2型糖尿病患者血清S100A12、sRAGE與微血管并發(fā)癥的關(guān)系研究

馬琳娜 李媛紅

（哈爾濱市第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 哈爾濱，150026）

2 型糖尿?。═2DM）為糖尿病的主要類型，占85.0%以上，已成為一種公共衛(wèi)生性疾病[1]?，F(xiàn)代研究表明，T2DM 是由遺傳因素、環(huán)境因素共同引起的一組以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的內(nèi)分泌性疾病，T2DM 在早期無(wú)明顯臨床特征，隨著病情進(jìn)展，可伴隨各種并發(fā)癥的發(fā)生，最終患者致殘或致死[2-3]。糖尿病微血管并發(fā)癥為T(mén)2DM 的主要并發(fā)癥之一，在10年病程的T2DM 患者中的發(fā)生率超過(guò)20%，主要包括糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病變等。糖尿病微血管并發(fā)癥的具體發(fā)病機(jī)制還不太明確，但是涉及的病因比較多，可能與血小板功能異常、多元醇旁路代謝增強(qiáng)、基因表達(dá)異常、蛋白非酶糖化、凝血功能異常等有關(guān)[4]。糖尿病微血管并發(fā)癥患者的病理基礎(chǔ)之一是血液循環(huán)障礙，而血小板異常為血液循環(huán)障礙的基礎(chǔ)，為此檢測(cè)血小板參數(shù)[血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、平均血小板體積（MPV）、血小板壓積（PCT）]能有效反映T2DM 患者的病情，但是很難預(yù)測(cè)糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生[5-6]。S100A12 蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，也是反映機(jī)體血管損傷的重要標(biāo)志物[7]。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）是一種由400 多個(gè)氨基酸組成的跨膜蛋白，sRAGE 是RAGE 的內(nèi)源分泌型，是啟動(dòng)炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)的重要膜蛋白[8]。本研究具體探討與分析了T2DM 患者血清S100A12、sRAGE 與微血管并發(fā)癥的關(guān)系，以早期預(yù)防微血管并發(fā)癥的發(fā)生?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇2021年2月～2021年12月在哈爾濱市第四醫(yī)院診治的96 例T2DM 患者作為研究對(duì)象。在96 例患者中，發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥的36 例患者為合并組，占37.5%，其中糖尿病周圍神經(jīng)病變20 例，糖尿病腎病10 例，糖尿病視網(wǎng)膜病變6 例，未發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥的60 例患者為對(duì)照組，占62.5%。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后2 h 血糖、糖尿病病程等一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。所有患者均知情同意參與本研究并簽署知情同意書(shū)，且本研究已被哈爾濱市第四醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料對(duì)比 [n（%）/（±s）]

表1 兩組一般資料對(duì)比 [n（%）/（±s）]

組別 例數(shù) 性別（男/女）年齡（歲） 體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）餐后2 h 血糖（mmol/L） 空腹血糖（mmol/L）糖化血紅蛋白（%） 糖尿病病程（年）合并組 3618/1856.22±3.2824.37±1.847.40±0.2311.21±0.326.34±0.612.33±0.13對(duì)照組 6031/2956.90±4.4424.49±1.117.36±0.1411.31±0.246.22±0.232.37±0.14 χ2/t0.0251.6100.3991.0610.7401.3731.391 P 0.8740.1110.6910.2920.0850.1730.167

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[空腹血糖≥7.0 mmol/L 和（或）餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L][9]；②小學(xué)及其以上文化水平；③年齡20～80 歲；④依從性良好；⑤臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①1 型糖尿病的患者；②妊娠糖尿病的患者；③合并高危傳染性疾病的患者；④惡性腫瘤的患者；⑤妊娠期、哺乳期與備孕期女性；⑥入院前3 個(gè)月內(nèi)應(yīng)用抗血小板和抗凝藥物的患者；⑦患有精神類疾病的患者；⑧合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙的患者；⑨感染史、出血史者。

1.3 糖尿病微血管并發(fā)癥判斷標(biāo)準(zhǔn)

①糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）：根據(jù)疼痛、四肢麻木、感覺(jué)減退等臨床表現(xiàn)進(jìn)行初步判斷，然后根據(jù)肌電圖檢測(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度等確診；②糖尿病腎病（DN）：尿白蛋白排泄率>30 g/L 或尿蛋白陽(yáng)性；③糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）：根據(jù)眼底鏡檢查結(jié)果確定。

1.4 血清S100A12、sRAGE 檢測(cè)

所有患者在檢測(cè)前都禁食12 h 左右，禁飲8 h 左右，于第2 天清晨7:00～8:00 抽取患者的肘靜脈血5 mL，促凝后靜置30 min，3 000 r/min 離心（離心半徑10 cm）10 min，分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清S100A12、sRAGE 含量，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。同時(shí)采用全自動(dòng)生化分析儀（生產(chǎn)企業(yè)：奧林巴斯，型號(hào)：AU2700）測(cè)定PLT、MPV、PDW、PCT 等指標(biāo)。所有指標(biāo)均檢驗(yàn)三次，取平均值得到最終的結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

選擇SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，PDW、MPV等符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t 檢驗(yàn)。糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生情況等計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用多元逐步Logistic 回歸分析，相關(guān)分析采用Pearson 分析檢驗(yàn)，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血小板四項(xiàng)參數(shù)對(duì)比

合并組的PDW、MPV 明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），合并組的PLT、PCT 明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血小板四項(xiàng)參數(shù)對(duì)比 （±s）

