立體定向體部放療聯(lián)合靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究進展

李浩 張鶴騫 高佳寧 綜述 滕立臣 審校

腎癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年升高趨勢，約占成人腫瘤的3%～5%[1]。有20%～30%的腎癌患者在確診時已存在遠處轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為10%[2]。靶向藥物治療延長了轉(zhuǎn)移性腎癌(Metastatic renal cell carcinoma，mRCC)患者的總生存期(Overall survival，OS)，但客觀有效率較低，僅為10%～30%[3]。盡管靶向治療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑可顯著提高客觀有效率至40%～60%，并將無進展生存期(Progression-free survival，PFS)延長12～15個月，但完全緩解率仍較低[4-5]，且在大多數(shù)情況下產(chǎn)生全身用藥的耐藥性是不可避免的。立體定向體部放療(Stereotactic body radiotherapy，SBRT)是近年來放療取得的一個突破性進展，與傳統(tǒng)放療相比，具有分次劑量高、生物學效應高和分割次數(shù)少的優(yōu)勢[6-7]。近年來，SBRT聯(lián)合靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌初步顯示有效性和安全性，成為目前關(guān)注熱點。本文就SBRT聯(lián)合靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究進展進行綜述。

1 SBRT在腎癌中的應用

1.1 SBRT概述

傳統(tǒng)觀點認為腎癌對常規(guī)分割放療不敏感，導致放療的臨床價值受限[8]。SBRT是在圖像引導下，以根治性腫瘤為目的的高劑量照射，靶區(qū)的放射量明顯增加，而靶區(qū)周圍正常組織的放射量顯著降低，達到破壞，殺滅腫瘤目的[9-10]。近年來相關(guān)研究結(jié)果表明，腎癌對于放療抵抗是由于傳統(tǒng)放療的放射量較低，以高劑量為代表的SBRT可顯著提高腎癌的放療敏感性[11]。SBRT具有劑量高、精度高、適形度高和治療次數(shù)少的特點，并對復發(fā)或轉(zhuǎn)移起到良好的控制作用[12-13]。目前臨床上已逐漸用于肺癌、肝癌和脊柱腫瘤等實體腫瘤的治療，其療效確切。

1.2 SBRT殺傷腫瘤細胞的分子機制

隨著研究的不斷深入，SBRT殺傷腎癌細胞的分子機制逐漸被闡明，缺氧誘導因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)、酸性鞘磷脂酶、信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白1(Signal transducer and activator of transcription 1，STAT1)在此過程中發(fā)揮重要作用。HIF-1α與腎癌放療低敏感性有關(guān)[14]。SBRT能夠使腎癌細胞的HIF-1α表達降低，增強腫瘤細胞的放療敏感性，使細胞周期停滯在G2期[15]。此外，鞘磷脂酶在促凋亡的第二信使神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生過程中具有重要作用，高劑量的照射可使其激活，介導腫瘤細胞的凋亡[16]。已有研究證實STAT1在腎癌細胞中過表達與放射抗性有關(guān)，高劑量放療可能會通過抑制STAT1的表達，增加腎癌細胞的放療敏感性，從而殺傷腫瘤細胞[17-18]，但具體機制尚未完全闡明，靶向STAT1可能是優(yōu)化腎癌患者放療效果的未來策略。

1.3 SBRT的臨床效果

目前的研究表明SBRT是一種安全且有效的治療寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌的方法，具有較高的局部控制率和可接受的毒性[19]。Franzese等[20]研究了SBRT在轉(zhuǎn)移性腎癌治療中的作用，共納入了58例腎癌患者，包括73個轉(zhuǎn)移灶，12個月和18個月的局部控制率分別為90.2%和90.2%，無進展生存率分別為46.2%(95%CI：32.2～59.0)和35%(95%CI：21.4～48.9)，結(jié)果提示SBRT是一種有效的治療方法，為轉(zhuǎn)移性腎癌提供了有效的局部控制。Stenman等[21]比較了SBRT與手術(shù)切除治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者的OS，結(jié)果表明SBRT后的OS與手術(shù)切除效果相當，而且SBRT對患者一般狀況要求較低、適用人群更廣。Wang等[22]研究也表明SBRT對轉(zhuǎn)移性腎癌有極好的局部控制作用，當應用足夠的劑量和覆蓋范圍時，具有良好的安全性。但具體放射劑量多少以及選擇哪種分割方案能使患者獲益最大，目前尚無統(tǒng)一標準。

