乳腺癌患者骨質(zhì)疏松非藥物干預(yù)的最佳證據(jù)總結(jié)

馬靜宜 董雪凡 田建麗 李陽(yáng) 史麗民

作者單位：067000 河北 1承德醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院；2承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科

2020年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)例，成為全球第一大癌[1]。隨著疾病的早期發(fā)現(xiàn)及精準(zhǔn)治療，乳腺癌患者的整體生存率有所改善，生存期大幅延長(zhǎng)，幸存者數(shù)量迅速增加[2]。乳腺癌患者接受抗腫瘤治療后發(fā)生的骨丟失為常見(jiàn)的長(zhǎng)期不良反應(yīng)之一[3]，研究[4]顯示，骨質(zhì)疏松將加劇患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生髖部骨折后1年內(nèi)，約20%的患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡。隨著骨健康管理受到越來(lái)越多的關(guān)注[5]，研究者發(fā)現(xiàn)盡早識(shí)別乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的臨床危險(xiǎn)因素并加以預(yù)防及管理是關(guān)鍵。目前通過(guò)活動(dòng)鍛煉、增加日曬、戒煙限酒等方式對(duì)骨質(zhì)疏松的乳腺癌患者進(jìn)行干預(yù)已得到該領(lǐng)域?qū)＜铱隙ê屯扑][3]，但尚缺乏具體、系統(tǒng)、全面的非藥物干預(yù)策略。本研究以循證規(guī)范為基礎(chǔ)，匯總?cè)橄侔┗颊吖琴|(zhì)疏松非藥物干預(yù)的最佳證據(jù)，以期為乳腺癌患者骨健康管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 確立問(wèn)題

采用 PIPOST[6]模式分析循證問(wèn)題。⑴P（population：證據(jù)應(yīng)用的目標(biāo)人群）：乳腺癌骨質(zhì)疏松患者；⑵I（intervention：干預(yù)或暴露因素）：非藥物干預(yù)相關(guān)措施；⑶P（professional：應(yīng)用證據(jù)的人員）：醫(yī)護(hù)人員、患者及家屬；⑷O（outcome：結(jié)局）：骨折發(fā)生率或發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；⑸S（setting：證據(jù)應(yīng)用場(chǎng)所）：醫(yī)院或家庭；⑹T（type of evidence：證據(jù)類型）：臨床決策、指南、專家共識(shí)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1.2 檢索策略

根據(jù)證據(jù)資源“6S”模型，檢索 UpToDate、BMJ、JBI、國(guó)際指南協(xié)作網(wǎng)（Guidelines International Network，GIN）、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National institute for Health and Care Excellence，NICE）、英國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松指南組（National Osteoporosis Guideline Group，NOGG）、蘇格蘭校際指南網(wǎng)（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、美國(guó)物理治療協(xié)會(huì)（American Physical Therapy Association，APTA）、歐洲女性與男性更年期協(xié)會(huì)（European Menopause and Andropause Society，EMAS）、Cochrane、PubMed、醫(yī) 脈通、中國(guó)知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等網(wǎng)站與數(shù)據(jù)庫(kù)。以“乳腺癌/乳癌/骨質(zhì)疏松/骨質(zhì)疏松癥/非藥物干預(yù)/戒煙/運(yùn)動(dòng)/鍛煉/鈣劑/維生素”為中文檢索詞；以“breast cancer/breast carcinoma/osteoporosis/bone loss/aromatherapy/quit smoking/exercise/training/calcium/vitamin”為英文檢索詞，關(guān)鍵詞可根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)調(diào)整。檢索時(shí)間限定為2017年1月1日至2022年11月8日。

