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    集中帶量采購(gòu)對(duì)胰島素臨床應(yīng)用帶來(lái)的改變與思考

    2023-01-31 06:50:12趙維綱
    藥品評(píng)價(jià) 2022年20期
    關(guān)鍵詞:原研藥品胰島素

    趙維綱

    中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科與國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100730

    2018 年,中國(guó)政府正式開始國(guó)家組織藥品集中帶量采購(gòu)(以下簡(jiǎn)稱:集采)的試點(diǎn)工作。此后4 年,高血壓、腫瘤藥物陸續(xù)進(jìn)入采購(gòu)清單。2021年11 月26 日,國(guó)家醫(yī)療保障局主持的首次胰島素集采拉開帷幕,第六批國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)(胰島素專項(xiàng))開標(biāo)并公布擬中選結(jié)果,共有11 家企業(yè)的42 個(gè)產(chǎn)品擬中選,臨床常用的第二代、第三代胰島素均被納入其中。2022 年4 月底,國(guó)家醫(yī)保局、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了《關(guān)于完善國(guó)家組織藥品(胰島素專項(xiàng))集中帶量采購(gòu)和使用配套措施的通知》,這意味著首次以國(guó)家名義“團(tuán)購(gòu)”的胰島素將陸續(xù)到達(dá)患者手中。本次集采,全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)首年采購(gòu)需求量約2.1 億支,中選的胰島素平均降價(jià)48%,按集采前價(jià)格計(jì)算,涉及采購(gòu)金額約170 億元,集采后預(yù)計(jì)每年可節(jié)約費(fèi)用90 億元[1]。胰島素是治療糖尿病患者的重要藥物,在降糖管理中占有重要地位,具有臨床必需、臨床用量大、采購(gòu)金額高等特點(diǎn)[2]。而胰島素國(guó)家集采落地,無(wú)疑將大大提升藥物可及性,節(jié)約醫(yī)保基金,切實(shí)降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),提高患者治療依從性,有效提升我國(guó)糖尿病規(guī)范化管理水平,利國(guó)利民,胰島素專項(xiàng)集采勢(shì)在必行。同時(shí),這也是國(guó)家藥品集采范圍從化學(xué)藥擴(kuò)展到生物藥領(lǐng)域的首次嘗試,具有標(biāo)志性意義。2022 年5 月,胰島素集采正式在全國(guó)各省展開。隨著集采政策的相關(guān)配套措施出爐和各省的相繼執(zhí)行,作為臨床醫(yī)生,需悉知并理解其重要的意義,優(yōu)選中標(biāo)產(chǎn)品、合理用藥、積極進(jìn)行患者教育和監(jiān)測(cè),才能更好地落實(shí)政策,使患者獲益。

    1 胰島素集采的特點(diǎn)

    胰島素集采與既往化學(xué)藥品集采存在較大的不同。2022 年6 月14 日中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)臨床內(nèi)分泌用藥評(píng)價(jià)分會(huì)發(fā)布的《落實(shí)國(guó)家胰島素專項(xiàng)集中帶量采購(gòu)政策專家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)[3]專門指出,對(duì)比化學(xué)藥品集采,胰島素集采獨(dú)具特色,以降價(jià)而非減藥為主要目標(biāo)。

    1.1 醫(yī)院有更多的自主選擇權(quán)

    在報(bào)量和分配方式上,不同于化學(xué)藥品的通用名稱報(bào)量方式,胰島素集采過程中,廣泛聽取醫(yī)療機(jī)構(gòu)的建議,指定的集采醫(yī)院可以根據(jù)臨床需求有更多的自主選擇權(quán)。各地各產(chǎn)品首年采購(gòu)需求量由參加本次集中采購(gòu)的每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)送需求累計(jì)確定;續(xù)簽采購(gòu)協(xié)議時(shí),各地需綜合考量醫(yī)療機(jī)構(gòu)上年度實(shí)際使用情況、企業(yè)供應(yīng)情況等因素,確定協(xié)議采購(gòu)量。最大限度減少集采后因不同胰島素品牌轉(zhuǎn)換而導(dǎo)致的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn),保證患者用藥安全。因此,胰島素集采是以臨床需求為導(dǎo)向,更合理。

