2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的應(yīng)用、合成及其市場分析

于萬金，楊文龍，魏 攀，張景乾，馬亞鋒，林勝達，劉敏洋，肖新寶，劉 創(chuàng)，陳先進

（1.浙江省化工研究院有限公司 含氟溫室氣體替代及控制處理國家重點實驗室，浙江 杭州 310023；2.陜西中藍化工科技新材料有限公司，陜西 渭南 715500；3.藍啟生科（浙江）新材料有限公司，浙江 杭州 310020；4.湖北中藍宏源新能源材料有限公司，湖北 黃岡 438600）

含氟、雜環(huán)、手性是現(xiàn)代農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域新藥的三大特征。向結(jié)構(gòu)中引入氟原子可以提高化合物的生物活性，對開發(fā)高效、安全農(nóng)藥具有重要意義。近年來發(fā)展的含氟農(nóng)藥主要是含氟雜環(huán)化合物，如啶蟲隆、啶蜱脲、蓋草能、氟啶胺等含氟吡啶類新型農(nóng)藥已成為高效殺蟲劑、除草劑和殺菌劑的骨干品種，該類農(nóng)藥具有廣譜內(nèi)吸、高效低毒、污染小等優(yōu)點。2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（2,3,5-DCTF）是生產(chǎn)含氟吡啶類新型農(nóng)藥的關(guān)鍵中間體，市場需求大，其開發(fā)已成為業(yè)內(nèi)人士關(guān)注的熱點[1-2]。

1 2,3,5-DCTF 的性質(zhì)與應(yīng)用

1.1 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)

2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，別名：2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，英文名稱：2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine，CAS 號：69045-84-7，分子式：C6H2Cl2F3N，相對分子質(zhì)量：215.99，結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)式

2,3,5-DCTF 是一種無色透明的液體，密度（20 ℃）為1.549 g/cm3，熔點為8 ℃～9 ℃，沸點為176 ℃，閃點為79 ℃。易溶于四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、乙醇等溶劑，溶于甲苯，不溶于水，對溫度和濕度較穩(wěn)定。

1.2 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶在合成農(nóng)藥中的應(yīng)用

2,3,5-DCTF 是非常有應(yīng)用價值的含氟中間體，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、獸藥、精細化工等領(lǐng)域。以2,3,5-DCTF 為原料，可生產(chǎn)6 個大宗下游農(nóng)藥（1 個除草劑、2 個殺蟲劑、3 個殺菌劑），分別是除草劑高效氟吡甲禾靈（又稱高效蓋草能），殺蟲劑氟啶脲（又稱啶蟲隆、抑太保）、吡蟲?。ㄓ址Q啶蜱脲、氟啶蜱脲），殺菌劑氟啶胺、氟啶酰菌胺、氟吡菌酰胺[3-6]。

1.2.1 用作除草劑中間體

2,3,5-DCTF 是合成除草劑——高效氟吡甲禾靈的中間體[5-6]。氟吡甲禾靈可抑制脂肪酸的合成，對禾本科類雜草具有很強的殺傷力，對蘆葦、白茅、狗牙根等多年生頑固禾本科雜草防除效果卓越，對闊葉類作物安全，因此可用于棉花、大豆、馬鈴薯、油菜、花生、亞麻、西瓜、地瓜等作物的田間禾本科雜草的防除。以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶與R-(+)-2-(4-羥基甲氧基)丙酸甲酯為原料，氟吡甲禾靈合成路線見Scheme 1。

Scheme 1

1.2.2 用作殺蟲劑中間體

氟啶脲由日本石原產(chǎn)業(yè)株式會社于1980 年開發(fā)[7]，屬于苯甲?；孱悮⑾x劑，通過抑制幾丁質(zhì)的合成來調(diào)節(jié)昆蟲的生長，可阻礙卵的孵化、幼蟲蛻皮、蛹發(fā)育及成蟲羽化，最終導(dǎo)致昆蟲死亡。該藥的作用機制決定其藥效速度較慢，幼蟲在接觸到藥劑之后不會馬上死亡，但取食活動會明顯減弱，一般在用藥后5～7 d 才能達到藥效高峰，對多種鱗翅目、鞘翅目、膜翅目、直翅目、雙翅目等害蟲有效。當害蟲對有機磷類、氨基甲酸酯、擬除蟲菊酯類等殺蟲劑已產(chǎn)生抗藥性時，可使用氟啶脲對其進行綜合治理[8]。

目前通用的制備方法：以2,6-二氯-對-氨基苯酚與2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶發(fā)生脫氯化氫縮合反應(yīng)，所得中間產(chǎn)物再與2,6-二氟苯甲酰異氰酸酯發(fā)生加成反應(yīng)得到目標產(chǎn)物氟啶脲。合成路線見Scheme 2。

