胃癌術(shù)后膽囊結(jié)石形成的危險因素及預(yù)防措施的研究進展

徐偉 劉海鵬 汪文杰 王舟 李元元 沈亦敏 綜述 陳曉 審校

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，也是全球第五大常見的腫瘤和腫瘤相關(guān)死亡的第三大原因[1]。隨著醫(yī)療水平的進步，胃癌的治療手段及患者的生存率有所改善，但術(shù)后并發(fā)癥依舊是影響患者生存質(zhì)量的重要問題，其中術(shù)后膽囊結(jié)石的發(fā)生引起了外科醫(yī)生的關(guān)注。1947年Majoor等[2]首次報道了胃癌術(shù)后膽囊結(jié)石的形成現(xiàn)象。此后，有關(guān)胃癌術(shù)后如何恢復(fù)膽囊功能及預(yù)防結(jié)石形成的研究逐漸增多。據(jù)報道，胃癌患者術(shù)后膽囊結(jié)石的發(fā)病率為10%～25%，遠高于普通人[3-4]，約半數(shù)以上患者的結(jié)石是在胃切除術(shù)后2年內(nèi)形成的[5]。目前關(guān)于胃癌術(shù)后并發(fā)膽囊結(jié)石的危險因素及預(yù)防措施仍存在爭議，本文就這兩個問題的最新研究進展進行綜述。

1 胃癌患者術(shù)后膽囊結(jié)石形成的危險因素

1.1 迷走神經(jīng)離斷

多數(shù)胃癌患者術(shù)后發(fā)生的膽囊結(jié)石是無癥狀的，但隨著時間的遷延，部分患者也會出現(xiàn)急性膽囊炎、膽管炎以及梗阻性黃疸等嚴重并發(fā)癥[6]。Chen等[7]研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)與膽道運動和分泌等功能密切相關(guān)，胃切除術(shù)中迷走神經(jīng)損傷導(dǎo)致Oddis括約肌張力減弱和膽囊收縮障礙，繼而引起膽鹽沉積和膽汁排泄困難，產(chǎn)生膽汁淤積，最終導(dǎo)致膽囊結(jié)石形成。據(jù)報道，胃癌術(shù)后保留迷走神經(jīng)肝支的患者膽囊結(jié)石的3年累積發(fā)病率低于不保留迷走神經(jīng)肝支的患者[8]。保留迷走神經(jīng)胃切除術(shù)的主要問題是隨后的腫瘤安全性，既往研究表明沒有因術(shù)中保留迷走神經(jīng)肝支而增加術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率，由此可見保留迷走神經(jīng)在早期胃癌手術(shù)中是安全可行的[8-9]。另一項研究也得出相似的觀點，迷走神經(jīng)肝支的離斷會使膽囊收縮無力和Oddis括約肌松弛，可能引發(fā)膽汁淤積和膽管擴張，最終引起膽汁淤積，形成膽色素類結(jié)石[10-11]。因此迷走神經(jīng)保留的患者術(shù)后膽囊結(jié)石發(fā)病率明顯低于迷走神經(jīng)損傷的患者。

1.2 手術(shù)術(shù)式

胃切除術(shù)后有不同的重建方法，然而，每種重建方法都有其自身的優(yōu)點和缺點，其術(shù)后并發(fā)癥也有所差異。胃癌常見的手術(shù)方式有Billroth-Ⅰ(B-Ⅰ)、Billroth-Ⅱ(B-Ⅱ)和Roux-en-Y(RY)等，不同的術(shù)式對于消化道重建和生理功能影響也有差異。B-Ⅰ式是胃和十二指腸吻合，比較符合原來的解剖關(guān)系和生理狀況，但吻合口張力大；B-Ⅱ和RY式改變了原有的解剖關(guān)系及生理狀況，但術(shù)后并發(fā)癥(如傾倒綜合征、反流性胃炎等)有所改善[12-14]。Wu等[15]研究表明，與B-Ⅰ組和<65歲相比，膽囊結(jié)石的形成在RY組和≥65歲的患者中更常見，并提出對于RY重建的老年患者，建議將膽囊切除術(shù)與胃切除術(shù)同時進行。這一結(jié)論與Park的研究[16]結(jié)果相似，膽囊結(jié)石形成的發(fā)生率在接受B-Ⅰ(9.2%)和RY(14.1%)重建的患者中差異顯著，后者明顯高于前者，可見RY重建是胃癌患者術(shù)后膽囊結(jié)石的重要危險因素。這可能是因為食物可通過刺激十二指腸促進膽囊收縮素的分泌，這種激素通過體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)引起膽囊收縮，這一分泌模式的改變，可能導(dǎo)致膽囊收縮減弱和形成膽囊結(jié)石風(fēng)險增加。一項來自韓國的基于全國性的研究指出，胃癌患者全胃切除術(shù)后最易發(fā)生膽囊結(jié)石，其次是近端胃切除術(shù)，較少發(fā)生的是遠端胃切除術(shù)和幽門保留遠端胃切除術(shù)[17]。但其潛在的病理生理學(xué)機制有必要進一步研究。