1.4 SBRT的安全性

由于SBRT的生物學劑量較高，使其在臨床應用中的安全性問題成為爭論熱點。放射性損傷與患者自身情況、照射劑量、照射容積及劑量分割方案等相關(guān)[23-24]。已有研究表明，在臨床中嚴格按照患者病情制訂合適的方案，選擇合適的生物學劑量，可降低SBRT不良反應的發(fā)生[25]；此外放射性引起的不良反應相對較輕，嚴重放射性組織損傷少見，并可通過積極治療緩解[26]。

脊柱是腎癌常見的轉(zhuǎn)移部位。國外一項對腎癌脊柱轉(zhuǎn)移應用SBRT的Meta分析研究中，共有7篇文獻包括359例受試者提供了關(guān)于SBRT毒性的數(shù)據(jù)，總體毒性反應發(fā)生率為23.0%～38.5%。報道中常見的毒性反應為疲勞、惡心、疼痛、皮膚改變和脫發(fā)，其中只有3例受試者出現(xiàn)了高于美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標準定義的2級毒性，這3例受試者均出現(xiàn)了3級惡心[27]。腎癌患者的腎功能情況與遠期預后明顯相關(guān)，因此治療時需要最大限度地保護腎功能[28]。一項關(guān)于孤立腎患者接受SBRT的初步報告顯示：7例患者中有5例在治療后腎功能未受影響，有2例在治療后肌酐水平輕度升高，約為160 mmol/L，均不需要透析治療[29]，但臨床上對于SBRT前腎功能不全患者仍需謹慎使用。

2 靶向藥物在轉(zhuǎn)移性腎癌中的應用

2.1 靶向藥物的概述

分子靶向藥物的問世為晚期腎癌的治療開啟新的篇章，大大延長了部分患者的PFS和OS[30-31]。自從索拉非尼被批準用于晚期腎癌的治療，多種靶向藥物逐步被開發(fā)出來。目前廣泛使用的靶向藥物可分為酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑和單克隆抗體三類[32]。

2.2 靶向藥物治療腎癌的作用機制

腎癌的發(fā)生通常與VHL(Von Hippel-Lindau)基因表達相關(guān)，在具有活性VHL基因的細胞中HIF-1α會自行降解，而由于腎癌細胞中VHL基因的失活，使得HIF-α持續(xù)活化，從而激活下游缺氧驅(qū)動基因，其中血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)與血小板衍生生長因子(Platelet derived growth factor，PDGF)尤為重要，可通過與血管內(nèi)皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)或血小板衍生生長因子受體(Platelet derived growth factor receptor，PDGFR)結(jié)合，加快腫瘤細胞增殖并促進腫瘤血管生長[33]。TKI主要通過靶向血管內(nèi)皮細胞上的VEGFR和PDGFR，有效抑制VEGF與PDGF介導的腫瘤血管生成。mTOR可誘導HIF-α的表達，激活血管生成因子，進而促進腫瘤血管生成。mTOR抑制劑通過減少血管生成因子信號和腫瘤細胞生存信號發(fā)揮作用[34]。

2.3 靶向藥物的局限性

雖然單一使用TKI顯著改善了轉(zhuǎn)移性疾病患者的生存率，然而靶向治療通常在6～12個月出現(xiàn)耐藥性，此外仍有25%的患者對于靶向治療沒有任何臨床獲益[35]；雖然mTOR抑制劑是轉(zhuǎn)移性腎癌患者的有效且耐受性良好的藥物，但會在大多數(shù)腎癌患者中產(chǎn)生耐藥性[36]。雖然單克隆抗體能顯著抑制腫瘤細胞的生長，但可能會引起一系列免疫毒性反應，主要涉及腸道、皮膚、內(nèi)分泌腺、肝臟和肺等[37-38]。目前提出可以通過不同作用機制的二線藥物聯(lián)合治療克服耐藥性，但尚無充分的證據(jù)證明聯(lián)合用藥的療效，而且聯(lián)合用藥的不良反應居多，嚴重影響患者的生命質(zhì)量。