表2 兩組血小板四項(xiàng)參數(shù)對(duì)比 （±s）

組別例數(shù) PLT（×109/L） MPV（fl）PCT（fl）PDW（%）合并組3695.42±5.69 19.27±1.02 0.29±0.05 26.53±1.83對(duì)照組60123.45±7.13 14.02±1.00 0.34±0.06 18.54±1.33 t 20.05324.7184.19922.828 P<0.001<0.001<0.001<0.001

2.2 兩組血清S100A12、sRAGE 含量對(duì)比

合并組的血清S100A12、sRAGE 含量明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清S100A12、sRAGE 含量對(duì)比 （±s，pg/mL）

表3 兩組血清S100A12、sRAGE 含量對(duì)比 （±s，pg/mL）

組別例數(shù)S100A12sRAGE合并組3615.92±1.3813.10±1.48對(duì)照組606.98±0.224.09±0.14 t 38.57736.429 P<0.001<0.001

2.3 T2DM 患者血清S100A12、sRAGE 與微血管并發(fā)癥的相關(guān)性分析

在96 例患者中，Pearson 分析顯示血清S100A12、sRAGE含量與2 型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生存在正相關(guān)性（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 T2DM 患者血清S100A12、sRAGE 與微血管并發(fā)癥的相關(guān)性 （n=96）

2.4 T2DM 患者發(fā)生微血管并發(fā)癥的影響因素分析

在96 例患者中，以微血管并發(fā)癥存在為因變量，以血清S100A12、sRAGE 含量作為自變量，多元逐步Logistic 回歸分析顯示血清S100A12、sRAGE 含量為導(dǎo)致微血管并發(fā)癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 導(dǎo)致T2DM 患者發(fā)生微血管并發(fā)癥的多因素分析 （n=96）

3 討論

糖尿病長(zhǎng)期發(fā)病可導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥，其中微血管并發(fā)癥最為常見(jiàn)，占糖尿病并發(fā)癥的60%以上，可嚴(yán)重影響患者的身心健康[10]。糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制在于機(jī)體在內(nèi)外各種因素的刺激下，引起內(nèi)分泌代謝紊亂，患者表現(xiàn)為慢性高血糖、血管功能異常等特征[11]。本研究顯示在96 例患者中，發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥36 例（合并組），占37.5%。表明T2DM 患者容易出現(xiàn)微血管并發(fā)癥。在微血管并發(fā)癥的類型中，糖尿病周圍神經(jīng)病變最為多見(jiàn)的是神經(jīng)受損，可表現(xiàn)為神經(jīng)疼痛、神經(jīng)異常、感覺(jué)異常等[12]。

現(xiàn)代研究表明，2 型糖尿病微血管并發(fā)癥在臨床上以毛細(xì)血管基底膜增厚、動(dòng)脈粥樣硬化、微血栓形成特點(diǎn)，病理表現(xiàn)為血小板黏附、血小板狀態(tài)異常[13]。本研究顯示，合并組的PDW、MPV 明顯高于對(duì)照組，PLT、PCT 明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明糖尿病微血管并發(fā)癥患者多伴隨血小板異常。PLT 反映血小板的衰亡與生成的動(dòng)態(tài)平衡；PCT 可用于血小板減少原因的鑒別；PDW 可以反映個(gè)體血小板體積異質(zhì)性的參數(shù)，當(dāng)前應(yīng)用比較多見(jiàn)；MPV 反映了個(gè)體單位容積的全血中血小板體積所占的比例[14]。但是血小板四項(xiàng)參數(shù)對(duì)于糖尿病微血管并發(fā)癥的診斷特異性不強(qiáng)，很難有效預(yù)測(cè)糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生[15]。

糖尿病微血管并發(fā)癥患者主要表現(xiàn)為微血栓形成、血流速度減漫、血液呈高凝狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體受到內(nèi)外負(fù)面因素的刺激時(shí)，血流速度減慢，紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)，使得人體內(nèi)紅細(xì)胞供能減少，紅細(xì)胞數(shù)量也減少，導(dǎo)致糖酵解異常，也可引發(fā)嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥[16]。本研究顯示，合并組的血清S100A12、sRAGE 含量明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明糖尿病微血管并發(fā)癥患者的血清S100A12、sRAGE 含量升高。從機(jī)制上分析，S100A12 是一種鈣結(jié)合酸性蛋白，是構(gòu)成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)的重要成分，可調(diào)節(jié)機(jī)體誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶、炎癥因子的表達(dá)，從而參與微血管并發(fā)癥的發(fā)生[17]。sRAGE 是免疫球蛋白超家族的一員，大量表達(dá)可激活核因子-κB 來(lái)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，釋放大量炎癥因子，從而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)血管異常[18]。

T2DM 的患者可出現(xiàn)不同程度的胰島素抵抗，引起代謝紊亂綜合征[19]。本研究Pearson 分析顯示，血清S100A12、sRAGE 含量與2 型糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生存在正相關(guān)性；多元逐步Logistic 回歸分析顯示，血清S100A12、sRAGE含量為導(dǎo)致2 型糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。從機(jī)制上分析，血清S100A12 的高表達(dá)可使得毛細(xì)血管基膜增厚，刺激骨髓巨核細(xì)胞再生增強(qiáng)，血小板易于黏附聚集、破壞增多，從而導(dǎo)致血管異常。sRAGE 的高表達(dá)可能調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答作用，在微血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[20]。本研究沒(méi)有納入血糖受損患者為對(duì)照人群，調(diào)查人數(shù)相對(duì)少，還需要深入分析探討。

綜上所述，T2DM 患者多伴隨微血管并發(fā)癥，以糖尿病周圍神經(jīng)病變多見(jiàn)，糖尿病微血管并發(fā)癥患者的血清S100A12、sRAGE 含量降低，與微血管并發(fā)癥的發(fā)生存在相關(guān)性。