對(duì)骨質(zhì)疏松患者采取阿侖膦酸鈉及唑來膦酸治療的意義

楊 威

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院大連醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 大連 116600）

我國(guó)是世界上老齡人口最多的國(guó)家。據(jù)全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)顯示：全國(guó)70歲以上老年人口達(dá)6 532萬人，占總?cè)丝诘?.94%。隨著人類壽命的延長(zhǎng)，其已成為全世界難題，給人類健康帶來了新的挑戰(zhàn)。骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨組織的骨量和骨組織微觀結(jié)構(gòu)退化為特征的系統(tǒng)性骨疾病，使得患者骨折易感性增加。1項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查顯示，55歲以上人群骨質(zhì)疏松癥的總體患病率為23.17%，預(yù)計(jì)到2060年，骨質(zhì)疏松癥患者例數(shù)將達(dá)到1.94億。隨著老齡化人口的急劇增加，骨質(zhì)疏松癥的患病率顯著上升，未來將給整個(gè)醫(yī)療行業(yè)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此，預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折是治療骨質(zhì)疏松癥的主要目標(biāo)。藥物治療是預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵步驟。骨質(zhì)疏松癥現(xiàn)在一般分為兩類：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，后一種骨質(zhì)疏松可分為3種類型：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、老年性骨質(zhì)疏松和包括青少年在內(nèi)的特發(fā)性骨質(zhì)疏松，由影響骨代謝和其他明確原因的疾病和（或）藥物引起的骨質(zhì)疏松被歸類為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。高達(dá)29.32%的絕經(jīng)后女性和57.32%的男性可能有骨質(zhì)疏松的潛在原因。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制往往是多因素的，臨床對(duì)骨折原因的正確治療可以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，避免不必要的抗骨吸收藥物治療。骨質(zhì)疏松癥在當(dāng)前常見疾病中位居第6位，嚴(yán)重威脅著老年人的健康，其以骨量減少、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)退化為特征。骨質(zhì)疏松癥患者的骨扨性下降，脆性增加，易于骨折。其在老齡化社會(huì)中發(fā)病率高，嚴(yán)重影響著老年人的生活質(zhì)量。骨質(zhì)疏松癥患者最主要的臨床表現(xiàn)為患者骨痛無力，身材短縮，易骨折。骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)是骨質(zhì)量減少，骨微結(jié)構(gòu)破壞使骨脆性增加，代謝性骨病患者易發(fā)生骨折[1]。骨質(zhì)疏松根據(jù)臨床病因，可分為臨床原發(fā)性以及臨床繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松癥患者的主要臨床表現(xiàn)為患者容易腰痛、患者身高縮短及患者發(fā)生骨折等臨床并發(fā)癥[2]。隨著近年我國(guó)人口老齡化的加劇，臨床上骨質(zhì)疏松的發(fā)病率出現(xiàn)上升趨勢(shì)。據(jù)最新的調(diào)查統(tǒng)計(jì)，65歲以上老年人骨質(zhì)疏松發(fā)病率為63%，已成為威脅患者生活質(zhì)量因素[3]。目前臨床對(duì)骨質(zhì)疏松治療，臨床仍以藥物為主，隨著臨床對(duì)抗骨質(zhì)疏松新藥的不斷開發(fā)，骨質(zhì)疏松的系統(tǒng)治療已日趨成熟。目前，雙膦酸鹽是臨床最常見的抗骨質(zhì)疏松藥物。其是一組焦磷酸鹽類似物，性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)骨磷灰石有很強(qiáng)的親和力，是骨吸收的有效抑制劑。其可以通過減少破骨細(xì)胞的招募和活性并增加其凋亡來提高患者的生活質(zhì)量。目前，臨床有許多雙磷酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物。雙膦酸鹽對(duì)羥基磷灰石的親和力從高到低依次為唑來膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸，自此類藥物開發(fā)和臨床應(yīng)用以來，患者腰椎和髖部骨密度的增加一直是評(píng)估其療效和降低脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)的主要焦點(diǎn)。