放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肺癌致放射-免疫相關(guān)性肺炎的研究進(jìn)展

成超 李杰

作者單位：030000 太原 1山西醫(yī)科大學(xué)；2山西省腫瘤醫(yī)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院山西醫(yī)院，山西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

肺癌是目前全球第二常見的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第一大主要原因[1]。放療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）是肺癌重要的治療手段，目前研究顯示放射治療聯(lián)合ICI治療在肺癌中可以起到1+1＞2的效果，這也推動(dòng)了更多患者接受聯(lián)合治療并從中獲益[2]。在聯(lián)合治療過程中，相關(guān)性肺炎是常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，可能導(dǎo)致治療進(jìn)程中斷，從而影響患者預(yù)后。近年來，有關(guān)放療和ICI以及兩者聯(lián)合治療所致的相關(guān)性肺炎及其發(fā)生機(jī)制的研究不斷涌現(xiàn)，本文就放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）以及放射-免疫相關(guān)性肺炎的可能發(fā)病機(jī)制及其診斷與治療展開綜述。

1 RP

1.1 RP的發(fā)生機(jī)制

在肺癌放療過程中，正常肺組織損傷不可避免。放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）是胸部放射治療常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為早期（治療后12周內(nèi)）出現(xiàn)的RP和晚期（治療6月后）出現(xiàn)的放射性肺纖維化（radiation pulmonary fibrosis，RPF）[3]。肺組織受到照射后電離輻射誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞出現(xiàn)退行性變、基底膜增厚，釋放出轉(zhuǎn)化生長因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、白介素（interleukin，IL）等多種細(xì)胞因子，進(jìn)而誘導(dǎo)外周免疫細(xì)胞分化、分泌細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)。隨著劑量的增加及時(shí)間的延長，血管通透性增加，導(dǎo)致血液滲出物和炎癥細(xì)胞集聚肺泡腔，Ⅰ型肺泡細(xì)胞裂解、凋亡，Ⅱ型肺泡細(xì)胞分泌、增殖分化能力減退，造成肺泡塌陷及肺不張，最終出現(xiàn)RP[4]。此后，成纖維細(xì)胞異常增生，受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡細(xì)胞經(jīng)過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition，EMT）過程，逐漸修復(fù)受損肺組織，形成RPF[5]。

此外，CD4+T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等也全程參與了RILI的形成。CD4+T淋巴細(xì)胞是一種重要的免疫細(xì)胞，主要有Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Tregs細(xì)胞等亞型。其中，Th1細(xì)胞由IFN-γ、IL-12誘導(dǎo)分化而來，通過分泌TGF-α、IFN-γ、IL-12等細(xì)胞因子參與急性炎癥反應(yīng)，并影響RPF進(jìn)程，在RP早期形成中扮演了重要的角色。Th2細(xì)胞通過分泌IL-4、IL-10和IL-13等細(xì)胞因子抑制Th1細(xì)胞因子產(chǎn)生，推動(dòng)RILI向RPF發(fā)展。有研究表明，Th1細(xì)胞因子與Th2細(xì)胞因子比例失調(diào)可能是RPF的病因之一[6]。巨噬細(xì)胞主要分布在肺泡、肺泡隔的結(jié)締組織中，可被不同類型細(xì)胞因子誘導(dǎo)極化為M1巨噬細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞，其中M1巨噬細(xì)胞可以清除病原體，推動(dòng)RP的進(jìn)展，M2巨噬細(xì)胞通過表達(dá)IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)RPF。綜上所述，RILI是一個(gè)由電離輻射導(dǎo)致細(xì)胞損傷，多種細(xì)胞因子及其相關(guān)通路調(diào)節(jié)、參與的損傷及損傷后修復(fù)的過程。

1.2 RP的預(yù)測因素

嚴(yán)重RILI是導(dǎo)致肺癌放射治療終止的因素之一，對放療療效和結(jié)局具有重要影響。因此，明確RILI相關(guān)危險(xiǎn)因素有助于評(píng)估肺部情況、篩選高風(fēng)險(xiǎn)患者并及時(shí)采取預(yù)防措施。有研究將RILI的危險(xiǎn)因素分為患者自身因素及治療因素，在患者自身因素方面，女性、年齡＞60歲、較差的體力狀態(tài)評(píng)分、長期吸煙史、既往肺部疾病史包括慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）、治療前較差的肺功能參數(shù)等均與高RP發(fā)生率相關(guān)[7-9]。在治療因素方面，目前研究顯示，肺平均受照劑量（mean lung dose，MLD）、肺V5、肺V20、肺V30等與RP發(fā)生相關(guān)，但受限于回顧性研究的局限性，部分指標(biāo)的邊界值尚未達(dá)成共識(shí)，甚至不同研究可能會(huì)得出矛盾的結(jié)果，因此仍需開展更多的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步探索[7-10]。

