維布妥昔單抗治療淋巴瘤的研究進展

李潔 張勇 張越 張娟 周合冰

作者單位：101149 北京 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院血液科

淋巴瘤是一類異質(zhì)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）。在過去十年中，新型單克隆抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物、小分子抑制劑和免疫療法在包括淋巴瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤中迅猛發(fā)展，為淋巴瘤等惡性腫瘤的治療提供了更多選擇。CD30是腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）超家族的105～120 kDa Ⅰ型跨膜受體，最初發(fā)現(xiàn)于1982年，作為Ki-1抗體的抗原結(jié)合于 HL 中的 Reed-Sternberg（RS）細胞[1-2]。CD30在10%～20%的B細胞淋巴瘤和30%的T淋巴瘤中表達，其中HL和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）是最常見的CD30陽性淋巴瘤[1-2]。其他淋巴瘤包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）、原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤（primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma，PC-ALCL）也表達 CD30[2-3]。維布妥昔單抗（Brentuximab vedotin，BV）是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，是由靶向CD30的單克隆抗體Brentuximab和微管破壞劑單甲基奧瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）通過一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑偶聯(lián)而成，BV在血液中保持穩(wěn)定，但經(jīng)內(nèi)吞進入表達CD30的細胞后，可以釋放MMAE并殺死靶細胞[4-5]。本文將針對BV在淋巴瘤中的應(yīng)用進行綜述。

1 BV與HL

1.1 BV在初治HL中的應(yīng)用

HL的特征是炎癥背景中表達CD30的Reed-Sternberg細胞。BV的療效在一項針對45例CD30陽性淋巴瘤患者的Ⅰ期臨床試驗中首次發(fā)現(xiàn)，其中32例HL患者中 ORR 為 56%，34%（11/32）患者達 CR[6]。ECHELON-1臨床試驗[7]中初治Ⅲ或Ⅳ期經(jīng)典HL患者隨機分配接受最多6個周期的A+AVD（BV+多柔比星+長春堿+達卡巴嗪，664例）或ABVD（多柔比星+博來霉素+長春堿+達卡巴嗪，670例）治療，經(jīng)過2個周期治療后行中期PET-CT，結(jié)果小于60歲且中期PET-CT陰性患者中A+AVD組（n=512）與ABVD組（n=489）的3年P(guān)FS率分別為87.2%和81.0%，小于60歲且中期PET-CT陽性患者中A+AVD組（n=51）和ABVD組（n=5）的3年P(guān)FS率分別為69.2%和54.7%；總體A+AVD組的6年OS率高于ABVD組[93.9%（95%CI：91.6～95.5）vs89.4%（95%CI：86.6～91.7）]，2年P(guān)FS率也較ABVD組長（82.1%vs77.2%，HR=0.77，P=0.04），且A+AVD組中死亡患者絕大多數(shù)（77.8%，7/9）與中性粒細胞減少相關(guān)；此外與ABVD組相比，A+AVD組接受后續(xù)治療（包括移植）的患者更少，報告的繼發(fā)性腫瘤患者也更少（32例vs23例）。由此可見，A+AVD方案在擬治療人群中的獲益可能與疾病分期和預(yù)后危險因素?zé)o關(guān)，與ABVD方案相比，A+AVD方案在Ⅲ/Ⅳ期HL一線治療中提供了更持久的療效，A+AVD方案患者不論中期PET-CT狀態(tài)如何均優(yōu)于ABVD方案。對于＞60歲初治HL患者，一項Ⅱ期臨床試驗也驗證了BV單藥治療的療效，27例患者接受了中位8個周期的BV治療，26例可評估療效的患者ORR為92%（19例達CR，5例達PR），中位PFS為10.5個月，11例達CR患者中位PFS為11.8個月[8]。該研究還發(fā)現(xiàn)，相對于常規(guī)化療，BV單藥治療骨髓抑制和肺毒性的發(fā)生率也明顯降低，最常見的不良事件是感覺神經(jīng)病變，其在78%（21/27）患者中出現(xiàn)，其中26%（7/27）的患者為3級，其次也有44%（12/27）的患者出現(xiàn)疲勞和惡心不良反應(yīng)[8]。該研究結(jié)果也確立了BV作為老年合并癥HL患者可耐受的一線治療選擇。

