乙酰膽堿受體抗體及蘭尼堿受體抗體雙陽(yáng)性新生兒短暫性重癥肌無(wú)力1例

吳燕輝，張美玉，袁迎第，殷其改

新生兒短暫性重癥肌無(wú)力（transient neonatal myasthenia gravis，TNMG）是一種神經(jīng)肌肉接頭疾病，由母體抗體經(jīng)胎盤(pán)傳播引起，常見(jiàn)的抗體為乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）抗體、骨骼肌受體酪氨酸激酶（muscle—specific kinase，MuSK）抗體、脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（lowdensity lipo-protein receptor-related protein 4，LRP4）抗體、蘭尼堿受體（（ryanodine receptors antibody，RyR）抗體［1］。雙抗體陽(yáng)性的重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）很少發(fā)生，AChR及Musk雙抗體陽(yáng)性的MG病例曾有少數(shù)報(bào)道，而關(guān)于AChR及RyR雙抗體陽(yáng)性的TNMG則更為罕見(jiàn)?，F(xiàn)報(bào)道南京醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院2021年3月收治的1例AChR抗體與RyR抗體雙陽(yáng)性的TNMG，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)資料，以提高臨床醫(yī)生對(duì)TNMG的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料男，30 min，因“氣促、呻吟30 min”收入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）。病兒系第2胎第1產(chǎn)，胎齡37+4周，因“母重癥肌無(wú)力、妊娠合并甲狀腺功能減退、妊娠期糖尿病、胎兒宮內(nèi)窘迫”剖宮產(chǎn)娩出于南京醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院產(chǎn)科，Apgar評(píng)分1 min 9分、5 min10分，羊水糞染，出生體質(zhì)量2 750 g，病兒生后不久出現(xiàn)氣促、呻吟，以“新生兒濕肺、新生兒肺炎可能”收入院。其母親有3年重癥肌無(wú)力病史，孕早期及中期未服藥控制，孕后期出現(xiàn)眼瞼下垂，我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診予溴吡斯的明片口服治療，外院查OGTT檢查提示妊娠期糖尿病，予飲食控制，孕期檢查提示妊娠合并甲狀腺功能減退，予甲狀腺素片口服治療。

體格檢查：足月兒貌，反應(yīng)一般，哭聲響，呼吸稍促，伴呻吟，皮膚無(wú)青紫，前囟平軟，未見(jiàn)鼻扇，口唇紅，頸軟，可見(jiàn)輕度吸凹，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音，心率150次/分，律齊有力，未聞及病理性雜音。腹軟，臍無(wú)滲出，肝脾不大，未及包塊。肛門(mén)及外生殖器無(wú)畸形，四肢肌張力正常，原始反射減弱。

實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞15.50×109/L，中性粒細(xì)胞比率 68.4 %，淋巴細(xì)胞百分比 21.5 %，血紅蛋白146 g/L，紅細(xì)胞4.04×1012/L，紅細(xì)胞壓積42.1 %，血小板277×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）0.14 mg/L；降鈣素原（PCT）0.06 μg/L；尿常規(guī)、血?dú)夥治?、肝腎功能、電解質(zhì)等未見(jiàn)明顯異常。全胸正位片：兩肺紋理增多。

1.2 診療經(jīng)過(guò)入院后予鼻導(dǎo)管吸氧，吸氧濃度為35%，流量1 L/min，頭孢唑肟抗感染、補(bǔ)液支持，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等治療，入院第2天病兒開(kāi)奶，表現(xiàn)為自行進(jìn)奶差，吸吮能力弱，偶有吐奶，哭聲低，呼吸困難逐漸加重，表現(xiàn)為氣促加重，提高吸入氧濃度氧飽和度不能維持在正常范圍，予氣管插管機(jī)械通氣治療，改為鼻飼奶喂養(yǎng)，復(fù)查胸片未見(jiàn)明顯異常，動(dòng)態(tài)檢測(cè)血常規(guī)及CRP、PCT等感染指標(biāo)未見(jiàn)異常.血培養(yǎng)陰性，心超未見(jiàn)心內(nèi)結(jié)構(gòu)異常。結(jié)合母親有重癥肌無(wú)力的病史，予新斯的明試驗(yàn)提示陽(yáng)性，血清神經(jīng)肌肉疾病檢測(cè)提示血RyR抗體（+），AchR抗體（+）。結(jié)合病兒臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，病兒TNMG診斷明確，予溴吡斯的明片口服1毫升/次，2次/天，靜脈營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療。