近年來，隨著對RILI發(fā)生機(jī)制研究的深入及放射基因組學(xué)、影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）、外周血指標(biāo)如細(xì)胞因子以及淋巴細(xì)胞亞群等與RILI發(fā)生的關(guān)系也成為研究的新熱點(diǎn)。SNP是人類可遺傳的變異中最常見的一種，是在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。以TGF-β1為例，NIU等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在我國肺癌患者群體中，TGF-β1（rs11466345）的AG/GG基因型與＞3級(jí)RP的發(fā)生相關(guān)。除TGF-β外，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因、5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶等的SNP也被報(bào)道與RILI相關(guān)[12]。另有研究顯示，在治療過程中監(jiān)測細(xì)胞因子及免疫細(xì)胞指標(biāo)的波動(dòng)也可用于預(yù)測RILI的發(fā)生。WANG等[13]通過前瞻性研究觀察到治療前IL-8低水平及治療前/后2周的TGF-β1高比值與RP的發(fā)生密切相關(guān)。BAI等[14]回顧性分析129例接受放療的肺癌患者放療前后淋巴細(xì)胞亞群的變化趨勢，發(fā)現(xiàn)治療過程中外周血淋巴細(xì)胞數(shù)顯著減少與＞3級(jí)RP相關(guān)，并在小鼠模型中驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。

影像學(xué)技術(shù)的深入發(fā)展不僅豐富了臨床檢查手段，也給放射治療提供新的指導(dǎo)。X線暗場成像是一種通過分析X射線與不同密度物質(zhì)（比如肺和空氣之間的界面）交互時(shí)形成的小角度散射，得到非常精細(xì)的組織結(jié)構(gòu)及與其相關(guān)的額外信息（如肺泡完整性）的一種成像技術(shù)。GASSERT等[15]利用X線暗場成像技術(shù)對RILI模型小鼠進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)X線暗場成像相較于普通成像技術(shù)能更早發(fā)現(xiàn)RILI，且靈敏度更高（95%vs50%）。

2 CIP

2.1 CIP的發(fā)生機(jī)制

CIP是一種嚴(yán)重且有可能致命的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）。免疫檢查點(diǎn)主要包括程序性死亡受體-1（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性死亡配體-1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）等，ICI通過與對應(yīng)的靶點(diǎn)結(jié)合促進(jìn)T細(xì)胞的活化與增殖，起抗腫瘤細(xì)胞的作用。關(guān)于CIP的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，多數(shù)研究者認(rèn)為CIP的發(fā)生與ICI在調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的作用有關(guān)，如ICI導(dǎo)致的CD4+T淋巴細(xì)胞各亞型比例失調(diào)、細(xì)胞因子抗體水平以及自身抗體水平升高等。少數(shù)研究還發(fā)現(xiàn)腸道微生物菌群、SNP等與CIP發(fā)生相關(guān)，但確切的發(fā)生機(jī)制尚無定論[16-17]。

2.1.1 ICI造成CD4+T淋巴細(xì)胞各亞型比例失調(diào) CD4+T淋巴細(xì)胞主要有Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Tregs細(xì)胞等亞型。SURESH等[18]分析了12例接受ICI治療的非小細(xì)胞肺癌患者的肺泡灌洗液標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)CIP患者的灌洗液T細(xì)胞趨化因子含量升高，CD4+T細(xì)胞顯著增加。提示ICI可以促進(jìn)Th1細(xì)胞的產(chǎn)生并抑制Th2相關(guān)細(xì)胞因子分泌，從而誘導(dǎo)急性炎癥的產(chǎn)生。Tregs細(xì)胞同時(shí)表達(dá)PD-1和PD-L1，可導(dǎo)致免疫抑制及Th1細(xì)胞數(shù)量減少[19]。在小鼠模型中應(yīng)用ICI后可觀察到Tregs細(xì)胞數(shù)量下降、功能低下，從而提高了T細(xì)胞抗感染及抗腫瘤免疫能力，并有可能導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)[20]。除上述2個(gè)細(xì)胞亞型外，還有研究發(fā)現(xiàn)ICI應(yīng)用于小鼠后Th17細(xì)胞數(shù)量增加，但Th17細(xì)胞同時(shí)具有募集CD8+T淋巴細(xì)胞及促進(jìn)腫瘤血管生成的功能，目前對CIP的影響尚無定論[21]。

