腸道菌群與Toll樣受體2在胰島素抵抗中的作用①

劉新月 郭豪 常曉彤（河北北方學(xué)院臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，張家口 075000）

肥胖和2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是目前全球普遍流行的代謝性疾病，其中，胰島素抵抗是二者發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素［1］。胰島素抵抗即機(jī)體產(chǎn)生的正常劑量的胰島素難以發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致胰島素維持血糖平衡的作用下降。低度炎癥與胰島素抵抗密切相關(guān)，而模式識別受體Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR2）參與了炎癥反應(yīng)的發(fā)生與進(jìn)展。腸道菌群受飲食等環(huán)境影響，其組成的改變可能是肥胖和T2DM中的炎癥驅(qū)動(dòng)者。本文將綜述TLR2與腸道菌群對胰島素抵抗的影響，并探討其相關(guān)性。

1 TLR2與胰島素抵抗

胰島素是由胰島β細(xì)胞分泌，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)的一種重要激素。在肌肉組織中，當(dāng)機(jī)體血糖升高時(shí)，胰島素與其特定受體結(jié)合，胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）發(fā)生酪氨酸磷酸化，繼而結(jié)合并激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphati?dylinositol3 kinase，PI3K），促進(jìn)磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PIP2）轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇（3，4，5）-三磷酸（phosphatidyl inositol-3，4，5-triphosphate，PIP3），并招募3-磷脂酰肌醇依賴性激酶-1（phosphatidylinositol-dependent kinase-1，PDK-1），PI3K的活化與PDK-1可共同導(dǎo)致其下游靶點(diǎn)蛋白激酶B（protein kinase，Akt）的磷酸化，啟動(dòng)PI3K/Akt信號通路，發(fā)揮降低血糖作用［2］。此途徑在肝臟組織中，胰島素的降糖作用由IRS-2介導(dǎo)［1］。同時(shí)，胰島素也是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、能量利用、線粒體功能、自噬、氧化應(yīng)激、突觸可塑性和認(rèn)知功能的重要生長因子［3］。其促生長的作用由絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）介導(dǎo)。

Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）作為一種廣泛表達(dá)的模式識別受體，能夠識別并結(jié)合病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），被激活后可誘導(dǎo)多種促炎因子和抗病毒因子表達(dá)，促進(jìn)炎癥應(yīng)答［4］。TLRs為膜結(jié)合受體家族，存在于人類體內(nèi)的有10種，即TLR1~TLR10，主要表達(dá)于樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，也可表達(dá)于腸道等多種組織的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞［5］。TLRs在代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［6］。其中，TLR2被認(rèn)為是胰島素抵抗和代謝綜合征的核心之一［6-7］。激活的TLR2活化下游信號通路的途徑有兩條：即髓系分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）依賴途徑和MyD88非依賴途徑。MyD88依賴途徑是除TLR3以外 所有TLRs信 號轉(zhuǎn) 導(dǎo)的 共 用 途 徑［8］。TLR2與相應(yīng)配體結(jié)合后，通過MyD88依賴途徑招募IL-1R相 關(guān) 激 酶-4（IL-1R-associated kinase-4，IRAK4）、IRAK1和IRAK2，后兩者結(jié)合TNFR相關(guān)因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6），TRAF6隨后與轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶-1（trans?forming growth factor-βactivated kinase 1，TAK1）結(jié)合，激活I(lǐng)KK、MAPKs，導(dǎo)致NF-κB信號通路的活化，并促進(jìn)p38和C-Jun NH3末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）磷酸化，釋放促炎因子，進(jìn)而直接導(dǎo)致IRS-1絲氨酸磷酸化，抑制下游胰島素信號傳導(dǎo)，啟動(dòng)下游炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)胰島素抵抗（TLR2信號通路及其與胰島素抵抗的關(guān)系如圖1所示）［9］。另外，在一定條件下，TLR2還可協(xié)助TLR4與脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）結(jié)合，引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生。