1.2 BV在HL中的鞏固治療

在一項關(guān)于HL患者自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）后的Ⅱ期臨床試驗中，BV作為102例患者移植后的鞏固治療，ORR為75%（35例達CR，41例達PR），94%（96/102）的患者腫瘤病灶縮小，34%（35/102）的患者達 CR[9]。PARK 等[10]一項關(guān)于 ABVD 方案序貫 BV鞏固治療的單臂Ⅱ期開放多中心研究中，40例患者接受2～6個周期ABVD后序貫6個周期BV，ABVD+BV治療后，95%的可評估患者達到PET-CT陰性狀態(tài)從而有效地避免放療并獲得持續(xù)緩解；在意向治療患者群體中，3年P(guān)FS率為92%，OS率為97%。因此認為，早期序貫BV治療可以減少放療和常規(guī)化療藥物的使用，同時在非巨塊型HL的風(fēng)險分層患者中可獲得良好的生存結(jié)局。但BV鞏固的額外成本和額外時間能否成為減少ABVD化療而增加PFS的理由，尚待權(quán)衡。

1.3 BV在復(fù)發(fā)/難治HL中的應(yīng)用

一項Ⅱ期臨床研究驗證了BV作為ASCT前挽救治療的療效，該研究入組了37例一線化療后復(fù)發(fā)/難治HL患者并接受BV治療，達到CR的患者行ASCT，未達到CR的23例患者經(jīng)過PET-CT評估后再次聯(lián)合化療仍有15例能完成ASCT；所有接受ASCT患者的2年P(guān)FS率為66.8%，僅接受BV治療的患者2年P(guān)FS率為77%；ASCT后進行BV維持治療的患者，2年P(guān)FS率和OS率分別為67.75%和87.61%，最常見的不良事件是中性粒細胞減少癥（27%）和周圍神經(jīng)病變（21%），21.3%出現(xiàn)3級或4級周圍神經(jīng)毒性，12例患者因不良事件中止BV治療[11]。由此證實了復(fù)發(fā)/難治HL患者亦可從BV挽救治療及鞏固維持治療中獲益，從而使患者避免使用毒性較大的化療方案。

2 BV與外周T細胞淋巴瘤

外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL）是一組存在異質(zhì)性的侵襲性NHL，最常見的PTCL包括外周T細胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma，not otherwise specified，PTCL-NOS）、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）以及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性ALCL和ALK陰性ALCL。PTCL具有不同程度的CD30表達，且一線化療的緩解率低，復(fù)發(fā)時預(yù)后不佳。

2.1 BV在PTCL中的應(yīng)用

早期一項Ⅱ期臨床試驗評估了BV在復(fù)發(fā)CD30陽性PTCL中的作用，35例患者（包括13例AITL患者和22例PTCL-NOS患者）接受BV治療，結(jié)果ORR為41%，疾病控制率為59%；AITL患者ORR為54%，PTCL-NOS患者ORR為33%，BV均表現(xiàn)出良好的耐受性，但該研究尚缺乏在其他PTCL類型中的研究結(jié)果[12]。ECHELON-2研究系統(tǒng)性探索了BV在初發(fā)及復(fù)發(fā)PTCL中的療效，該研究納入452例初治CD30陽性PTCL患者，隨機分配至A+CHP組（BV+環(huán)磷酰胺+阿霉素+潑尼松）或CHOP組（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松），A+CHP組與CHOP組患者的中位PFS分別為48.2個月和20.8個月（P=0.011）；在不良事件方面，兩組間發(fā)熱性中性粒細胞減少和周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率和嚴重程度均相當[13]。ECHELON-2研究隨訪5年，A+CHP組和CHOP組5年P(guān)FS率分別為51.4%（95%CI：42.8%～59.4%）和43.0%（95%CI：35.8%～50.0%），5年 OS率分別為 70.1%（95%CI：63.3%～75.9%）和61.0%（95%CI：54.0%～67.3%）；在復(fù)發(fā)并隨后接受BV治療的患者中，A+CHP后BV再治療的ORR為59.0%（17/29），CHOP后接受BV再治療的ORR為 50.0%（27/54）[14]。亞組分析中，系統(tǒng)性ALCL患者采用A+CHP與CHOP方案的5年P(guān)FS率分別為60.6%和48.4%；在 AITL患者中，A+CHP與CHOP方案5年P(guān)FS率分別為26.6%和48.1%；在PTCL-NOS患者中，A+CHP組5年P(guān)FS率為26.5%，CHOP組為25.7%[14]。除國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評分較低（＜2分）的ALK陽性ALCL外，PTCL均為預(yù)后較差的侵襲性腫瘤，既往在CHOP或CHOP類似治療方案的基礎(chǔ)上增加單一藥物的研究并未顯示出明顯獲益[15]。對于PTCL患者而言，ECHELON-2研究顯示A+CHP方案可以實現(xiàn)更高的PFS和OS，而且不會增加毒性反應(yīng)。5年的隨訪研究也證實了A+CHP方案在PFS和OS方面優(yōu)于CHOP方案，對于復(fù)發(fā)患者BV再治療仍然是可行的選擇。但是由于ECHELON-2研究納入患者中約75%為系統(tǒng)性ALCL亞型，因此A+CHP方案在其他亞型中的療效統(tǒng)計學(xué)效力不足；此外，對于CD30低表達或表達缺失的患者，ECHELON-2研究尚缺乏A+CHP療效的結(jié)果。