2 結(jié)果

病兒呼吸困難逐漸減輕，生后1周撤機(jī)并逐漸停氧氣，病兒自行進(jìn)奶逐漸好轉(zhuǎn)，吸吮有力，于生后第15天治愈出院。出院后繼續(xù)口服溴吡斯的明片2周停藥，出院后門(mén)診隨訪至3月，病兒吃奶好，智力及體格發(fā)育在正常范圍。

3 討論

TNMG是患有自身免疫性MG的母親將抗體被動(dòng)轉(zhuǎn)移給新生兒所致，發(fā)病率約為MG母親分娩嬰兒的 10%～20%［1-2］。TNMG 可發(fā)生在具有 AChR、MuSK、LRP4或RyR自身抗體的所有MG亞群中，該病主要表現(xiàn)為短暫性的呼吸困難、吸吮能力差、進(jìn)食困難、哭聲弱、上瞼下垂、肌張力減弱等癥狀，該病兒在生后第2天出現(xiàn)呼吸困難，吃奶吸吮力差，其出生前胎兒宮內(nèi)窘迫，出生時(shí)羊水糞染，容易被誤診為“新生兒肺炎、新生兒敗血癥、新生兒缺氧缺血性腦病、宮內(nèi)感染”等疾病，但病兒血常規(guī)、降鈣素原等感染指標(biāo)未見(jiàn)異常，Torch檢查及血培養(yǎng)陰性，不支持宮內(nèi)感染及敗血癥的診斷，病兒胸片未見(jiàn)明顯吸入性肺炎表現(xiàn)，頭顱B超未見(jiàn)異常，可以排除新生兒肺炎、新生兒缺氧缺血性腦病的診斷。結(jié)合其母親病史及臨床表現(xiàn)，新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性，后續(xù)完善血清神經(jīng)肌肉疾病檢測(cè)RyR抗體（+）、AchR抗體（+），故考慮病兒TNMG。

TNMG多為暫時(shí)性，且在臨床容易被忽視。新生兒多在出生后3～72 h出現(xiàn)癥狀，且臨床表現(xiàn)往往不典型［3］。對(duì)于TNMG的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合母親病史，完善相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查（包括抗體檢測(cè)、神經(jīng)電生理和膽堿酯酶抑制劑試驗(yàn)給藥），并排除其他疾病可診斷［4］。該病兒生后主要表現(xiàn)為氣促、自行進(jìn)奶差、吞咽困難、吸吮力弱，后呼吸困難加重，結(jié)合母親存在重癥肌無(wú)力，新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性，抗體檢測(cè)提示AChR及RyR抗體陽(yáng)性，故TNMG可診斷。該病兒血清學(xué)檢測(cè)特點(diǎn)為AChR及RyR雙抗體陽(yáng)性，雙抗體陽(yáng)性的MG較少見(jiàn)，筆者檢索了1990年至2021年9月國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)，報(bào)道的重癥肌無(wú)力雙抗體陽(yáng)性的文章共16篇，其中2篇報(bào)道了AChR和LRP4抗體均陽(yáng)性的MG，其余均為AChR及MuSK雙抗體陽(yáng)性的MG，但AChR與RyR雙抗體均陽(yáng)性的MG病暫未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道，且在新生兒中暫未見(jiàn)雙抗體陽(yáng)性的MG報(bào)道。劉舉等［5］發(fā)現(xiàn)AChR和MuSK抗體雙陽(yáng)性MG病人病情可能更嚴(yán)重，更易出現(xiàn)肌無(wú)力危象及胸腺增生性病變。也有研究發(fā)現(xiàn)AChR和LRP4雙抗體陽(yáng)性的MG病人病情比單抗體陽(yáng)性的MG嚴(yán)重［6］。目前關(guān)于AChR與RyR雙抗體陽(yáng)性的相關(guān)文獻(xiàn)較少，研究發(fā)現(xiàn)各種胸腺異常，如胸腺增生、胸腺瘤等常見(jiàn)于AChR-MG［7］，抗AChR抗體可抗胎兒型和成人型AChR。TNMG通常是一種短暫的疾病，如果母親有選擇性地抑制胎兒型AChR功能的抗體，其所生的嬰兒可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重和持久的肌病特征，通常伴有胎兒關(guān)節(jié)攣縮，這被稱(chēng)為胎兒AChR失活綜合征［8］。Oxkoui等［9］報(bào)道了1例33歲AChR抗體陽(yáng)性的母親所生的三個(gè)孩子都因罹患TNMG入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU），并經(jīng)治療肌無(wú)力癥狀改善，長(zhǎng)期的隨訪發(fā)現(xiàn)三個(gè)孩子在后期出現(xiàn)了不同程度的語(yǔ)言障礙和聽(tīng)力損失。也有研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)胸腺瘤的MG病人RyR抗體存在高表達(dá)，并且當(dāng)RyR抗體陽(yáng)性的晚發(fā)型MG病情更嚴(yán)重［10］，但是RyR抗體陽(yáng)性的病例在TNMG中比較罕見(jiàn)。該病兒臨床癥狀雖然較重，治療過(guò)程中給予呼吸機(jī)輔助呼吸，但治療過(guò)程順利，病情恢復(fù)快，病情危重程度與其血清AChR及RyR抗體雙陽(yáng)性無(wú)明顯相關(guān)性，因此在這兩種抗體均陽(yáng)性的病例中病情是否也重于單獨(dú)抗體陽(yáng)性，以及是否更易合并胸腺瘤等，仍需未來(lái)長(zhǎng)期的隨訪及研究。