Scheme 2

吡蟲隆由瑞士諾華公司于1981 年開發(fā)，也屬于苯甲酰脲類化合物，其結(jié)構(gòu)與氟啶脲十分相似。吡蟲隆是一種寄生蟲生長調(diào)節(jié)劑，對牛、羊、兔等多種動物體外寄生蟲的殺滅效果很好，國外作為獸藥廣泛應(yīng)用于防治動物害蟲[9-10]。吡蟲隆的合成方法：2-氯-5-氨基苯酚與2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶發(fā)生脫氯化氫縮合反應(yīng)，所得中間產(chǎn)物再與2,6-二氟苯甲酰異氰酸酯發(fā)生加成反應(yīng)得到目標產(chǎn)物吡蟲隆[11]。合成路線見Scheme 3。

Scheme 3

1.2.3 用作殺菌劑中間體

氟啶胺是由日本石原產(chǎn)業(yè)株式會社于1988年推出的化合物，主要應(yīng)用于馬鈴薯、辣椒等作物，是二硝基苯胺類保護性殺菌劑，具有很廣的殺菌譜，耐雨水沖刷性好，持效期較長，是線粒體氧化磷?；馀悸?lián)劑；在較低的濃度下，通過阻斷病菌能量（ATP）的形成，從而使病菌死亡，可防治由灰葡萄孢引起的病害，對疫霉菌、核盤菌、交鏈孢菌和黑星菌等菌屬非常有效[12]。氟啶胺的合成一般是由2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶經(jīng)過氨解反應(yīng)生成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，然后再與2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯進行縮合反應(yīng)得到[13-14]。合成路線見Scheme 4。

Scheme 4

氟啶酰菌胺，又名氟吡菌胺，是拜耳公司開發(fā)的一種新型苯甲酰胺類內(nèi)吸性殺菌劑，其在病菌生命周期的許多階段可以起作用，主要抑制致病疫霉孢子的游動，作用方式獨特，因此與其他殺菌劑無交互抗性，且具有很好的持效活性，持效期長，主要用于防治卵菌綱病原菌引起的葡萄霜霉病和馬鈴薯晚疫病等病害[15]。2005 年，氟啶酰菌胺分別在英國和中國完成登記。氟啶酰菌胺合成所需的關(guān)鍵中間體為2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶[15-16]，其2 位氯原子首先與氰基化試劑發(fā)生取代反應(yīng)，生成2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，然后被還原為2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，與2,6-二氯苯甲酰氯發(fā)生縮合反應(yīng)生成氟啶酰菌胺。合成路線見Scheme 5。

Scheme 5

氟吡菌酰胺是拜耳公司2012 年左右推出的一種新型苯甲酰胺類殺菌劑，對線粒體呼吸鏈中琥珀酸脫氫酶的電子轉(zhuǎn)移具有阻礙作用，從而抑制線粒體的呼吸，可有效防治由真菌病原菌引起的灰霉病、白粉病、晚疫病、霜霉病、稻瘟病等[17]。氟吡菌酰胺的合成路線主要有2 條（Scheme 6）：

Scheme 6

（1）以鄰三氟甲基苯甲酸為原料，經(jīng)過?；?、酰胺化、酯化、縮合及水解反應(yīng)得到目標產(chǎn)物。該合成路線較長，中間產(chǎn)物不易提純，副產(chǎn)物較多。

（2）以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料，經(jīng)過縮合、水解、加氫及酰胺化反應(yīng)得到目標產(chǎn)物，該合成路線短，收率高[18-20]。

2 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的合成

2.1 以2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶為原料

以2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶為原料合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的路線是最早報道的合成路線，國外報道較多[21-25]。

Fung[23]將原料2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶和無水氟化氫加入到聚乙烯反應(yīng)器中，反應(yīng)器初始溫度設(shè)置為-20 ℃，在3 h 內(nèi)緩慢加入催化劑氧化汞，控制反應(yīng)溫度不超過35 ℃，攪拌約22 h 至體系呈灰白色，之后經(jīng)過過濾、碳酸氫鈉中和、二氯甲烷萃取、無水硫酸鈉干燥及減壓脫除二氯甲烷，得到產(chǎn)品2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，轉(zhuǎn)化率達100%，目標產(chǎn)物選擇性達98%。該合成路線具有收率高、操作簡單等優(yōu)點。合成路線見Scheme 7。

Scheme 7

缺點：原料2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶價格高，且不易得，限制了該方法在國內(nèi)的應(yīng)用。目前國內(nèi)主要采用以易獲得的3-甲基吡啶為起始原料，合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶。