根據(jù)臨床分析，雙磷酸鹽顯著降低了新椎體、髖部和非椎體非髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前國(guó)內(nèi)對(duì)幾種膦酸鹽的比較研究不多，觀察時(shí)間也不夠長(zhǎng)，二者在骨質(zhì)疏松骨折治療中的作用并不一致，因此，臨床進(jìn)一步對(duì)服用該藥物的女性骨質(zhì)疏松癥患者椎體和股骨頸骨密度的變化進(jìn)行了對(duì)比研究。阿侖膦酸鈉作為骨代謝調(diào)節(jié)劑，是臨床使用歷史最長(zhǎng)的藥物之一[4]。阿侖膦酸鈉的藥理作用、作用機(jī)制和安全性具有充分循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。本文僅針對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行臨床治療探討。阿侖膦酸鈉和唑來膦酸均為雙磷酸鹽，均能抑制骨吸收而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的目的。筆者在本研究中比較了阿侖膦酸鈉和唑來膦酸對(duì)患有骨質(zhì)疏松患者中的臨床療效，在這項(xiàng)研究中，阿侖膦酸鈉被用作對(duì)照，在此基礎(chǔ)上為更好地治療骨質(zhì)疏松患者，給予唑來膦酸進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)唑來膦酸具有明顯的臨床療效，可為臨床治療提供新思路，研究?jī)?nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月至2020年4月在遼寧省中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院大連醫(yī)院內(nèi)分泌科的 80例患有骨質(zhì)疏松患者，按照治療方法的不同分組。對(duì)照組40例采用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿侖膦酸鈉進(jìn)行干預(yù)治療，男性19例，女性21例；年齡41～73歲，平均年齡（60.10±3.10）歲；體質(zhì)量指數(shù)23.2～26.1 kg·m-2；病程2.0～4.1年，平均病程（3.90±0.30）年；其中12例 患者為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥，髖部骨折患者2例，尺橈骨骨折患者4例，肋骨骨折患者3例，椎體骨折患者6例。試驗(yàn)組40例患者采取唑來膦酸治療，男性22例，女性18例；年齡40～71歲，平均年齡（61.30±3.20）歲；體質(zhì)量指數(shù)23.3～26.1 kg·m-2；病程2.3～4.3年，平均病程（3.30±2.30）年；其中11例患者存在嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，髖部骨折患者3例，尺橈骨骨折患者3例，肋骨骨折患者6例，椎體骨折患者8例次。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)以及患者性別病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可以比較。所有患者知情同意，所有患者簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合WTO推薦的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，過去5個(gè)月的新陳代謝正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重器官功能障礙、血液病、免疫病和精神病以及服用影響骨代謝藥物的患者；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或代謝性疾病患者；有嚴(yán)重心血管疾病患者。

1.3 方法 對(duì)照組患者服用阿侖膦酸鈉，每次70 mg，每周1次，為期1年，早上服用，同時(shí)飲用200 mL以上的水，服用后30 min內(nèi)不得臥床休息，患者可以坐著或站著，在這期間禁食禁飲。試驗(yàn)組靜脈滴注唑來膦酸，每次5 mg，1次/年，療程1年。靜脈滴注時(shí)時(shí)間大于15 min，給藥前給水500 mL，其中腎肌酐清除率≥35 mL/min的患者不能用唑來膦酸治療。兩組患者飯前均給予60 mg D3碳酸鈣，每日1次。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組患者于治療后，采用視覺模擬量表（VAS）評(píng)估患者靜息性腰背痛和前屈后伸痛等疼痛程度，根據(jù)評(píng)估結(jié)果予以臨床治療效果評(píng)價(jià)。顯著為治療后患者視覺疼痛模擬量表評(píng)分下降≥90%，有效為患者視覺疼痛模擬量表評(píng)分下降50%～89%；無效果為患者視覺疼痛模擬量表評(píng)分下降≤49%。該組臨床有效率=（臨床顯著例數(shù)+臨床有效例數(shù)）/ 臨床總例數(shù)×100%。比較兩組患者接受治療后患者臨床生存質(zhì)量評(píng)價(jià)評(píng)分、骨質(zhì)疏松癥癥狀評(píng)分、視覺模擬患者視覺疼痛模擬量表（VAS）評(píng)分、安全性評(píng)分比較?