圖1 TLR2信號通路與胰島素抵抗的關(guān)系Fig.1 Relationship between TLR2 signaling pathway and insulin resistance

研究表明，T2DM小鼠骨骼肌細(xì)胞TLR2的表達(dá)明顯高于正常小鼠［10］；敲除TLR2基因可增加葡萄糖耐量和對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗［11］?？梢姡琓LR2信號通路活化導(dǎo)致機(jī)體處于低度炎癥狀態(tài)，進(jìn)而影響正常胰島素信號傳導(dǎo)，可能是機(jī)體胰島素抵抗的重要因素。

2 腸道菌群紊亂與胰島素抵抗

健康成人體內(nèi)的腸道菌群主要包括厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）、梭桿菌門（Fusobacteria）、少數(shù)疣微菌門（Verrucomicrobia）、藍(lán)藻菌門（Cyanobacteria）、螺旋體門（Spirochaeates）、VadinBE97菌門9個(gè)門和古生菌（Archaea）-史氏甲烷短桿菌，其中以厚壁菌門（G+）和擬桿菌門（G-）占比最大，約為90%。正常腸道菌群為維持人體健康所必需，但在某些異常或病理情況下，腸道菌群與人體這種共存關(guān)系遭到破壞，出現(xiàn)菌群失調(diào)，菌群失調(diào)會(huì)引起腸道通透性增加，促進(jìn)炎癥發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗。既往研究表明，肥胖受試者的腸道菌群豐度降低，表現(xiàn)出更為明顯的代謝紊亂和低度炎癥［12-14］。腸道菌群的平衡可有效保護(hù)腸道，降低炎癥與胰島素抵抗發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生目前有以下幾個(gè)機(jī)制。

2.1 腸道菌群紊亂導(dǎo)致LPS升高促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生LPS是革蘭氏陰性菌表面細(xì)胞壁成分，是一種內(nèi)毒素，可能與胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)。有研究表明，以正常飲食喂養(yǎng)的小鼠持續(xù)皮下注射LPS 4周后，小鼠出現(xiàn)胰島素抵抗［15］。腸道菌群中的擬桿菌能夠改善腸道屏障功能，并降低血清中LPS濃度。當(dāng)腸道菌群發(fā)生改變，如革蘭陰性細(xì)菌擬桿菌裂解時(shí)，厚壁菌門與擬桿菌門比例升高，LPS被釋放，出現(xiàn)血LPS明顯升高，可引發(fā)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生炎癥因子，以保護(hù)機(jī)體免受外來微生物感染。LPS作為TLR4的重要配體，可特異性激活TLR4。LPS與LPS結(jié)合蛋白（LPS-binding proteins，LBP）結(jié)合后，可進(jìn)一步與CD14結(jié)合形成復(fù)合體，隨后該復(fù)合體與TLR4/MD-2受體復(fù)合體結(jié)合，激活TLR4，繼而激活MyD88依賴途徑，啟動(dòng)NF-κB炎癥信號通路，誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥因子，抑制胰島素信號通路，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。

LPS除了可通過血液中單核巨噬細(xì)胞表面的TLR4激活全身炎癥反應(yīng)通路外，還可參與募集NOD樣受體蛋白（NOD-like receptor proteins，NLRPs）、凋亡相關(guān)的斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis associated specklike protein，ASC）和門冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1（aspartic acid-specific cysteine protease-1，cas?pase-1）等炎癥小體［16］。炎癥小體是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在機(jī)體的免疫防御和疾病的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。炎癥小體的活化主要有兩條途徑：①通過與TLRs相互作用共同誘導(dǎo)NF-κB表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的產(chǎn)生［17-18］；②炎癥小體（如NLRP3）能夠?qū)Χ喾NPAMPs和DAMPs發(fā)揮作用，識別多種細(xì)菌和組織損傷信號，激活并促進(jìn)caspase-1依賴性炎癥細(xì)胞因子IL-1β和IL-18產(chǎn)生［19］。炎癥小體活化增加了炎癥因子的數(shù)量，在一定程度上加速了胰島素抵抗的發(fā)生。