3 SBRT聯(lián)合靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌

3.1 SBRT與靶向藥物的協(xié)同作用

腎癌的靶向治療以抗血管生成類藥物為主，主要目的是抑制腫瘤血管的生成，與SBRT有潛在協(xié)同作用。一方面，靶向藥物可能通過多種機制增強腫瘤對SBRT的反應。第一種是通過使血管正常流動，從而改善腫瘤微環(huán)境中的缺氧和低pH值狀態(tài)，進而增強癌細胞的放療敏感性[39]；第二種是通過對癌細胞和內(nèi)皮細胞的直接和間接作用來減小腫瘤體積，進而降低腫瘤微環(huán)境中的耗氧量來改善腫瘤的氧合狀態(tài)[40]；第三種是通過抑制VEGF介導的通路來促進SBRT引起的內(nèi)皮細胞的凋亡[41]；第四種是改善腫瘤微環(huán)境中的免疫反應，增加SBRT的免疫原性效果[42-43]；另一方面，SBRT在殺傷腫瘤細胞的同時，可增加腫瘤微血管的通透性，促進靶向藥物遞送[41]。

3.2 SBRT聯(lián)合靶向藥物的有效性與安全性

Dengina等[44]研究了SBRT在接受全身藥物治療的轉(zhuǎn)移性腎癌患者中的安全性和有效性，共有17例受試者入選，轉(zhuǎn)移器官中的一處病灶被確定為“對照”病灶，不包括在SBRT治療范圍內(nèi)，而轉(zhuǎn)移器官中的其他病灶被確定為“目標”病灶，接受SBRT治療。12例患者接受了TKI療法，5例患者接受了納武利尤單抗治療，所有受試者均接受了規(guī)定的SBRT療程，沒有受試者需要減少劑量或中斷全身治療。1級毒性的發(fā)生率為12%，包括食管炎1例和皮膚紅斑1例，無2級或更高的毒性反應。目標病灶的緩解率為76%，17例受試者中有5例患者的目標病灶出現(xiàn)完全緩解，8例出現(xiàn)部分緩解，而對照病灶的緩解率為0%，說明接受TKI或免疫檢查點抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性腎癌患者對SBRT耐受性良好且可能有效。Miller等[45]在脊柱立體定向放射外科手術(shù)治療(Stereotactic radiosurgery，SRS)聯(lián)合TKI治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究中，將接受SRS治療的患者分為4組：同時接受一線TKI治療組(A)、初次接受全身治療組(B)、一線TKI治療失敗后接受SRS+TKI治療組(C)、一線TKI治療失敗后只接受SRS組(D)。僅接受TKI治療的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者作為陰性對照組(E)。SRS+TKI組局部失敗的發(fā)生率為4%，B-D組為19%～27%，E組為57%。SBS+TKI治療與局部控制獲益相關(guān)(P<0.05)。在同時接受TKI治療后，未發(fā)生3級或更高的毒性反應，SRS后脊椎骨折(總體21%)和疼痛發(fā)作(總體17%)的發(fā)生率在各組中相似，說明在脊柱SRS的基礎上增加一線TKI治療更有利于局部控制。

3.3 SBRT聯(lián)合靶向藥物的毒副作用

目前大多數(shù)關(guān)于SBRT與現(xiàn)有靶向藥物聯(lián)合應用安全性的研究樣本量較小，隨訪時間相對較短。國外一項研究因同時使用胸腔放療和貝伐單抗導致氣管食管瘺的高發(fā)生率，促使試驗提前關(guān)閉[46]。一項對貝伐單抗相關(guān)的腸道不良事件的回顧性評估中，共納入33例患者，其中3例患者出現(xiàn)嚴重的腸道并發(fā)癥(2例為急性缺血性結(jié)腸炎；1例為胃腸穿孔，結(jié)果致命)。3例患者在貝伐單抗治療前均接受過骨盆放射治療。30例無腸道并發(fā)癥的患者均未行過放射治療，指出在貝伐單抗治療期間，曾接受過放療的患者嚴重缺血性損害的風險可能增加[47]。因此，SBRT聯(lián)合分子靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌的有效性和安全性尚需進一步臨床驗證。

4 小結(jié)與展望

靶向藥物使晚期腎癌的治療進入新的時代，但單純藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效有限，SBRT不同于常規(guī)放療，既能讓病灶受到最大劑量的照射，又可減少對周圍正常組織和細胞造成的損害。近年來，SBRT聯(lián)合靶向治療初步顯示出了有效性和安全性，有可能成為一種更加有效的治療方式。但是選擇哪種靶向藥物聯(lián)合SBRT最安全有效以及哪種患者采用靶向藥物聯(lián)合SBRT獲益最大目前尚無定論。SBRT聯(lián)合靶向治療轉(zhuǎn)移性腎癌仍處于探索階段，其遠期療效仍需進一步研究驗證。