1.3 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴研究對(duì)象為乳腺癌骨質(zhì)疏松患者；⑵文獻(xiàn)研究?jī)?nèi)容涉及乳腺癌患者骨質(zhì)疏松非藥物干預(yù)相關(guān)證據(jù)，如飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)鍛煉、戒煙限酒等；⑶文獻(xiàn)類型為公開(kāi)發(fā)表的臨床決策、指南、專家共識(shí)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)等；⑷語(yǔ)言僅限于中文和英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴信息不全或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑵年代久遠(yuǎn)或不能獲取全文的文獻(xiàn)；⑶原始研究；⑷翻譯版本。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員（均為碩士研究生）獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，當(dāng)意見(jiàn)發(fā)生分歧時(shí)，由第3名研究員進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具：指南采用臨床指南研究與評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ（appraisal of guidelines for research and evaluation instrument Ⅱ，AGREE Ⅱ）[7]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。AGREE Ⅱ包括6個(gè)維度、23個(gè)條目以及附加2個(gè)指南整體評(píng)價(jià)條目，每個(gè)條目評(píng)分按1～7分進(jìn)行評(píng)價(jià)（1分表示“很不同意”，7分表示“很同意”）。當(dāng)指南各維度得分均≥60%，為A級(jí)推薦；當(dāng)3個(gè)及以上維度得分≥30%，但存在＜60%的維度，為B級(jí)推薦；當(dāng)3個(gè)及以上維度得分＜30%為C級(jí)推薦。專家共識(shí)采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心專家共識(shí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（2016版）進(jìn)行評(píng)價(jià)，共6個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目，評(píng)價(jià)結(jié)果為“是”“否”“不清楚”“不適用”[8]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具（2016版）進(jìn)行評(píng)價(jià)，共11個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目，評(píng)價(jià)結(jié)果為“是”“否”“不清楚”“不適用”[8]。臨床決策溯源到相關(guān)的原始證據(jù)再依據(jù)證據(jù)的文獻(xiàn)類型進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 證據(jù)分級(jí)及推薦標(biāo)準(zhǔn)

采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心證據(jù)預(yù)分級(jí)及推薦級(jí)別系統(tǒng)（2014版）對(duì)匯總的證據(jù)進(jìn)行分級(jí)，依據(jù)文獻(xiàn)設(shè)計(jì)類型將證據(jù)由高到低分為1～5級(jí)[9]。對(duì)于同一條證據(jù)不同來(lái)源的不同評(píng)價(jià)，選擇最高證據(jù)，若證據(jù)等級(jí)不清楚則追溯原始文獻(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)檢索初步獲得文獻(xiàn)446篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)及閱讀題目、摘要和全文后不符合要求的文獻(xiàn)，最后共納入文獻(xiàn)14篇，包括臨床決策4篇[10-13]，指南4篇[14-17]，專家共識(shí)5篇[3，18-21]，系統(tǒng)評(píng)價(jià)1篇[22]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 The process of literatures screening

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征（n=14）Tab.1 General information of the included literatures(n=14)

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1 臨床指南 共納入4篇指南[14-17]，經(jīng)質(zhì)量評(píng)價(jià)其中1篇指南[17]除“應(yīng)用性”維度標(biāo)準(zhǔn)化百分比為37.5%，其余評(píng)價(jià)項(xiàng)目得分均≥60%，評(píng)價(jià)為B級(jí)推薦。剩余 3篇指南[14-16]在“范圍和目的”“參與人員”“制定的嚴(yán)謹(jǐn)性”“清晰性”“應(yīng)用性”“編輯的獨(dú)立性”6個(gè)維度得分均＞60%，評(píng)價(jià)為A級(jí)推薦。4篇指南研究設(shè)計(jì)完整，證據(jù)質(zhì)量較高，準(zhǔn)予納入。

2.2.2 專家共識(shí) 共納入5篇專家共識(shí)[3，18-21]，經(jīng)質(zhì)量評(píng)價(jià)其中 3 篇專家共識(shí)[3，18，21]除第 6 項(xiàng)評(píng)價(jià)項(xiàng)目“所提出的觀點(diǎn)與以往文獻(xiàn)是否有不一致的地方”結(jié)果為“不清楚”外，其余評(píng)價(jià)項(xiàng)目均為“是”。剩余2篇專家共識(shí)[19-20]除第6項(xiàng)評(píng)價(jià)項(xiàng)目“所提出的觀點(diǎn)與以往文獻(xiàn)是否有不一致的地方”結(jié)果為“否”外，其余評(píng)價(jià)項(xiàng)目均為“是”。5篇文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)完整，證據(jù)質(zhì)量較高，準(zhǔn)予納入。

2.2.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià) 納入1篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[22]，除第1項(xiàng)評(píng)價(jià)項(xiàng)目“是否提供了前期設(shè)計(jì)方案”結(jié)果為“否”、第11項(xiàng)評(píng)價(jià)項(xiàng)目“是否說(shuō)明了相關(guān)的利益沖突”結(jié)果為“不清楚”外，其余評(píng)價(jià)項(xiàng)目均為“是”，證據(jù)質(zhì)量較高，準(zhǔn)予納入。