；颊吲R床生存質(zhì)量評(píng)價(jià)評(píng)分，治療后采用生存質(zhì)量表，評(píng)價(jià)患者的生存質(zhì)量，以軀體功能、軀體角色、機(jī)體疼痛3個(gè)維度構(gòu)成生存質(zhì)量的軀體部分，以社會(huì)功能、心理健康及精力3個(gè)維度構(gòu)成精神部分，對(duì)得分折算為0～10分，得分越高，表明生活質(zhì)量越好，問卷進(jìn)行信度分析，以保證準(zhǔn)確性。骨質(zhì)疏松癥癥狀評(píng)分，腰背疼痛，0分為患者 1～2度，1分為患者2～4度，2分為患者4～6度腰膝酸軟，0分為患者行走后稍有腰膝發(fā)酸感，1分為患者介于二者之間，2分為患者腰膝酸軟無力，持續(xù)發(fā)生，不能行走。下肢疼痛，0分為患者1～2度，1分為患者2～3度，2分為患者3～5度。下肢痿弱，0分為患者行走多于0.8 km 后偶有下肢發(fā)酸，1分為患者行走500 m～0.8 km后感到下肢酸軟無力站立，2分為患者行走＜500 m后即感下肢酸軟無力。步履艱難，0分為患者偶有行走不便感，50 m之內(nèi)無不適感，1分為患者短距離行走5～50 m即感困難站立、行走困難，2分為患者不能超過5 m，目眩偶有目眩，但不影響日常生活。目眩，0分為患者勞累后加重，影響日常生活，1分為患者動(dòng)則目眩，甚則摔倒，嚴(yán)重影響日常生活。將患者折算為0～10分，得分越高，表明患者癥狀越嚴(yán)重。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究制定疼痛測(cè)定視覺模擬標(biāo)尺法，對(duì)患者治療后疼痛比較。0分為患者劃處為0 cm，無痛，無任何疼痛感覺；1分為患者劃處為1～2 cm，輕度疼痛，但仍可從事正?；顒?dòng)，不影響生活；2分為患者劃處為2～3 cm，中度疼痛，影響工作，不影響生活；3分為患者劃處為3～6 cm，重度疼痛，疼痛劇烈，影響工作及生活。患者根據(jù)自己的痛覺，在長(zhǎng)為0.1 m的線上畫在數(shù)字上，治療后均畫明疼痛所在的位置，最后給患者評(píng)分。安全性評(píng)分比較，從不良事件的發(fā)生概率、程度進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)：1分為患者無任何不良反應(yīng)；2分為患者存在輕度不適，持續(xù)時(shí)間短，不需要進(jìn)行相關(guān)處理；3分為患者中度不適，須要對(duì)癥處理，但仍可繼續(xù)治療；4分為患者重度不適，對(duì)癥處理無改善，須立即停止治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床效果對(duì)比 試驗(yàn)組患者接受治療后該組臨床有效率為75.00%，對(duì)照組治療后該組臨床有效率為60.00%，試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者臨床癥狀評(píng)分比較 試驗(yàn)組接受治療后患者臨床生存質(zhì)量評(píng)價(jià)評(píng)分、骨質(zhì)疏松癥癥狀評(píng)分、VAS評(píng)分、安全性評(píng)分比較優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀評(píng)分比較（分，）

注：aP＜0.05。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥以骨脆性和微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，可增加患者椎體和非椎體骨折的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，是一種臨床常見代謝性骨病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。隨著患者年齡的增加，患者骨形成減少，導(dǎo)致患者骨脆性大大增加[5]。通常骨質(zhì)疏松癥的臨床誘因有很多，包括患者內(nèi)分泌功能障礙以及患者由于遺傳因素等導(dǎo)致的。同時(shí)，由于性激素的缺乏，會(huì)減少相關(guān)骨蛋白合成，以及成骨細(xì)胞功能性的降低，會(huì)導(dǎo)致患者骨基質(zhì)的明顯短缺，甲狀旁腺激素分泌增加導(dǎo)致患者骨敏感性增加，并且導(dǎo)致患者腸中鈣離子的吸收率降低，導(dǎo)致患者降鈣素缺乏，這可能是抑制患者骨吸收的因素減弱，導(dǎo)致患者發(fā)生骨質(zhì)疏松，同時(shí)蛋白質(zhì)供應(yīng)不足也會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)骨發(fā)育障礙。根據(jù)目前的臨床研究，患者缺鈣元素是臨床導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的直接原因，適度低鈣飲食會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致甲狀旁腺激素的減少，骨吸收率也會(huì)下降。老年患者由于日常活動(dòng)減少，使得其腎小管和胃腸道鈣離子吸收功能下降也是導(dǎo)致患者骨質(zhì)疏松的因素。重癥患者常因輕微活動(dòng)而骨折，甚至危及生命。因此對(duì)圍絕經(jīng)期后婦女及80歲以上老年人，臨床應(yīng)定期進(jìn)行骨質(zhì)疏松篩查，對(duì)符合低骨密度診斷標(biāo)準(zhǔn)的老年人，臨床應(yīng)給予藥物干預(yù)[6]。