2.2 以3-甲基吡啶為原料

焦素霞等[26]報道了以3-甲基吡啶為起始原料合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的方法（Scheme 8）。

Scheme 8

（1）2-氯-5-三氯甲基吡啶的合成：采用具有預(yù)熱功能的氣體導(dǎo)管裝置，將3-甲基吡啶和四氯化碳混合溶液汽化后緩慢通入裝有溫控裝置的特制立管式反應(yīng)器的一個進料口，并從另一進料口通入氯氣，在350 ℃～400 ℃下反應(yīng)10 s，產(chǎn)物依次經(jīng)過冷凝收集、稀氨水洗滌、Na2SO4干燥、減壓脫除CCl4，得到2-氯-5-三氯甲基吡啶質(zhì)量含量為75.3%的粗品。粗品經(jīng)精餾后得到質(zhì)量含量大于90%的精餾品，收率為50%。

（2）2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶的合成：將2-氯-5-三氯甲基吡啶和催化劑通入帶攪拌器、溫度計、冷凝器和導(dǎo)管的四口燒瓶，溫度升至150 ℃～160 ℃后緩慢通入干燥的氯氣反應(yīng)6 h，反應(yīng)結(jié)束后依次經(jīng)過降溫、苯稀釋、水洗滌、分液、減壓脫溶等操作后得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品精餾得到質(zhì)量含量為95%的2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶，其收率達90%。

（3）2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的合成：將2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶和催化劑加入帶攪拌器、溫度計、冷凝器和導(dǎo)管的四口燒瓶中，溫度升至170 ℃后緩慢通入無水氟化氫氣體反應(yīng)11 h，反應(yīng)結(jié)束后依次經(jīng)過降溫、加入5% NaHCO3溶液中和、分離、水洗、干燥等操作后得到粗產(chǎn)品，精餾后得到質(zhì)量含量為85%的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，收率為65%。

目前在國內(nèi)市場上已有2-氯-5-三氯甲基吡啶銷售，故可以此為起始原料進行后續(xù)反應(yīng)，從而省去第一步氯化反應(yīng)。

2.3 以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料

Isao[27]報道一種以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料制備2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的方法。將2-氯-5-三氟甲基吡啶和催化劑三氯化鐵加入到反應(yīng)器中，緩慢通入氯氣并升溫至150 ℃～170 ℃，反應(yīng)18 h。將反應(yīng)產(chǎn)物加入到熱水中，分離出油相，然后經(jīng)過Na2SO4干燥、精餾操作后得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶產(chǎn)品。合成路線見Scheme 9。該專利還對反應(yīng)條件、催化劑用量等參數(shù)進行了優(yōu)化。

Scheme 9

2.4 以2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛為原料

前述合成法中均以吡啶衍生物為原料，進一步通過氯化/氟化反應(yīng)合成產(chǎn)品。本方法以2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛與丙烯腈為原料，通過環(huán)合反應(yīng)形成吡啶環(huán)的同時，在相應(yīng)位置引入取代基?？刹捎梅植椒?，亦可采用一鍋法合成產(chǎn)品。

（1）分步合成法

中間體4-甲?；?2,4-二氯-5,5,5-三氟戊腈的合成：將原料2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛、丙烯腈、乙腈和催化劑氯化亞銅加入到高壓反應(yīng)釜中，升溫至120 ℃后反應(yīng)12 h，所得產(chǎn)物經(jīng)過冷卻，于40 ℃～50 ℃條件下蒸除溶劑，然后加入乙醚溶解、過濾除去銅泥、蒸除乙醚、高真空度精餾，得到無色油狀產(chǎn)品。

2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的合成：將得到的4-甲酰基-2,4-二氯-5,5,5-三氟戊腈和催化劑銅粉加入到高壓反應(yīng)釜中，溫度升至170 ℃后反應(yīng)5 h，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過冷卻、水蒸汽蒸餾后得無色油狀薄荷味產(chǎn)品，沸點為80 ℃（3325 Pa），收率約為51.4%。合成路線見Scheme 10[28]。

Scheme 10

（2）一鍋合成法

將2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛和丙烯腈、溶劑乙腈和催化劑氯化亞銅加入到高壓反應(yīng)釜中，溫度升至150 ℃反應(yīng)2 h，然后再升至180 ℃繼續(xù)反應(yīng)2 h，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)冷卻后蒸餾脫除溶劑，剩余物用水蒸氣蒸餾得到產(chǎn)品（未報道收率）。合成路線見Scheme 11[28]。