2.2.4 臨床決策 共納入4篇臨床決策[10-13]，均來(lái)源于UpToDate，證據(jù)質(zhì)量高，直接納入。

2.3 證據(jù)匯總及評(píng)價(jià)

經(jīng)文獻(xiàn)篩選及評(píng)價(jià)后，對(duì)所有納入的文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)提取和分級(jí)，最終圍繞篩查與評(píng)估、非藥物干預(yù)措施及注意事項(xiàng)3個(gè)維度匯總了25條最佳證據(jù)，見(jiàn)表2。

表2 乳腺癌患者骨質(zhì)疏松非藥物干預(yù)的證據(jù)總結(jié)Tab.2 Evidence summary of non-drug management of osteoporosis in breast cancer patients

3 討論

3.1 盡早開(kāi)展乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的篩查與評(píng)估，有助于預(yù)防和降低脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)

影響乳腺癌患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的因素及機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，醫(yī)務(wù)人員盡早識(shí)別骨質(zhì)疏松的臨床危險(xiǎn)因素并加以預(yù)防及干預(yù)是關(guān)鍵。本研究證據(jù)建議將詢問(wèn)病史、體格檢查、用藥回顧作為乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的初篩項(xiàng)目[11]，考慮到超過(guò)90%的髖部骨折由跌倒直接引發(fā)，因此使用評(píng)估工具進(jìn)行跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也具有必要性[15]。骨密度（bone mineral density，BMD）的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)是臨床診斷骨質(zhì)疏松的主要方式，而國(guó)外研究[15]發(fā)現(xiàn)，多數(shù)醫(yī)師尚未將乳腺癌患者接受癌癥治療后監(jiān)測(cè)BMD作為常規(guī)檢查，這可能會(huì)影響骨質(zhì)疏松的早期診斷及治療，因此建議雙能X線吸收測(cè)定法（dualenergy X-ray absorptiometry，DXA）檢測(cè)應(yīng)至少檢查髖關(guān)節(jié)和腰椎部位，監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)則應(yīng)從乳腺癌患者準(zhǔn)備接受芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）治療前即開(kāi)始[3，10-11，14，18，21-22]。此外，乳腺癌患者臨床危險(xiǎn)因素及BMD的評(píng)估時(shí)間與T值指標(biāo)相關(guān)，證據(jù)指出T值＞-2.0且無(wú)其他危險(xiǎn)因素可每隔1～2年進(jìn)行評(píng)估，而T值＜-2.0則需要每年評(píng)估[14]。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)適當(dāng)鼓勵(lì)有條件的乳腺癌患者進(jìn)行骨質(zhì)疏松篩查項(xiàng)目的測(cè)量，以及時(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估是否發(fā)生骨質(zhì)疏松及其程度，但也需要考慮臨床情景及個(gè)體差異，分析促進(jìn)因素和阻礙因素等作出臨床決策。