阿侖膦酸鈉能間接抑制破骨細(xì)胞的吸收活性，能顯著減少患者骨密度下降和患者骨折發(fā)生率，具有良好的臨床安全性。阿侖膦酸鈉對(duì)骨質(zhì)疏松癥有顯著的防治作用，可能通過抑制患者骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化，來抑制相應(yīng)因子分泌，并減少破骨細(xì)胞的吸收[7]。二磷酸是一種抑制破骨細(xì)胞功能以減少骨轉(zhuǎn)換的抗吸收藥物，通常用于預(yù)防或治療女性骨質(zhì)疏松癥，可以不同程度地抑制甲羥戊酸途徑的關(guān)鍵酶：法尼基磷酸酶，紅細(xì)胞生成的生長(zhǎng)，并對(duì)骨表面的羥基磷灰石結(jié)合位點(diǎn)具有不同的親和力。臨床不同的給藥方案可能導(dǎo)致雙膦酸鹽藥物代謝、依從性和風(fēng)險(xiǎn)降低的差異?，F(xiàn)有口服制劑，如阿侖膦酸、利塞膦酸等，每日有不同的給藥方案；靜脈制劑，如依他膦酸或唑來膦酸，可以每2個(gè)月服用1次。藥物療效可以通過使用X線吸收儀進(jìn)行評(píng)估，這是一種診斷骨質(zhì)疏松癥的準(zhǔn)確工具。骨密度越低，骨折的風(fēng)險(xiǎn)越大，故骨密度被評(píng)估為主要的結(jié)果測(cè)量，骨折通常被評(píng)估為探索性終點(diǎn)或不良事件。此外，考慮到骨密度持續(xù)增加的有效性和不典型轉(zhuǎn)子下骨折嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性以及患者長(zhǎng)期治療的依從性和成本，提出了藥物休假的概念。國(guó)外臨床研究將唑來膦酸治療延長(zhǎng)至6年，發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可以降低新椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)臨床椎體骨折和其他類型的骨折沒有顯著影響。阿侖膦酸鈉對(duì)骨質(zhì)疏松癥的作用已在臨床研究中得到證實(shí)。在深入研究其機(jī)制的基礎(chǔ)上，該藥物不僅能有效治療骨質(zhì)疏松癥，對(duì)骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的疾病也有明顯的臨床治療作用[8]。唑來膦酸是一種有效的第三代雙磷酸鹽類骨吸收抑制劑化合物，唑來膦酸能抑制破骨細(xì)胞活性，同時(shí)誘導(dǎo)其凋亡。唑來膦酸作為一種雙磷酸化合物，對(duì)骨組織有特異性作用，能選擇性的聚集在骨細(xì)胞周圍，抑制破骨細(xì)胞合成，促進(jìn)其凋亡，逆轉(zhuǎn)骨溶解而減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，其作用機(jī)制與阿倫膦酸鈉類似。經(jīng)藥理學(xué)證明，唑來膦酸抑制骨吸收的能力與第二代藥物相當(dāng)，比第一代雙膦酸活性高200倍[9]。唑來膦酸能有效抑制破骨細(xì)胞對(duì)成骨細(xì)胞的刺激。預(yù)防破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，修復(fù)患者出現(xiàn)的溶骨性損傷，減輕骨吸收而起到增加骨量和增加骨密度的作 用[10]。與其他雙磷酸鹽相比，唑來膦酸鹽分子結(jié)構(gòu)中的R2側(cè)鏈基團(tuán)是含有重氮的咪唑環(huán)，可以增強(qiáng)羥基磷灰石在骨表面的有效結(jié)合，改善破骨細(xì)胞的抑制[11]。唑來膦酸不良反應(yīng)主要有患者存在流感樣癥狀、患者存在胃腸道反應(yīng)。同時(shí)唑來膦酸會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難、心動(dòng)過緩、味覺消失等?；颊叨酁榕R床輕中度反應(yīng)，可給予支持治療，治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可明顯促進(jìn)骨再生，增加骨密度。目前臨床治療的主要臨床原則是緩解其癥狀，改善骨量并提高患者的生活質(zhì)量。在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，唑來膦酸作為一種雙膦酸鹽，其防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的主要機(jī)制是抑制破骨細(xì)胞，控制炎癥，在改善患者骨量的同時(shí)，減輕患者骨痛癥狀。唑來膦酸也屬于與阿侖膦酸鈉具有相似藥理基礎(chǔ)的雙磷酸類藥物[12]。醫(yī)學(xué)實(shí)踐證明唑來膦酸的藥理活性強(qiáng)于阿侖膦酸鈉，比較兩種原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療藥物在臨床治療中的應(yīng)用效果是臨床結(jié)合病例對(duì)照研究的方法，本研究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，從本試驗(yàn)結(jié)果可以看出，試驗(yàn)組患者接受治療后該組臨床有效率為75.00%，對(duì)照組治療后該組臨床有效率為60.00%，試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，對(duì)骨質(zhì)疏松來說，采取唑來膦酸治療的臨床效果較好，可以有效改善骨質(zhì)疏松情況。