2.2 BV在ALCL中的應(yīng)用

ALCL是PTCL的一種重要亞型，是最常見的CD30陽性NHL，約占成人所有NHL的3%，可分類為ALK陽性ALCL、ALK陰性ALCL、原發(fā)性皮膚ALCL和乳房植入物相關(guān)ALCL[16]。

在初治ALCL方面，在一項Ⅰ期臨床試驗中，39例初診PTCL患者（包括32例ALCL患者，其中ALK陽性ALCL 6例，ALK陰性ALCL 26例）被隨機分配接受序貫治療或聯(lián)合治療，序貫治療為2個周期BV后行6個周期CHOP治療，聯(lián)合治療采用6個周期BV+CHP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+潑尼松）；兩組中所有治療有反應(yīng)的患者均接受8～10個周期BV單藥維持治療，結(jié)果顯示，在ALCL患者中聯(lián)合治療的療效優(yōu)于序貫治療，其中序貫治療的ORR為85%（11/13），CR率為62%（8/13）；聯(lián)合治療的ORR為100%（19/19），CR率為84%（16/19）[17]。此外，由于BV+CHP的安全性優(yōu)于蒽環(huán)類治療后的鞏固性干細胞移植，因此對于不能耐受干細胞移植的患者，BV治療為可供選擇的方案。

在復(fù)發(fā)/難治ALCL方面，BV早期臨床試驗顯示，復(fù)發(fā)ALCL患者對BV的ORR為17%（7/41）[18]。在一項有關(guān)復(fù)發(fā)/難治ALCL的Ⅱ期臨床研究中，58例復(fù)發(fā)/難治ALCL患者（包括16例ALK陽性患者和42例ALK陰性患者）接受BV單藥治療（每3周1次，1.8 mg/kg，最多16個周期），BV的ORR為86%（50/58），其中38例患者達CR，且CR患者的中位緩解持續(xù)時間（duration of relief，DOR）為13.2個月，4年OS率為64%；亞組分析顯示ALK陰性患者（ORR為88%，CR率為52%）與ALK陽性患者（ORR為81%，CR率為69%）的ORR和CR率相當；所有反應(yīng)患者的中位DOR為12.6個月[19]。該研究的5年隨訪結(jié)果顯示所有入組患者的PFS均大于40個月，且均未達到中位OS；33例患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變，91%患者在最后一次評估中周圍神經(jīng)病變得到了緩解或改善，這一結(jié)果為選擇單藥BV治療提供了依據(jù)[20]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，未來或可進一步探索BV與其他靶向治療結(jié)合，從而減少或消除常規(guī)化療，并將BV納入到毒性更小、更有效的治療方案中。但以上研究納入樣本量仍有限，尚需開展大規(guī)模研究驗證。

3 BV與皮膚T細胞淋巴瘤

BV已被評估可用于治療皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）。PC-ALCL和淋巴樣丘疹瘤?。╨ymphoid papulomatosis，LyP）以CD30表達為特征，較常見的蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides，MF）也表達CD30，尤其是在大細胞轉(zhuǎn)化的情況下。一項采用BV治療CD30陽性MF、PC-ALCL和LyP的Ⅱ期臨床試驗中，所有患者均接受8個周期的BV治療，臨床癥狀有持續(xù)改善的患者最多可再接受8個額外周期BV治療，結(jié)果所有患者的ORR為70%，MF患者ORR為54%，而LyP和PC-ALCL患者的ORR均高達100%[21]。該研究進一步根據(jù)CD30表達情況，將MF患者分為CD30低表達（1%～10%）組、中表達（10%～50%）組和高表達（＞50%）組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組患者的ORR差異并不明顯，分別為50%、54%和50%[21]。值得注意的是，該研究大多數(shù)患者臨床分期較晚，研究中70%的總有效率反映了BV在這些侵襲性、難治性患者中的治療潛力。此外，該研究對腫瘤微環(huán)境的探索表明BV除了靶向惡性T淋巴細胞外，還可能靶向巨噬細胞并破壞其腫瘤促進功能。這些CD30共表達的巨噬細胞可能通過相互作用促進腫瘤細胞的死亡，說明微環(huán)境在影響B(tài)V治療療效中可能具有潛在作用，值得進一步探索。