2.1.2 細(xì)胞因子抗體水平提升 細(xì)胞因子是一類由免疫細(xì)胞合成和分泌、具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，可以調(diào)節(jié)先天免疫和獲得性免疫，影響腫瘤生長并參與炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用ICI后多種細(xì)胞因子如IL-1、IL-2和IL-13等在治療早期顯著上調(diào)，并與高級(jí)別irAEs的發(fā)生有關(guān)[22]。說明ICI可以激活T細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞因子的過度釋放和強(qiáng)大的促炎反應(yīng)，從而誘導(dǎo)irAEs的發(fā)展。雖然目前已發(fā)現(xiàn)大量與irAEs發(fā)生相關(guān)的細(xì)胞因子，但是肺癌患者發(fā)生CIP的證據(jù)尚缺乏，仍需更多的研究去探索和發(fā)現(xiàn)。

2.1.3 自身抗體水平提升 irAEs的發(fā)生可能與人類免疫中先前存在的和新出現(xiàn)的自身抗體增加有關(guān)。多變量分析表明，體內(nèi)存在的自身抗體，如類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗甲狀腺球蛋白和抗甲狀腺過氧化物酶等可能與不同器官中irAEs的發(fā)展獨(dú)立相關(guān)，在CIP患者中發(fā)現(xiàn)ICI治療后抗CD74自身抗體的中位數(shù)增加1.34倍，表明CD74自身抗體可能與肺炎的發(fā)生有關(guān)[23]。由此可見，自身抗體水平升高在免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生中可能發(fā)揮了作用，值得進(jìn)一步深入研究。

2.2 CIP的預(yù)測因素

CIP的發(fā)生與多種因素相關(guān)，目前研究顯示患者個(gè)體特征和治療過程中的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目與CIP的發(fā)生密切相關(guān)。多項(xiàng)系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，相對于其他類型的惡性腫瘤，肺癌患者CIP發(fā)生率更高，且年齡＞70歲、COPD病史和胸部放療史可能與CIP的發(fā)病率增加有關(guān)[24-26]。除COPD病史外，一項(xiàng)韓國的回顧性研究分析了167例接受ICI治療的肺癌患者，發(fā)現(xiàn)ILD患者相較于無肺部疾病患者肺炎發(fā)病率明顯增高（18.2%vs2.8%；P=0.002）[25]。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，一項(xiàng)納入300例患者的回顧性分析觀察到CIP患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)高于無CIP患者，并分析出最佳預(yù)測值為 0.125×109/L[27]。WANG等[28]發(fā)現(xiàn)IL-17A和IL-35水平升高與CIP的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。WUSSLER等[29]發(fā)現(xiàn)與基線水平相比，阿替利珠單抗治療后發(fā)生CIP的非小細(xì)胞肺癌患者CRP和IL-6水平升高。另外，不同類型ICI的選擇也會(huì)影響CIP的發(fā)生，已有研究顯示應(yīng)用PD-1單抗免疫治療肺炎發(fā)生率高于單獨(dú)應(yīng)用抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞-4（CTL-4）或PD-L1單抗免疫治療，并且聯(lián)合免疫療法（抗PD-1/PD-L1聯(lián)合抗CTL-4）與單藥療法相比肺毒性發(fā)生率更高[30]。

3 放射-免疫相關(guān)性肺炎

3.1 放射-免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率

相較于單獨(dú)放療和免疫治療，聯(lián)合治療可明顯提高療效，但同時(shí)也增加了肺炎的發(fā)生率。在Ⅲ期臨床PACIFIC試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，放化療后接受度伐利尤單抗治療的肺癌患者發(fā)生肺炎的比例更高（33.9%vs24.8%）[31]。Ⅱ期臨床DETERRED 試驗(yàn)得出類似結(jié)果，即接受放化療同步阿替利珠單抗治療的患者任意級(jí)別和≥3級(jí)肺炎發(fā)生率相較于放化療序貫阿替利珠單抗治療患者更高（23%vs3%，30%vs0）[32]；Ⅱ期臨床ETOP 6-14試驗(yàn)納入了79例接受放化療同步納武利尤單抗治療的患者，其中有9例患者經(jīng)歷了≥3級(jí)肺炎事件，8例為3級(jí)，1例為5級(jí)[33]；在Ⅱ期LUN 14-179試驗(yàn)中，不可切除非小細(xì)胞肺癌患者接受放化療后給予帕博利珠單抗鞏固治療，其≥2級(jí)和≥3級(jí)肺炎發(fā)生率分別為17.2%和6.5%[34]。綜上所述，放療和ICI序貫治療較同步治療所致的治療相關(guān)性肺炎發(fā)生率更低。但上述各研究中，患者分期、放療技術(shù)選擇、劑量分割方式等均不相同，因此聯(lián)合治療的安全性仍需進(jìn)一步研究評(píng)估。