1.3 淋巴結(jié)清掃范圍

規(guī)范化的淋巴結(jié)清掃是胃癌根治術(shù)的關(guān)鍵。D2淋巴結(jié)清掃術(shù)被認為可以提高患者長期生存率，并一直被推薦作為可能治愈的晚期胃癌胃切除術(shù)的標準程序。隨著國內(nèi)外臨床研究的進展，這已達成全球共識[18]。淋巴結(jié)清掃包括肝十二指腸淋巴結(jié)清掃、D1淋巴結(jié)清掃、D2淋巴結(jié)清掃及腫大淋巴結(jié)清掃，這些與胃癌術(shù)后膽囊結(jié)石形成密切相關(guān)。相關(guān)研究顯示[19-20]，胃癌術(shù)中進行肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃的患者膽囊結(jié)石的發(fā)生率明顯高于未進行淋巴結(jié)清掃的患者。另一項研究表明，淋巴結(jié)清掃術(shù)后膽囊結(jié)石的發(fā)病率和清掃范圍有直接關(guān)系。進行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者比進行D1淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者更容易且更早地發(fā)生膽囊結(jié)石，并且在發(fā)生膽囊結(jié)石的患者中，前者更多的需要進行手術(shù)治療，這對患者預(yù)后及生活質(zhì)量造成嚴重影響[21]。這也表明進行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者術(shù)后需要更緊密的隨訪觀察。術(shù)中進行淋巴結(jié)清掃會對神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷從而影響膽囊的運動功能，導(dǎo)致膽汁排泄受阻，因此這也可能是胃癌術(shù)后膽囊結(jié)石形成的危險因素之一[22]。

1.4 體重指數(shù)(BMI)

膽囊結(jié)石在肥胖和體重迅速減輕患者中很常見，胃癌患者術(shù)后BMI變化和體重迅速減輕也被視為膽囊結(jié)石形成的一個重要因素，可能與膽汁過飽和、膽固醇、前列腺素與花生四烯酸升高有關(guān)，膽囊排空緩慢且不完全，導(dǎo)致膽固醇晶體沉積及膽汁淤滯的風(fēng)險也增加，從而形成膽囊結(jié)石[23-24]。在Barahona的研究[25]中發(fā)現(xiàn)，與正常體重的人(BMI<25 kg/m2)相比，BMI在25～30 kg/m2的個體發(fā)生膽囊結(jié)石的風(fēng)險增加20%。Aune等[26]的研究也支持這一觀點，他指出高BMI與胃癌術(shù)后膽囊結(jié)石形成有密切聯(lián)系，且會促進膽囊結(jié)石的形成。Paik等[27]報道術(shù)后BMI下降≥4%會增加膽囊結(jié)石形成，且是胃癌術(shù)后膽囊結(jié)石形成的獨立危險因素。另一項研究表明，胃切除術(shù)后體重迅速減輕與膽囊結(jié)石形成風(fēng)險增加顯著相關(guān)，胃癌術(shù)后6個月內(nèi)體重減輕較多的患者膽囊結(jié)石形成的發(fā)生率較高，同時研究者也指出膽囊運動不足導(dǎo)致排空緩慢這種機制在短時間內(nèi)體重大量減輕的患者身上更容易觀察到[28]。但此項研究中觀察到的是術(shù)后體重減輕效果與膽囊結(jié)石之間的關(guān)系，而并非特定的BMI值，所以關(guān)于特定的BMI和顯著的體重波動與膽囊結(jié)石形成之間的關(guān)系，還需進一步的大量研究加以闡明。

1.5 其他

胃癌患者術(shù)后膽囊結(jié)石的形成是一個復(fù)雜的多因素及多系統(tǒng)長期相互作用的結(jié)果，除上述重要因素外，可能還存在其他的危險因素。Lai和Park等[16，27，29]指出年齡和性別與胃癌術(shù)后膽囊結(jié)石形成有關(guān)，男性和老年患者(年齡≥60歲)膽囊結(jié)石形成的風(fēng)險顯著升高。男性患者中最常見的膽囊結(jié)石類型是膽色素結(jié)石，包括膽紅素鈣結(jié)石等，可能是因為細菌與迷走神經(jīng)切開術(shù)相結(jié)合增強色素性膽結(jié)石的形成[30-31]。據(jù)報道，胃癌患者術(shù)前若合并高血壓和冠狀動脈疾病，其術(shù)后膽囊結(jié)石的發(fā)生率要比正常患者高[32-33]，但只有有限數(shù)量的研究支持該數(shù)據(jù)。而Hasan等[34]提出了相反的觀點，他們在研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)前合并糖尿病、高血壓、冠狀動脈等疾病與術(shù)后膽囊結(jié)石的發(fā)生之間沒有關(guān)聯(lián)，但這些結(jié)論都基于有限的數(shù)據(jù)，仍需大量的研究進一步探討。Fletcher等[35]指出胃癌患者術(shù)后粘連導(dǎo)致膽囊收縮運動功能障礙及膽道變形也促使膽囊結(jié)石的形成。Lee等[28]發(fā)現(xiàn)胃切除術(shù)和輔助化療與膽囊結(jié)石的形成之間存在潛在聯(lián)系，同時他們也指出這一結(jié)論仍需大量的病例和數(shù)據(jù)來進一步證實。