3.2 合理搭配營(yíng)養(yǎng)膳食及適度活動(dòng)鍛煉一定程度上可防治骨丟失

鈣劑和維生素D是乳腺癌患者治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)，WEAVER等[23]研究表明，攝入足量的鈣和維生素D可降低15%的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與藥物聯(lián)合治療可達(dá)到增加BMD、減少跌倒的效果。本研究證據(jù)提倡食用酸奶、奶油干酪、發(fā)酵乳、牛奶和補(bǔ)充劑等達(dá)到每日鈣需求量（1 200 mg/d）[3，11-13，19]，維生素D的每日攝取量應(yīng)在800 U，如乳腺癌患者存在吸收不良或其他特殊情況導(dǎo)致維生素D代謝加速時(shí)，則需要攝入更高劑量[3，13，19]。但是，含維生素A豐富的動(dòng)物肝臟應(yīng)減少攝入的證據(jù)需審慎應(yīng)用。BARKER等[24]研究發(fā)現(xiàn)，維生素A中的血清視黃醇升高可預(yù)測(cè)BMD變化，但尚未發(fā)現(xiàn)明確關(guān)聯(lián)。此外，指南建議乳腺癌患者攝入富含維生素B的食物，這有助于防治骨折，而高咖啡含量會(huì)加劇骨折風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)限制飲用[17]?；顒?dòng)鍛煉被廣泛推薦應(yīng)用于防治骨質(zhì)疏松，但是不同的運(yùn)動(dòng)類型、強(qiáng)度、時(shí)間及頻率為BMD帶來(lái)獲益的程度有所差異，而且要特別注意防治跌倒和身體撞擊。有研究[3]顯示，中等負(fù)重的規(guī)律鍛煉可正向影響B(tài)MD，本研究證據(jù)建議也提出乳腺癌患者可根據(jù)不同骨骼部位選擇運(yùn)動(dòng)方式，如鍛煉股骨頸應(yīng)選擇慢跑、爬樓梯、散步、健美操等；鍛煉髖部應(yīng)選擇單腿站立；鍛煉腰椎應(yīng)選擇步行、太極拳等[13，16-17，22]。而運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、時(shí)間及頻率的制定應(yīng)考慮乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的程度，建議每周至少進(jìn)行3次，每次不少于30 min中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)[13-14]。關(guān)于飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)，盡管單獨(dú)飲食或運(yùn)動(dòng)干預(yù)不能從根本上解決乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，但在臨床工作中，建議醫(yī)護(hù)人員應(yīng)對(duì)乳腺癌骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行這兩方面更為細(xì)致的健康教育，以增強(qiáng)乳腺癌患者腫瘤治療的耐受性、優(yōu)化治療效果、改善生活質(zhì)量及疾病預(yù)后[25]。此外，還要考慮個(gè)人需求及活動(dòng)能力，針對(duì)性地定制最佳的飲食及鍛煉方案，便于乳腺癌患者長(zhǎng)期堅(jiān)持以達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的積極效果。

3.3 生活習(xí)慣的修正及注意事項(xiàng)

良好生活習(xí)慣的養(yǎng)成以及生活方式的改善將有益于乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的防治，DIANA等[26]研究顯示，吸煙會(huì)加速骨丟失，使骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，相反戒煙后其風(fēng)險(xiǎn)會(huì)下降，此外飲酒也會(huì)對(duì)BMD產(chǎn)生負(fù)性影響。因此，本研究證據(jù)強(qiáng)烈建議乳腺癌患者戒煙并限制酒精攝入[3，11-13，15，22]。盡管戶外活動(dòng)對(duì)改善乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的作用有限，但在安全情況下，建議患者選擇陽(yáng)光充足的時(shí)機(jī)做好防曬措施進(jìn)行日光浴[14]。此外，專家共識(shí)提出乳腺癌患者在抗腫瘤治療的同時(shí)應(yīng)將骨質(zhì)疏松的防治輔助貫穿全程，特別是基線骨折風(fēng)險(xiǎn)高的患者需要延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間[21]。下頜骨壞死為乳腺癌患者骨改良藥物治療中罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，但仍有發(fā)生。本研究證據(jù)總結(jié)中，指南建議對(duì)患者進(jìn)行口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，使患者關(guān)注口腔健康[14]。提示醫(yī)護(hù)人員在臨床實(shí)際工作中要及時(shí)告知患者骨質(zhì)疏松藥物治療，一方面能起到干預(yù)促進(jìn)的效果，另一方面也要監(jiān)測(cè)其毒副作用，且不斷在反饋中進(jìn)行非藥物干預(yù)，以保證患者治療效果的最優(yōu)化，并預(yù)防或減輕患者的疼痛體驗(yàn)，提高生活質(zhì)量結(jié)局。

4 小結(jié)

本研究嚴(yán)格遵照循證方法對(duì)乳腺癌患者骨質(zhì)疏松非藥物干預(yù)的最佳證據(jù)進(jìn)行總結(jié)，最終圍繞篩查與評(píng)估、非藥物干預(yù)措施及注意事項(xiàng)3個(gè)維度匯總25條證據(jù)，為醫(yī)護(hù)人員規(guī)范防治乳腺癌患者骨質(zhì)疏松問(wèn)題提供了循證依據(jù)。但本研究納入英文文獻(xiàn)居多，醫(yī)護(hù)人員在證據(jù)轉(zhuǎn)化及臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)具有有效性、可行性、適宜性和臨床意義的證據(jù)，以擬訂乳腺癌患者骨質(zhì)疏松本土化管理策略。此外，未來(lái)仍需繼續(xù)開(kāi)展乳腺癌患者骨質(zhì)疏松非藥物干預(yù)相關(guān)領(lǐng)域的高質(zhì)量原始研究，為制訂行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)提供科學(xué)依據(jù)。