3.2 放射-免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生機(jī)制

放射-免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生機(jī)制目前尚無定論，多項(xiàng)研究認(rèn)為放射-免疫相關(guān)性肺炎并不是一種獨(dú)立于RP和CIP的特殊類型肺炎，而是RP和CIP的單獨(dú)出現(xiàn)或單純疊加。放療和ICI均可造成肺毒性，一方面，肺組織受到射線照射后可導(dǎo)致DNA和蛋白質(zhì)產(chǎn)生氧化損傷，誘導(dǎo)腫瘤抗原和炎癥因子的釋放，從而誘導(dǎo)更多細(xì)胞因子及炎癥細(xì)胞聚集于肺泡腔而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[35]。另一方面，ICI通過誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞分化、上調(diào)細(xì)胞因子及自身抗體水平來強(qiáng)化抗腫瘤免疫反應(yīng)，使更高水平的細(xì)胞因子和更多的免疫細(xì)胞進(jìn)入受照射的肺組織[36]。協(xié)同兩種治療能增強(qiáng)抗腫瘤作用，但同時(shí)也可能加劇了肺毒性[37]。

放療和ICI還可以誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化，釋放IL-3、IL-4、IL-10、IL-17、TNF-α、TGF-β等多種炎癥因子介導(dǎo)肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)RILI及ICI相關(guān)性肺損傷可能存在信號(hào)通路交叉，形成協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)對肺組織的損傷。以cGAS-STING信號(hào)通路為例，cGAS-STING信號(hào)通路在炎癥的發(fā)展、檢測腫瘤驅(qū)動(dòng)的DNA以及介導(dǎo)抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。肺組織受照射后，局部細(xì)胞DNA受損并由細(xì)胞核或線粒體釋放至胞漿及內(nèi)環(huán)境中，從而導(dǎo)致cGAS-STING信號(hào)通路的激活，最終引發(fā)炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致纖維化[38]。還有研究報(bào)道，應(yīng)用ICI后機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)增強(qiáng)，而死亡的腫瘤細(xì)胞釋放的自身DNA積累可觸發(fā)cGAS-STING信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)干擾素和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[39]。CHUNG等[40]在小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，通過阻斷cGAS-STING信號(hào)通路可使小鼠模型腎臟纖維化得到改善，這也為防治相關(guān)肺損傷提供了新的途徑。除cGAS-STING信號(hào)通路外，TGF-β1/smad信號(hào)通路、細(xì)胞焦亡也被發(fā)現(xiàn)存在RILI及ICI相關(guān)性肺損傷的交叉并可能介導(dǎo)治療相關(guān)肺損傷[41-42]。

3.3 放射-免疫相關(guān)性肺炎的診斷和鑒別

鑒別和診斷放射-免疫相關(guān)性肺炎是其治療的關(guān)鍵。RP和CIP癥狀均無特異性，大多表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難，但與RP相比，CIP較少出現(xiàn)發(fā)熱及胸痛。在發(fā)病時(shí)間方面，RP多發(fā)生于放療后的6個(gè)月內(nèi)，以放療后1～3個(gè)月內(nèi)最為常見，CIP則在治療后2～24個(gè)月內(nèi)均有可能發(fā)生。在影像學(xué)表現(xiàn)方面，RP一般表現(xiàn)為局限于放射野內(nèi)的滲出、實(shí)變及纖維化改變，CIP的影像學(xué)表現(xiàn)則多種多樣，目前根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制的不同可分為以下5種類型：⑴離散的斑片狀或融合影的隱源性組織性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）；⑵邊緣或胸膜下的磨砂玻璃樣結(jié)節(jié)的磨玻璃樣混濁（ground glass opacities，GGO）；⑶小葉間隔增厚并侵犯支氣管血管周圍的間質(zhì)性肺炎；⑷小葉中心結(jié)節(jié)或細(xì)支氣管微小結(jié)節(jié)的超敏反應(yīng)性肺炎；⑸未明確定義的肺炎[43]。目前大多以病灶位置來鑒別RP與CIP，其中RP多發(fā)生于受到照射的高劑量區(qū)域，并與放療劑量參數(shù)密切相關(guān)，而CIP多發(fā)生于高劑量區(qū)域以外的肺野。