一項國際隨機Ⅲ期臨床試驗[22]比較了BV與先前接受標準治療（甲氨蝶呤或貝沙羅?。┑腃D30陽性CTCL患者，主要研究終點為ORR4，即獲得持續(xù)至少4個月的客觀緩解患者百分比。該研究顯示BV優(yōu)于標準治療，ORR4分別為56.3%（36/64）和12.5%（8/64），其他關(guān)鍵次要研究終點結(jié)果也支持BV優(yōu)于標準治療，包括中位PFS（16.7個月vs3.5個月）和不良反應(yīng)，其中BV組41%的患者報告了3～4級不良反應(yīng)，而標準治療組47%的患者報告了3～4級不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病變、惡心、乏力等[22]。該研究表明在治療復(fù)發(fā)或難治性CD30陽性CTCL方面，BV療效優(yōu)于甲氨蝶呤或貝沙羅汀。

4 BV與B細胞NHL

B細胞NHL也可表達CD30，目前也有多項臨床試驗探索了BV在B細胞NHL中的治療療效。一項基于加拿大人群的研究探討了386例接受R-CHOP化療的免疫功能正常的新發(fā)DLBCL患者的CD30表達特征，其中25%（95/386）的患者活檢標本中有CD30陽性淋巴瘤細胞表達[23]。一項針對DLBCL的Meta分析顯示CD30表達與結(jié)外受累部位少，Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期，非GCB類型，缺乏MYC和BCL2易位以及ECOG分值低相關(guān)[24]。

在初治B細胞NHL方面，一項多中心、Ⅰ/Ⅱ期研究采用6個周期的BV聯(lián)合R-CHP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+潑尼松）方案治療31例CD30陽性B細胞NHL患者，結(jié)果均未見治療相關(guān)死亡病例，29例可評估患者ORR為100%，86%（25/29）的患者在治療結(jié)束時達到CR，52%（15/29）的患者治療結(jié)束后行鞏固放療，2年P(guān)FS和OS分別為85%和100%[25]。以上研究說明BV聯(lián)合R-CHP伴或不伴鞏固放療是治療CD30陽性B細胞NHL可行的一線方案，后續(xù)值得進一步探索原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤患者全身化療后達到CR能否從鞏固放療中獲益。

在復(fù)發(fā)/難治B細胞NHL方面，一項Ⅱ期臨床研究[26]評估了BV單藥治療CD30陰性表達復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的療效，該研究共納入52例患者，結(jié)果ORR為31%，其中CD30表達大于1%的DLBCL患者可獲得更高的ORR以及生存期，由此認為，在DLBCL中，BV抗腫瘤活性與CD30表達有關(guān)，而其他因素可能會有助于其發(fā)揮抗腫瘤活性，如微環(huán)境中的非腫瘤細胞表達可能通過旁觀者效應(yīng)和（或）抗腫瘤免疫作用有助于發(fā)揮BV的活性。在另一項Ⅱ期臨床研究[27]中，復(fù)發(fā)/難治性CD30陽性DLBCL患者分別以BV單藥或與利妥昔單抗聯(lián)合使用，對48例CD30陽性DLBCL患者的中期分析顯示，BV單藥的ORR為44%，BV與利妥昔單抗聯(lián)合的耐受性更好，ORR為46%。但是該研究中BV抗腫瘤活性與CD30表達水平無顯著相關(guān)，因此BV活性與CD30表達對治療療效的影響尚需進一步研究驗證。

5 小結(jié)

BV作為一種靶向CD30的抗體-藥物偶聯(lián)物是淋巴瘤治療的一項重要進展，已顯示出高反應(yīng)和可控的毒性。CD30陰性淋巴瘤患者對BV也有一定反應(yīng)，這可能與隱蔽的CD30表達而未能被Ber-H2表位抗體檢測到有關(guān)。BV在不同血液系統(tǒng)腫瘤中的治療地位、藥物聯(lián)用方案以及藥物不良反應(yīng)等問題值得進一步研究；此外，新型CD30抗體-藥物偶聯(lián)物如抗CD30-LDM、抗CD30-MCC-DM1等新藥的開發(fā)也有望為淋巴瘤患者提供更多的治療選擇。