2.2 高脂飲食誘發(fā)腸道菌群紊亂促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生大量研究證實(shí)，高脂飲食（high fat diet，HFD）是導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生的重要因素之一，其中一個(gè)重要機(jī)制是導(dǎo)致系統(tǒng)LPS升高。研究表明，與低脂飲食喂養(yǎng)的小鼠相比，HFD喂養(yǎng)顯著增加了LPS、IL-6、TNF-α和瘦素水平；同時(shí)，在門的水平上，HFD顯著增加了變形菌門的相對豐度，降低了擬桿菌門的相對豐度，增加了硬壁菌和擬桿菌（F/B）比例，造成腸道菌群失調(diào)，從某種程度上導(dǎo)致了血清中LPS升高［20］。血清中LPS濃度過高容易導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生代謝性內(nèi)毒素血癥，而腸道內(nèi)的雙歧桿菌可逆轉(zhuǎn)代謝性內(nèi)毒素血癥，改善小鼠腸道完整性和相關(guān)代謝變化，長期高脂飲食則可能使雙歧桿菌減少［15，20-21］；同時(shí)，長期高脂飲食會(huì)導(dǎo)致腸道緊密連接相關(guān)蛋白claudin-1和閉合蛋白表達(dá)降低，破壞相關(guān)蛋白與腸道上皮細(xì)胞間構(gòu)成的腸道屏障，腸黏膜的通透性增加，促進(jìn)LPS滲出，為LPS釋放入血提供條件；另外，LPS作為導(dǎo)致胰島素抵抗的炎癥因子，還可能通過浸潤乳糜微粒或通過內(nèi)皮細(xì)胞間連接的旁細(xì)胞通路運(yùn)輸進(jìn)入血液循環(huán)，而高脂飲食可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞合成更多乳糜微粒，從而加速LPS吸收入血［22-23］。

高脂飲食導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生的另一個(gè)重要因子是瘦素抵抗。瘦素抵抗的原因可能有：瘦素中樞轉(zhuǎn)運(yùn)異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、受體信號傳導(dǎo)發(fā)生障礙以及當(dāng)血清瘦素水平增加時(shí)，機(jī)體可能出現(xiàn)高瘦素血癥致其受體敏感性降低，引起瘦素抵抗。瘦素是一種由脂肪細(xì)胞分泌并釋放入血的激素，其通過多種調(diào)節(jié)機(jī)制達(dá)到抑制食欲、控制脂肪生成和維持體重的作用。瘦素的作用機(jī)制主要有：①直接激活骨骼肌和肝臟組織中的5'-AMP-活化蛋白激酶（5'-AMP-activated protein kinase，AMPK）啟動(dòng)AMPK信號傳導(dǎo)通路，促進(jìn)脂肪酸氧化；②瘦素與其受體LRb結(jié)合為二聚體，通過激活JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑達(dá)到抑制食欲，減少能量攝取的作用；③通過直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮增加能量消耗、抑制脂肪生成、減輕體重的作用。高脂飲食致血清瘦素水平升高與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。高脂飲食喂養(yǎng)的代謝綜合征模型小鼠發(fā)生腸道菌群失調(diào)，出現(xiàn)厚壁菌門/擬桿菌門比例升高，同時(shí)加速脂肪細(xì)胞合成瘦素，瘦素信號傳遞減弱，小鼠出現(xiàn)肥胖以及瘦素抵抗［22，24］。一項(xiàng)針對無菌（germ-free，GF）小鼠的研究證實(shí)，腸道菌群缺失會(huì)導(dǎo)致瘦素表達(dá)和體質(zhì)量增加，提示菌群紊亂會(huì)增加瘦素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)［12］。