Scheme 11

一鍋法合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，具有操作方便、反應(yīng)條件易達到、收率較高等優(yōu)點，但原料2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛在國內(nèi)目前尚未見有銷售，相關(guān)合成文獻較少[29-31]。目前主要有以1,1,1-三氟三氯乙烷（R113a）和2-甲基丙烯酸甲酯為原料或以1,1,1-三氟三氯乙烷和三烷基氯硅烷為起始原料的兩種合成方法。中間原料2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛的合成是該方法的關(guān)鍵。

Martin 等[31]將原料2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛和丙烯腈、催化劑氯化亞銅、溶劑乙腈加入到搪瓷反應(yīng)釜中，溫度升至190 ℃后反應(yīng)0.5 h，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)冷卻后蒸餾脫除溶劑，再經(jīng)水蒸氣蒸餾得到目標產(chǎn)品，收率達60%。

綜上所述，2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的合成路線較多，其中吡啶衍生物氯代、氟代法在國內(nèi)外都有相關(guān)研究，且工藝路線比較成熟，同時3-甲基吡啶、2-氯-5-三氯甲基吡啶等原料國內(nèi)已有銷售，因此該路線具有一定的優(yōu)勢，但阻礙2-氯-5-三氯甲基吡啶原料工藝廣泛應(yīng)用的主要原因是原料成本相對較高，阻礙3-甲基吡啶原料工藝廣泛應(yīng)用的主要原因是該路線總收率不高導(dǎo)致的原料成本相對較高。以1,1,1-三氟三氯乙烷與丙烯腈為原料，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的方法，在國內(nèi)外研究相對較少，該方法工藝路線較長，導(dǎo)致總收率仍不高，然而具有原料成本相對較低、操作條件易達到等優(yōu)點，因此該路線仍具有一定的開發(fā)價值。

3 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的國內(nèi)外市場及生產(chǎn)情況

三氟甲基吡啶下游農(nóng)藥在國內(nèi)均有大量的原藥登記，數(shù)量近百家。市場調(diào)查顯示，當前三氟甲基吡啶下游農(nóng)藥的銷售額達到2.2 億美元以上，折合2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的年需求量為5000 t 左右。隨著我國向綠色、低殘留農(nóng)藥方向轉(zhuǎn)型，預(yù)計后續(xù)需求量會有所增長。目前2,3,5-DCTF 全球產(chǎn)能主要集中在國內(nèi)，其下游生產(chǎn)企業(yè)大多以2,3,5-DCTF 為原料直接進行下游農(nóng)藥的生產(chǎn)，也有少數(shù)企業(yè)如日本石原產(chǎn)業(yè)株式會社和江蘇揚農(nóng)化工股份有限公司等自配套2,3,5-DCTF 原料進行下游農(nóng)藥原藥的生產(chǎn)。

國內(nèi)主要有山東匯盟生物科技股份有限公司、內(nèi)蒙古佳瑞米精細化工有限公司、佳木斯黑龍農(nóng)藥有限公司和江蘇揚農(nóng)化工股份有限公司等企業(yè)生產(chǎn)該中間體。目前除江蘇康鵬生物科技有限公司1000 t/a 的產(chǎn)能停產(chǎn)外，國內(nèi)外現(xiàn)有2,3,5-DCTF 總產(chǎn)能為12500 t/a。另外，國內(nèi)還有9000 t/a 的擴產(chǎn)、新建產(chǎn)能正在規(guī)劃中。

主要生產(chǎn)工藝為：以2-氯-5-氯甲基吡啶（吡蟲啉中間體，CCMP）為起始原料，經(jīng)過液相側(cè)鏈氯化制備2-氯-5-三氯甲基吡啶（2,5-CTC），液相環(huán)氯化制備2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶（2,3,5-DCTC），最后經(jīng)過側(cè)鏈三氯甲基氟化反應(yīng)制備2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（2,3,5-DCTF），合成路線見Scheme 12。

Scheme 12

目前國內(nèi)在售2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的報價不一，價格一般在（15～25）萬元/t 范圍內(nèi)波動。

4 結(jié)語

2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶是非常有應(yīng)用價值的含氟中間體，可生產(chǎn)除草劑高效氟吡甲禾靈，殺蟲劑氟啶脲、吡蟲隆，殺菌劑氟啶胺、氟啶酰菌胺、氟吡菌酰胺等6 個大宗下游農(nóng)藥產(chǎn)品。以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料制備2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶的路線工藝簡單、安全環(huán)保，缺點是原料成本較高。國內(nèi)外2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的產(chǎn)能為12500 t/a。具有優(yōu)勢的市場渠道和先進的工藝路線，是未來2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶產(chǎn)業(yè)項目運營和發(fā)展的核心競爭力。