治療方面，癥狀較輕的病兒主要為支持治療，包括留置胃管喂養(yǎng)及輔助通氣。新生兒MG的發(fā)生與母親MG嚴(yán)重程度和抗體濃度之間尚未發(fā)現(xiàn)密切的相關(guān)性，因此根據(jù)母親MG的情況很難預(yù)測(cè)新生兒MG的發(fā)生和嚴(yán)重程度［11］，且因病兒呼吸困難和吞咽困難多在生后48～72 h內(nèi)出現(xiàn)［12］，故建議MG母親所生新生兒均轉(zhuǎn)入NICU密切監(jiān)護(hù)至少3 d。在喂養(yǎng)方面應(yīng)鼓勵(lì)MG母親母乳喂養(yǎng)［13］。藥物治療方面主要包括膽堿酯酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制藥物。免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制是較有效的藥物治療方法，但是免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制通常有更大的副作用，輕度病兒可酌情使用膽堿酯酶抑制劑，重癥病兒可行靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換治療［14］。新生兒Fc受體（FcRn）靶向劑是一種新的治療MG的方法，通過(guò)拮抗新生兒Fc 受體導(dǎo)致循環(huán) IgG 和特異性自身抗體的快速減少，F(xiàn)cRn靶向劑的治療潛力已經(jīng)在MuSK-MG小鼠模型中得到證實(shí)［15］。該病兒住院期間給予小劑量的溴吡斯的明片口服1毫克/次，2次/天，并予機(jī)械通氣、鼻飼管喂養(yǎng)、靜脈營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)液支持等治療，病情逐漸好轉(zhuǎn)，生后1周撤機(jī)，并逐漸過(guò)渡至全胃腸喂養(yǎng)，出院后繼續(xù)口服溴吡斯的明片2周后停藥。停藥的時(shí)間與其母親抗體在病兒體內(nèi)的消失速度有關(guān)系，研究顯示，母體的抗體降解時(shí)間大約在2周，部分可持續(xù)數(shù)月［12］。

綜上所述，盡管TNMG發(fā)病率低，90%TNMG的病兒在兩個(gè)月內(nèi)完全康復(fù)，無(wú)后遺癥，但該病嚴(yán)重時(shí)可引起呼吸衰竭甚至死亡，少數(shù)新生兒會(huì)發(fā)展成幼兒MG［16］。臨床上雙抗體陽(yáng)性的MG較為罕見(jiàn)，尤其是AChR及RyR抗體均陽(yáng)性的目前暫未見(jiàn)報(bào)道，雙抗體陽(yáng)性MG病情往往重于單抗體陽(yáng)性的MG，不同的自身抗體可能對(duì)新生兒MG有不同的作用，故特異性自身抗體的檢測(cè)對(duì)于孕產(chǎn)婦、胎兒和新生兒MG的診斷和處理尤為重要。少部分TNMG會(huì)出現(xiàn)AChR失活綜合征，導(dǎo)致永久的殘疾，因此對(duì)于有TNMG病史的病兒應(yīng)長(zhǎng)期隨訪肌病體征及有無(wú)構(gòu)音障礙或聽(tīng)力障礙的［17］，以給予早期治療，改善預(yù)后。