2.3 腸道菌群紊亂影響短鏈脂肪酸的代謝水平促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生腸道是人體重要的消化器官，主要由小腸和大腸組成，由于小腸缺乏某些代謝酶導(dǎo)致人體內(nèi)存在的許多碳水化合物和植物纖維不能被小腸消化，如多種膳食纖維、果膠、抗性淀粉以及不可消化的糖等，而大腸中的腸道菌群可對其進(jìn)行發(fā)酵，產(chǎn)生發(fā)酵終產(chǎn)物短鏈脂肪酸（shortchain fatty acids，SCFAs）。腸道中較高濃度的SCFAs主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，其中乙酸鹽占比最大。乙酸鹽具有抗脂溶性作用，可減少脂質(zhì)溢出到外周胰島素敏感組織（如骨骼?。@可能對改善胰島素敏感性、維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)并降低下丘腦炎癥具有重要作用［25］。丁酸鹽能夠刺激人腸上皮細(xì)胞TGF-β表達(dá)，進(jìn)而激活抗炎調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答［26-27］。此外，SCFAs水平及丙酸鹽和乙酸鹽與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)［26，28］。SCFAs是腸道上皮細(xì)胞的主要能量來源，通過刺激腸道上皮細(xì)胞增殖及緊密連接蛋白的表達(dá)維持腸道屏障功能，有效阻止促炎因子LPS等進(jìn)入血流，有助于減少全身炎癥，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗。在T2DM中，患者出現(xiàn)SCFAs細(xì)菌數(shù)量下降，雙歧桿菌數(shù)量下降，厚壁菌門/擬桿菌門升高，腸道通透性增加，血清LPS升高，機(jī)體出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥、菌血癥及低度慢性炎癥等一系列癥狀［29-31］。對T2DM大鼠給予桑黃多糖提取物（phelli?nus linteus polysaccharide extract，PLPE）治 療 后，SCFAs產(chǎn)生菌的豐度增加，使SCFAs水平提高，改善胰島素抵抗［32］；在飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠中，補(bǔ)充SCFAs可改善胰島素抵抗和肥胖［26，33］。因此，HFD時(shí)腸道菌群的紊亂影響了腸道內(nèi)SCFAs等微生物代謝物的水平，繼而影響糖脂代謝和能量代謝，促進(jìn)脂肪堆積，刺激機(jī)體產(chǎn)生肥胖，誘發(fā)慢性炎癥與胰島素抵抗［32，34］。

3 TLR2、腸道菌群和胰島素抵抗

慢性低度炎癥與肥胖和T2DM患者糖代謝信號紊亂密切相關(guān)，代謝綜合征患者外周循環(huán)系統(tǒng)中促炎細(xì)胞因子水平顯著升高。前已述及，TLR2通過MyD88信號通路可誘導(dǎo)IL-1、IL-6和TNF-α等促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，參與胰島素抵抗相關(guān)疾病，如肥胖和T2DM發(fā)展［35］。因此，TLR2表達(dá)和功能的改變及其細(xì)胞內(nèi)信號通路的變化均可能影響胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展，而TLR2信號的活化依賴于TLR2和配體DAMPs或PAMPs的相互作用。

TLR2能識別內(nèi)源性配體DAMPs，如透明質(zhì)酸、β-抵抗素3、熱休克蛋白、高遷移族蛋白B1等，其中有些是因?yàn)門2DM而被釋放的［36］；并且證實(shí)炎癥是T2DM時(shí)胰島B細(xì)胞損傷的主要原因［37］。因此TLR2和配體相互作用的炎癥效果可能是T2DM進(jìn)展的主要因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者TLR2基因表達(dá)上調(diào)，TLR2/MyD88/NF-κB信號通路的啟動(dòng)可加重機(jī)體炎癥及胰島素抵抗進(jìn)程［38］。