在臨床實(shí)踐中，除了要明確放射-免疫相關(guān)性肺炎性質(zhì)外，鑒別放射-免疫相關(guān)性與其他可能導(dǎo)致類似癥狀的疾病也具有重要意義，但僅憑臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)尚無法明確診斷。在臨床表現(xiàn)上，RP和CIP均為無菌性炎癥，與感染性疾病相比，較少出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞升高等感染性疾病特征性表現(xiàn)。在影像學(xué)方面，感染性肺炎早期影像表現(xiàn)為毛玻璃樣陰影，細(xì)菌性肺炎病變多局限于肺葉或肺段，病毒性肺炎可為多發(fā)毛玻璃樣陰影。此外，還需要注意放射-免疫相關(guān)性肺炎與腫瘤進(jìn)展的鑒別。腫瘤進(jìn)展多表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛、體重減輕、呼吸困難和咳嗽，并可觀察到腫瘤標(biāo)志物升高，影像學(xué)則多表現(xiàn)為肺癌原發(fā)灶增多，并伴有新的結(jié)節(jié)狀影、片狀影、毛玻璃影等。

綜上，放射-免疫相關(guān)性肺炎的診斷應(yīng)綜合患者的放療史、ICI應(yīng)用史、臨床癥狀、起病時(shí)間、影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查并且排除其他可能導(dǎo)致類似表現(xiàn)的疾病。但聯(lián)合治療后RP、CIP的鑒別困難，單純通過放療劑量區(qū)域確定病灶類型，靈敏度及特異性均不理想，仍需更多研究從不同角度如影像學(xué)特征、外周血指標(biāo)等輔助鑒別，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防和精準(zhǔn)干預(yù)。

3.4 放射-免疫相關(guān)性肺炎的治療

盡管放射-免疫相關(guān)性肺炎的鑒別難度較高，但明確鑒別RP與CIP對后續(xù)的聯(lián)合治療續(xù)存至關(guān)重要。以RP為主的患者在RP緩解后可以繼續(xù)聯(lián)合治療，但CIP發(fā)生后部分患者需要永久停用ICI，無法繼續(xù)進(jìn)行聯(lián)合治療。放射-免疫相關(guān)性肺炎的治療目前以激素治療為核心，但在劑量上略有差別。對于RP，癥狀輕微（RTOG標(biāo)準(zhǔn)0～1級(jí)）的患者通常不需要治療，可以考慮臨床觀察；有明顯癥狀的患者（RTOG標(biāo)準(zhǔn)≥2級(jí)）建議接受潑尼松 1 mg/（kg·d），2～4周，再緩慢減量治療6～12周。對于CIP，1級(jí)肺炎無需停用ICI，＞2級(jí)肺炎應(yīng)立即停用ICI，并開始應(yīng)用激素治療[2級(jí)口服潑尼松1 mg/kg，3～4級(jí)甲強(qiáng)龍2～4mg/（kg·d）][44]。除激素治療外，止咳祛痰、預(yù)防性抗感染、擴(kuò)張支氣管等也是放射-免疫相關(guān)性肺炎的重要治療原則。

4 小結(jié)

近年來，放療、ICI治療以及兩者聯(lián)合治療在肺癌的治療中取得了顯著的療效，但同時(shí)也導(dǎo)致部分正常組織毒性疊加，從而導(dǎo)致RP、CIP以及放射-免疫相關(guān)性肺炎等并發(fā)癥發(fā)生。關(guān)于這些并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制目前尚未明確，但相信隨著相關(guān)研究的深入，以及兩者聯(lián)合治療方案的廣泛應(yīng)用，將來會(huì)有更多的患者納入研究，相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究也將為探索其作用機(jī)制指引新方向。此外，放療與ICI結(jié)合的時(shí)機(jī)、放療劑量分割方式、不同種類ICI治療對相關(guān)性肺炎發(fā)生率的影響等也需更多前瞻性臨床試驗(yàn)評(píng)估及探索，從而建立有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以實(shí)現(xiàn)治療效果的最大化，使更多的患者獲益。