、浸潤程度、轉(zhuǎn)移等情況密切相關(guān)［18-19］。既往研究表明腫瘤組織中Ki67陽性細(xì)胞核多則病人的預(yù)后相對較差［20］。本研究以Ki67標(biāo)記指數(shù)的中位數(shù)5%以界，將其分為兩組，結(jié)果顯示Ki67標(biāo)記低指數(shù)組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于高指數(shù)組，支持上述Ki67指數(shù)與GIST術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)的結(jié)論。針對GIST術(shù)后的高復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率，現(xiàn)階段臨床上在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用靶向藥物治療被醫(yī)務(wù)人員和病人所接受，本研究中術(shù)后服用伊馬替尼是術(shù)后未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素，因此對于中高危組病人應(yīng)遵照胃腸道間質(zhì)瘤專家