腸上皮細(xì)胞是抵抗腸道微生物的第一道防線，擁有工作正常的免疫系統(tǒng)的完整腸壁是避免入侵所必須，而腸道微生物群與TLR在腸道的區(qū)域性表達(dá)有關(guān)。基于16srRNA基因的末端限制性片段長度多態(tài)性和克隆文庫分析顯示，與近端結(jié)腸和糞便相比，位于遠(yuǎn)端結(jié)腸的黏膜相關(guān)微生物群落的群落結(jié)構(gòu)和多態(tài)性有顯著差異，近端結(jié)腸與糞便聚類相似；對于SPF小鼠，結(jié)腸的近端與遠(yuǎn)端軸上TLR2和TLR4也有差異性表達(dá)，即TLR2在近端結(jié)腸中表達(dá)更高，向遠(yuǎn)端呈梯度下降，而TLR4在遠(yuǎn)端結(jié)腸中表達(dá)最高，向近端呈梯度下降；但在GF小鼠中未發(fā)現(xiàn)這種差異。因此，腸道微生物群對維持TLR的區(qū)域表達(dá)至關(guān)重要［39］。有研究表明，在正常情況下，腸道菌群能夠通過TLR2、MyD88和PI3K途徑激活腸道內(nèi)產(chǎn)生IL-10的B細(xì)胞，這些B細(xì)胞能夠減少結(jié)腸T細(xì)胞的活化，抑制攻擊性免疫反應(yīng)并維持黏膜內(nèi)穩(wěn)態(tài)，維持人體健康［40］。

腸道微生物群與宿主的相互作用是通過模式識別受體介導(dǎo)的，微生物群可直接與TLR相互作用并調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)［41-42］。對小鼠使用廣譜抗生素新霉素和桿菌肽可減少腸道中革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，只留下少量未知菌，結(jié)果顯示腸道菌群的減少可引起輕微炎癥及回腸和結(jié)腸TLRs表達(dá)模式的顯著變化，即顯著增加TLR4表達(dá)，降低TLR2在回腸和結(jié)腸的表達(dá)，表明宿主-腸道微生物的相互作用發(fā)生改變［41］。

表達(dá)于天然免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞的TLR2能夠檢測PAMPs，腸道菌群是TLR2 PAMPs配體的重要來源之一。有研究表明，腸道菌群組成的變化增加了TLR配體輸送到肝臟的數(shù)量，刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，故腸道菌群的組成變化是肝臟TLR信號激活的潛在觸發(fā)因素［43］。TLR2可感知革蘭氏陽性菌的細(xì)胞壁成分，如肽聚糖和脂磷壁酸；厚壁菌門是一種革蘭氏陽性菌，也是腸道菌群的主要組成部分，在食用HFD的小鼠中，厚壁菌水平升高，表明TLR配體在肥胖小鼠的腸道菌群中極其豐富，TLR2表達(dá)也會(huì)相應(yīng)增加［43］。

值得一提的是，本文重點(diǎn)闡述了腸道菌群及TLR2與T2DM的關(guān)系，T2DM表現(xiàn)為胰島素相對不足，肥胖是導(dǎo)致T2DM的重要原因之一。糖尿病的另一個(gè)主要類型是1型糖尿?。═1DM），其是一種自身免疫性疾病，表現(xiàn)為胰島素絕對不足，主要特征為T細(xì)胞介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞破壞，由遺傳和環(huán)境因素共同引起［44］。腸道菌群紊亂是導(dǎo)致近年T1DM迅速攀升的重要因素之一，而環(huán)境因素對腸道菌群組成的影響遠(yuǎn)高于遺傳因素［45］。腸道菌群紊亂時(shí)，腸道通透性增加，腸道毒素、食物抗原、感染因子可能從胃腸腔轉(zhuǎn)移到腸道黏膜成分，最終轉(zhuǎn)移到胰腺淋巴結(jié)，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，影響T1DM發(fā)展［46-47］。在T1DM動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)TLR2基因缺失對抵抗T1DM和胰島炎有顯著作用，TLR2通路的活化可加速T1DM進(jìn)程［48］。