    1.2 尊重臨床選擇,保持臨床治療的穩(wěn)定性

    質(zhì)量和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)方面,胰島素尚無(wú)一致性評(píng)價(jià)作為支撐,與原研胰島素之間可能存在療效和安全性差異。因此,本次集采充分尊重臨床選擇,保持臨床治療的穩(wěn)定性。2021 年8 月,國(guó)家醫(yī)療保障局在關(guān)于政協(xié)十三屆全國(guó)委員會(huì)第四次會(huì)議提案的答復(fù)函中表示:集采政策中的“優(yōu)先使用中選產(chǎn)品”并非必須優(yōu)先使用集采目錄中的藥品,而是在醫(yī)生根據(jù)患者診療情況按通用名開具處方的前提下,優(yōu)先使用同通用名藥品下的中選產(chǎn)品。2021 年11 月,國(guó)家醫(yī)療保障局價(jià)格招采司招采處處長(zhǎng)董朝暉在“第六批國(guó)家組織藥品集中帶量采購(gòu)工作”的媒體采訪中表示:生物藥包括胰島素沒有一致性評(píng)價(jià)作為支撐,所以更需要尊重臨床的選擇,維護(hù)臨床使用習(xí)慣。2022 年2 月,國(guó)家醫(yī)療保障局陳金甫副局長(zhǎng)在“深化藥品和高值醫(yī)用耗材集中帶量采購(gòu)改革進(jìn)展國(guó)務(wù)院政策例行吹風(fēng)會(huì)”講話表示:不贊成有些醫(yī)療機(jī)構(gòu)硬性規(guī)定先把中標(biāo)產(chǎn)品用完,然后再去用其他產(chǎn)品,醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該尊重患者對(duì)非中標(biāo)藥品的實(shí)際用藥需求。

    2 胰島素集采規(guī)則背后的思考

    《共識(shí)》[3]指出,胰島素集采落地的順利實(shí)施需要醫(yī)務(wù)、醫(yī)保、藥學(xué)的密切配合,包括健全組織體系、科學(xué)報(bào)量、藥品目錄優(yōu)化、采購(gòu)供應(yīng)與保障、任務(wù)量分配、完成進(jìn)度監(jiān)測(cè)與分析、胰島素轉(zhuǎn)換管理、加強(qiáng)胰島素質(zhì)量與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理、開展合理使用宣教工作、開展臨床綜合評(píng)價(jià)工作等十項(xiàng)舉措。

    2.1 藥品目錄優(yōu)化

    《共識(shí)》[3]明確指出,因胰島素集采涉及多個(gè)生產(chǎn)企業(yè)中選,不能單一考慮價(jià)格因素,應(yīng)以安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性6個(gè)藥品綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)作為基礎(chǔ)進(jìn)行綜合評(píng)估,應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際需求合理配備,避免“一刀切”式替換藥品。

    《共識(shí)》[3]建議依據(jù)藥品說(shuō)明書、診療指南、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等優(yōu)化藥品目錄,同時(shí)滿足個(gè)體化治療需求,保證特殊人群(妊娠糖尿病、兒童糖尿病、老年糖尿病等)用藥。胰島素屬于生物制品,轉(zhuǎn)換存在安全隱患,尤其特殊人群,要充分進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,避免出現(xiàn)血糖波動(dòng)或給患者帶來(lái)額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外,應(yīng)考慮擬轉(zhuǎn)換胰島素的說(shuō)明書是否有特殊人群的適應(yīng)證。對(duì)于初次使用胰島素的患者或部分輕癥患者,建議優(yōu)先使用中選胰島素產(chǎn)品;對(duì)于已使用胰島素、血糖控制平穩(wěn)的老患者,建議延續(xù)使用之前的用藥方案;血糖控制效果不佳、確定需要調(diào)整治療方案的患者,建議在醫(yī)生的監(jiān)督和指導(dǎo)下轉(zhuǎn)換胰島素品種,以確?;颊哂盟幇踩椭委熜Ч?/p>