2 預(yù)防措施

2.1 預(yù)防性膽囊切除

最新的關(guān)于膽囊結(jié)石外科治療的指南和專家共識指出，對于有癥狀的膽囊結(jié)石患者，推薦實施膽囊切除術(shù)；對于無癥狀的膽囊結(jié)石患者，由于其是膽囊癌的危險因素，無論有無癥狀均是手術(shù)指征，對于暫不接受手術(shù)的無癥狀膽囊結(jié)石患者，應(yīng)密切隨訪觀察，若出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀及并發(fā)癥，則及時行膽囊切除術(shù)[36]。胃癌患者胃切除術(shù)后導(dǎo)致膽囊結(jié)石發(fā)生率和需要二次手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率增加，所以有學(xué)者提出在根治性胃切除術(shù)期間常規(guī)行預(yù)防性膽囊切除術(shù)。他們認為預(yù)防性膽囊切除是安全的，并且可以使患者避免并發(fā)膽囊結(jié)石的痛苦和二次手術(shù)的負擔[37-38]。但這一觀點在國際上仍存在爭議。有學(xué)者指出預(yù)防性膽囊切除術(shù)增加并發(fā)癥發(fā)生和再次住院干預(yù)治療風(fēng)險、延長手術(shù)時間和住院時間。Kimura和孫陟等[31，39-40]提出行RY或B-Ⅱ重建的并發(fā)糖尿病的胃癌患者發(fā)生有癥狀膽囊結(jié)石的幾率較高，所以對這類患者行預(yù)防性膽囊切除術(shù)是必要的，且胃癌手術(shù)期間同時進行膽囊切除術(shù)不會增加手術(shù)死亡率和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險。也有學(xué)者提出胃癌術(shù)后發(fā)生有癥狀膽囊結(jié)石非常罕見，大多是無癥狀者，且需要進一步手術(shù)治療的更少見，所以預(yù)防性膽囊切除術(shù)是不必要的，并不能將其作為常規(guī)做法。但對于擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)及預(yù)期壽命較長的早期胃癌患者，鑒于胃切除術(shù)后膽囊結(jié)石形成的發(fā)生率很高，這種額外的手術(shù)治療似乎是必要的[41-42]。

2.2 預(yù)防性口服熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)

UDCA通過降低肌肉細胞質(zhì)膜中的膽固醇含量來改善膽囊收縮性，并且可以刺激膽汁分泌，從而緩解膽汁淤積，加強膽囊收縮力[43]，這也表明UDCA對減肥手術(shù)和胃切除術(shù)后體重快速變化和飲食習(xí)慣改變引起的膽固醇結(jié)石的形成有重要的預(yù)防作用。Choi等[44-45]研究表明預(yù)防性口服UDCA可以顯著降低胃切除術(shù)后膽囊結(jié)石的發(fā)病率。預(yù)防性膽囊切除組和UDCA組之間的間接比較顯示膽囊結(jié)石發(fā)病率沒有統(tǒng)計學(xué)差異，與預(yù)防性膽囊切除組相比，胃癌術(shù)后患者使用UDCA進行預(yù)防性治療似乎是一種更合理、侵入性較小的預(yù)防方法，可確保臨床獲益，同時減輕患者的負擔。吉吉伍遷等[46]提出UDCA預(yù)防術(shù)后發(fā)生膽囊結(jié)石效果顯著，不推薦手術(shù)中行預(yù)防性膽囊切除術(shù)，建議應(yīng)用UDCA預(yù)防膽囊結(jié)石的形成。一項隨機化臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，給予不同劑量的UDCA可使胃癌術(shù)后12個月內(nèi)發(fā)生膽囊結(jié)石的患者比例顯著降低(300 mg組為5.3%，600 mg組為4.3%，安慰劑組為16.7%)[47]。這些研究表明UDCA用于預(yù)防膽囊結(jié)石并不繁瑣，它作為一種眾所周知的長期使用藥物，幾乎沒有嚴重的不良反應(yīng)，胃切除術(shù)后的高?；颊呖煽紤]給予UDCA來預(yù)防膽囊結(jié)石的發(fā)生。

3 小結(jié)與展望

胃癌術(shù)后膽囊結(jié)石的形成與迷走神經(jīng)離斷、消化道重建、淋巴結(jié)清掃范圍、手術(shù)方式和BMI等多種因素有關(guān)，但對于其具體病理生理機制目前尚不清楚，還需進行大量研究進一步證明。對于胃癌術(shù)后膽囊結(jié)石的形成可以通過手術(shù)及藥物進行預(yù)防，也有人對預(yù)防性膽囊切除的有效性提出質(zhì)疑。在病理機制、精確治療和成本效益的篩選方法等方面，仍有很多問題需要解決。未來，仍需要大規(guī)模的臨床研究和長期隨訪研究提供更堅實的理論依據(jù)。