基于以上研究，在正常情況下，TLR2與腸道菌群相互作用共同維持宿主健康。但在菌群紊亂狀態(tài)下，腸道菌群及其產(chǎn)生的代謝物活化TLR2，使TLR2表達(dá)發(fā)生變化，二者間的相互作用模式也發(fā)生改變，啟動(dòng)炎癥應(yīng)答，從而驅(qū)動(dòng)肥胖和T2DM胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展；同時(shí)，肥胖和T2DM產(chǎn)生的DAMPs可進(jìn)一步活化TLR2信號，加速疾病進(jìn)程。

4 小結(jié)

炎癥是糖代謝障礙的一個(gè)主要影響因素，而炎癥應(yīng)答的驅(qū)動(dòng)者是紊亂的腸道菌群，其通過TLR2啟動(dòng)并促進(jìn)炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗。然而，目前尚存在矛盾的結(jié)果，如GUADAGNINI等［49］研究發(fā)現(xiàn)，TLR2基因敲除小鼠厚壁菌門數(shù)量增加，蛋白細(xì)菌和擬桿菌數(shù)量降低，出現(xiàn)明顯的胰島素抵抗現(xiàn)象，矛盾結(jié)果出現(xiàn)的原因可能與動(dòng)物飼養(yǎng)技術(shù)和環(huán)境不同有關(guān)，因?yàn)槟c道菌群的組成可能主要受環(huán)境因素影響。在腸道菌群研究領(lǐng)域，利用基因敲除動(dòng)物模型時(shí)，要特別注意研究技術(shù)和飼養(yǎng)環(huán)境。

腸道菌群紊亂活化TLR2信號與胰島素抵抗密切相關(guān)，因此，靶向腸道菌群或炎癥信號，通過平衡腸道菌群以及阻斷TLR2信號通路的傳導(dǎo)可能是治療肥胖和T2DM胰島素抵抗的有效途徑。環(huán)境因素如飲食是改變腸道微生物組成的主要因素，膳食補(bǔ)充富含ω-3多不飽和脂肪酸的亞麻籽油可改善大鼠T2DM嚴(yán)重程度，其機(jī)制是通過調(diào)節(jié)腸道微生物群和抑制炎癥，可見飲食干預(yù)腸道菌群有重要作用［50］。目前已經(jīng)證實(shí)IL-1β參與T2DM胰島β細(xì)胞損傷，TNF-α是外周胰島素抵抗的關(guān)鍵介質(zhì)，臨床上IL-1β拮抗劑實(shí)驗(yàn)和抗TNF-α治療可改善血糖水平、減輕T2DM及并發(fā)癥癥狀，因此，靶向炎癥的策略在T2DM患者的治療中潛力很大［51］。腸道菌群紊亂狀態(tài)下，可給予益生菌以平衡腸道菌群［31］；通過糞便移植修飾現(xiàn)存的腸道菌群失調(diào)對改善個(gè)體應(yīng)答和幫助調(diào)控炎癥可能是一條新的有效路徑［52］。

腸道菌群影響炎癥反應(yīng)和糖代謝的機(jī)制復(fù)雜，腸道菌群的研究是新興的且具有挑戰(zhàn)性的，但其研究潛力巨大。腸道菌群除了通過TLR2信號發(fā)揮作用外，可能與其他模式識別受體和炎癥信號通路也存在交互作用。因此，尚需要進(jìn)行進(jìn)一步充分的基礎(chǔ)與臨床試驗(yàn)研究腸道菌群-TLR2及其他模式識別受體信號通路-胰島素抵抗的相互關(guān)系與機(jī)制，以便更好地理解腸道菌群在炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗中的作用，從而為臨床對T2DM等代謝性疾病提供準(zhǔn)確的預(yù)防和診療靶點(diǎn)。