    2.2 胰島素轉(zhuǎn)換管理

    《共識(shí)》[3]指出,胰島素轉(zhuǎn)換存在療效和安全性雙重風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)避免患者自行轉(zhuǎn)換,必須進(jìn)行轉(zhuǎn)換時(shí)應(yīng)在嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控下進(jìn)行。

    2.2.1 不同類型胰島素間的轉(zhuǎn)換胰島素制劑的起效時(shí)間、作用持續(xù)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、降糖療效、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、儲(chǔ)存條件等均有差異(表1)[4]。即使是同一類型的胰島素,其起效、達(dá)峰和持續(xù)時(shí)間也存在差異。在糖尿病治療路徑中,推薦選擇不同類型胰島素進(jìn)行個(gè)體化治療。

    表1 不同胰島素制劑與作用時(shí)間[4]

    2.2.2 非原研胰島素與原研胰島素的轉(zhuǎn)換胰島素屬于生物制品,分子量大,結(jié)構(gòu)較化學(xué)藥品更為復(fù)雜,且生產(chǎn)工藝繁雜,因此難以精確復(fù)制[5]。不同的廠家生產(chǎn)工藝不可能完全一樣,宿主細(xì)胞不同(酵母或大腸桿菌)、純化殘留雜質(zhì)不同、蛋白質(zhì)產(chǎn)物的折疊、修飾(如氨基酸殘基糖基化修飾)不同、免疫原性不同,最終的胰島素組分不可能完全相同。即使均使用酵母做宿主,生產(chǎn)工藝存在微小差異,也可能導(dǎo)致生物制品的理化特性發(fā)生改變[6-7]。截至2022 年3 月,我國(guó)尚無(wú)任何一個(gè)已上市的胰島素產(chǎn)品被批準(zhǔn)為“生物類似藥”(Biosimilar Insulin)。目前,對(duì)于國(guó)產(chǎn)胰島素的生產(chǎn)質(zhì)量控制參考2 個(gè)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),一是2015 年國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局頒布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[8];二是2022 年3 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心頒布的《胰島素類產(chǎn)品生物類似藥藥物研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]。非原研胰島素制劑在生產(chǎn)工藝、純度、免疫原性、穩(wěn)定性等方面,都可能會(huì)與原研胰島素制劑存在一定差異[5]。另外,目前已上市的非原研胰島素在上市前,大多是按照2007 年《藥品注冊(cè)管理辦法》(目前已廢止)生物制品注冊(cè)分類中“已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品”進(jìn)行申報(bào),僅需完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)即可,不要求開展臨床免疫原性比對(duì)研究及Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究,甚至也不要求按照逐級(jí)遞進(jìn)的順序從“藥學(xué)比對(duì)”到“非臨床比對(duì)”與原研生物制品進(jìn)行全面相似性對(duì)比[10]。

    用高效液相色譜法分析三種非原研基礎(chǔ)胰島素的殘留雜質(zhì)含量均<1.5%,有些副產(chǎn)品是胰島素錯(cuò)誤酶解后的片段,原研基礎(chǔ)胰島素殘留雜質(zhì)含量在1%以內(nèi)[11],而制劑中的殘留雜質(zhì)是影響免疫原性的主要因素之一[12]。這些雜質(zhì)往往誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生抗藥抗體(Anti-drug antibody,ADA),特別是結(jié)合性ADA 會(huì)增加藥物的清除率,降低藥理作用,也可能交叉反應(yīng)結(jié)合同系蛋白,導(dǎo)致該蛋白缺陷綜合征[13]。這些可能會(huì)導(dǎo)致生物類似藥因免疫原性帶來(lái)不良反應(yīng)。經(jīng)典的案例就是歐洲“Marvel胰島素事件”。長(zhǎng)期注射(12 個(gè)月)英國(guó)Marvel LifeScience 公司生產(chǎn)預(yù)混人胰島素30(Insulin Human 30/70 Mix Marvel)(商品名:Solumarv),發(fā)現(xiàn)患者抗人胰島素抗體滴度比長(zhǎng)期注射原研人胰島素(諾和諾德公司生產(chǎn)的諾和靈30R)高,這種自身抗體輕則導(dǎo)致療效降低或喪失,重則導(dǎo)致無(wú)可預(yù)知的低血糖發(fā)生,或局部、全身超敏反應(yīng)。因此,2008 年,歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)撤回其上市申請(qǐng)。

    此外,原研胰島素上市時(shí)間長(zhǎng),在臨床已得到廣泛使用,臨床經(jīng)驗(yàn)豐富,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分。而按“已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品”申報(bào)的非原研胰島素上市時(shí)間短,需要積累更多臨床經(jīng)驗(yàn)及循證證據(jù)[14-15]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn),非原研胰島素與原研胰島素對(duì)比,原研胰島素降低空腹血糖更加明顯(-1.24 mmol/Lvs-2.2 mmol/L,P=0.04),且觀察平均七點(diǎn)血糖變化發(fā)現(xiàn),原研胰島素制劑組患者早餐后和午餐前血糖同樣表現(xiàn)出降低的趨勢(shì)[14]。國(guó)外一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、觀察性研究發(fā)現(xiàn),原研人胰島素制劑轉(zhuǎn)換為非原研人胰島素制劑治療6 個(gè)月后,血糖控制相似,但胰島素劑量明顯增加[(0.62 U·kg-1·d-1)vs(0.65 U·kg-1·d-1),P=0.000 4][15]。一項(xiàng)評(píng)估非原研胰島素和原研胰島素血糖控制差異的亞洲橫斷面研究發(fā)現(xiàn),在糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)、空腹血糖改善和HbA1c<7%達(dá)標(biāo)方面,原研胰島素均存在明顯優(yōu)勢(shì),且胰島素用量更少(0.47 U/kgvs0.52 U/kg,P=0.001)[16],提示亞洲非原研胰島素的臨床療效依然尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

    此外,胰島素的轉(zhuǎn)換還需考慮注射裝置轉(zhuǎn)換的問題。不同品牌胰島素注射裝置可能導(dǎo)致給藥準(zhǔn)確性、方便性、舒適性、依從性和治療持久性之間的差異[17]。國(guó)外一項(xiàng)研究[18]發(fā)現(xiàn),注射5 U 胰島素時(shí),非原研胰島素筆的注射劑量變異系數(shù)高于原研胰島素筆(3.5%vs2.4%),此外,不論以6 U/s 還是10 U/s的速度注射胰島素,非原研胰島素筆的注射推力均顯著高于原研胰島素筆(P<0.05)。

    由此可見,非原研胰島素在療效、安全性、裝置等方面與原研胰島素可能存在差異,臨床轉(zhuǎn)換時(shí)需謹(jǐn)慎。

    2.3 加強(qiáng)胰島素質(zhì)量與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理

    《共識(shí)》[3]指出,醫(yī)療機(jī)構(gòu)需建立科學(xué)的集采藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系,包括管理制度、監(jiān)測(cè)流程以及突發(fā)事件的應(yīng)對(duì)策略等,為非原研藥品上市后再評(píng)價(jià)提供有力依據(jù)。這是因?yàn)橐葝u素制備過程中極微小的差異變化可能帶來(lái)長(zhǎng)期的或不確定的安全影響,必須等到有較多的使用經(jīng)驗(yàn)后才能獲知。因此,非原研生物藥必須有完善的上市后安全性監(jiān)測(cè)計(jì)劃,為臨床試驗(yàn)提供了有價(jià)值和必要的補(bǔ)充[19]。而原研胰島素經(jīng)過了一系列的完整的、全程的藥學(xué)、非臨床和臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)系統(tǒng),以及上市后研究及監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),具有完整安全性和有效性研究數(shù)據(jù)[20]。2020 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的《生物類似藥臨床應(yīng)用管理專家共識(shí)(第一版)》[21]強(qiáng)調(diào):藥物集采后必須重視完整的、全程的藥學(xué)、非臨床和臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)系統(tǒng),后續(xù)還繼續(xù)進(jìn)行上市后研究及數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè),補(bǔ)充完整的安全性和有效性研究數(shù)據(jù);其中的A 級(jí)推薦包括:(1)建議生物類似藥在臨床應(yīng)用中,除進(jìn)行常規(guī)安全性監(jiān)測(cè)外,應(yīng)積極開展真實(shí)世界研究和臨床綜合評(píng)價(jià),以指導(dǎo)臨床合理用藥;(2)建議在臨床應(yīng)用中積極開展基于真實(shí)世界研究的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究;(3)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中應(yīng)綜合考慮患者長(zhǎng)期治療結(jié)局、生命質(zhì)量改善以及長(zhǎng)期總費(fèi)用。因此,醫(yī)院的藥劑科今后要加強(qiáng)集采藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),包括藥品穩(wěn)定性、有效性、安全性,建立健全集采中選藥物相關(guān)的《不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告制度》,定期組織臨床、藥學(xué)、護(hù)理專家對(duì)胰島素不良反應(yīng)進(jìn)行判定,及時(shí)上報(bào)。

    2.4 開展臨床綜合評(píng)價(jià)工作

    《共識(shí)》[3]建議,對(duì)于缺乏臨床使用經(jīng)驗(yàn)的胰島素集采品種,開展綜合評(píng)價(jià),其中常用的藥品臨床綜合評(píng)價(jià)方法之一是真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析。原研胰島素在上市后陸續(xù)進(jìn)行了多項(xiàng)真實(shí)世界觀察性研究,以原研門冬胰島素30 注射液為例,A1Chieve中國(guó)亞組[19]、EasyMix[22]、IMPROVE 研究中國(guó)隊(duì)列[23]、中國(guó)PRESENT 研究[24]、INTENSE[25]等中國(guó)大樣本觀察性研究均證實(shí)了原研門冬胰島素30注射液在真實(shí)世界的有效性和安全性。而多數(shù)非原研胰島素均缺乏真實(shí)世界數(shù)據(jù)。此外,胰島素目前尚無(wú)完整的評(píng)價(jià)體系方案,應(yīng)該將建立胰島素評(píng)價(jià)體系作為一個(gè)研究的重點(diǎn)方向。

    3 結(jié)語(yǔ)

    胰島素集采塵埃落定,這預(yù)示著在國(guó)家利好政策的引導(dǎo)與推動(dòng)下,高品質(zhì)的胰島素將惠及更多中國(guó)糖尿病患者。不同于化藥集采,胰島素集采以患者為中心,以降價(jià)而非減藥為主要目標(biāo),集采醫(yī)院可以根據(jù)臨床需求有更多的自主選擇權(quán),同時(shí)充分尊重臨床選擇,保持臨床治療的穩(wěn)定性。為了更好地落實(shí)胰島素集采工作,需醫(yī)保、醫(yī)療、醫(yī)藥三醫(yī)聯(lián)動(dòng)。在藥品目錄優(yōu)化方面,應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際需求合理配備,避免“一刀切”式替換藥品。胰島素屬于生物制劑,難以被精確復(fù)制。有研究證實(shí),非原研胰島素在療效、安全性、裝置等方面與原研胰島素可能存在差異,臨床轉(zhuǎn)換時(shí)需謹(jǐn)慎。需要臨床進(jìn)行充分獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,尤其是在特殊人群中。此外,還需建立科學(xué)的集采藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系,為非原研藥品上市后再評(píng)價(jià)提供有力依據(jù),以及收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)等,滿足患者合理用藥需求的同時(shí),確?;颊哂盟幍挠行院桶踩?。原研胰島素臨床研究數(shù)據(jù)更充分,經(jīng)過了完整的、全程的藥學(xué)、非臨床和臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià),以及上市后研究及監(jiān)測(cè),具有完整的安全性和有效性研究數(shù)據(jù),依然是集采后推薦使用的胰島素之一。

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