ILC2s在腫瘤免疫調(diào)控中的研究進(jìn)展

張淑敏 綜述 張弓 審校

Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞(Type 2 innate lymphoid cells，ILC2s)是免疫系統(tǒng)重要組成部分，能夠分泌2型細(xì)胞因子如IL-5和IL-13。早期的研究表明，ILC2s存在于人體多個(gè)器官，如脂肪相關(guān)淋巴組織、腸、肺和皮膚等，是免疫應(yīng)答初期2型細(xì)胞因子的主要來(lái)源，在抵抗蠕蟲(chóng)感染、刺激氣道炎癥以及誘發(fā)異位性皮炎等方面發(fā)揮著重要作用，ILC2s不僅能消除寄生蟲(chóng)，還能在例如哮喘等呼吸道疾病中起作用[1]。ILC2s也參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中免疫微環(huán)境的建立[2]。近期研究表明ILC2s參與調(diào)節(jié)腫瘤免疫[3]，其在腫瘤免疫反應(yīng)中的作用依賴于細(xì)胞因子。ILC2s產(chǎn)生的IL-13與腫瘤中的負(fù)性染色體相關(guān)。ILC2s也能產(chǎn)生IL-5，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞活化，并增強(qiáng)肺癌的抗腫瘤免疫反應(yīng)[4]。在2020年的一項(xiàng)研究中，來(lái)自美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)ILC2s浸潤(rùn)到胰腺導(dǎo)管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中以激活組織特異性的抗腫瘤免疫反應(yīng)，將ILC2s鑒定為用于PDAC免疫治療的新型抗癌免疫細(xì)胞[5]。

1 ILC2s概論

大量研究已證實(shí)ILC2s來(lái)源于共同淋巴樣祖細(xì)胞(Common lymphoid progenitor cells，CLP)，是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分。近年來(lái)一系列關(guān)于ILC2s的研究工作被報(bào)道，ILC2s具有明顯的淋巴細(xì)胞形態(tài)學(xué)特性，其表達(dá)CD45、IL-7R、T1/ST2(IL-33R亞基)、CD25、CD38和CD69等，它們都能誘導(dǎo)IL-33和IL-13的大量分泌[6]，并能促進(jìn)B1細(xì)胞的增殖和IgA型抗體的產(chǎn)生[7]。ILC2s是通過(guò)其能夠產(chǎn)生2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13的能力定義的[8]，它們對(duì)細(xì)胞因子IL-25、TSLP和IL-33產(chǎn)生反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，ILC2s的發(fā)育活化依賴于IL-7，此外，GATA3在ILC2s的形成和保持中發(fā)揮著重要的作用[9-10]。有資料顯示IL-33可促進(jìn)ILC2s的增殖和激活[11]，其受體為生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(Growth S Timulation expressed gene 2，ST2)和IL-1受體的輔助蛋白，IL-33/ST2信號(hào)通路參與Th2免疫應(yīng)答、炎癥及多種病理變化[12-13]。

ILC2s主要分布于皮膚、肺和胃腸道的黏膜組織中，許多研究證明ILC2s主要是通過(guò)分泌TH2細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-9、IL-13)以及/或雙調(diào)節(jié)蛋白(Amphiregu-mlin)發(fā)揮作用，它在抑制蠕蟲(chóng)感染、變應(yīng)性炎癥以及組織修復(fù)等方面起著重要作用[14]，但其在抗腫瘤免疫應(yīng)答中的作用尚不明確。

2 ILC2s參與腫瘤免疫

2.1 ILC2s和腫瘤微環(huán)境

ILC2s是調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment，TME)和調(diào)節(jié)宿主抗腫瘤免疫的重要角色。值得注意的是，腫瘤相關(guān)的ILC2s表型在各種類型的腫瘤中均有報(bào)道[15]。在不同的TME背景下，表面標(biāo)記ILC2s的表達(dá)是多樣的，表明ILC2s的高度異質(zhì)性。在TME中，ILC2s通過(guò)產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子、招募不同類型的免疫細(xì)胞、表達(dá)一些免疫相關(guān)的表面分子，參與腫瘤疾病的發(fā)展及調(diào)節(jié)腫瘤免疫[16]。就目前的研究報(bào)告而言，Th2細(xì)胞因子可以在不依賴適應(yīng)性免疫應(yīng)答的情況下創(chuàng)造不支持腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，而ILC2s的特點(diǎn)是分泌2型細(xì)胞因子，因此，在一定程度上ILC2s應(yīng)該具有潛在的抗腫瘤作用。ILC2s自身主要通過(guò)其表面分子與腫瘤細(xì)胞的相互作用以及ILC2s衍生的細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞的相互作用來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生發(fā)展。它們可以通過(guò)直接或間接招募和激活骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)、嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)等免疫細(xì)胞來(lái)參與腫瘤發(fā)生發(fā)展[10]。

來(lái)自ILC2s的IL-13在招募MDSCs方面起著關(guān)鍵作用[17]。來(lái)自ILC2s的其他細(xì)胞因子，如IL-5，通過(guò)招募嗜酸性粒細(xì)胞來(lái)誘導(dǎo)抗腫瘤作用，嗜酸性粒細(xì)胞通過(guò)趨化因子(CXCL9、CXCL10、CCL5等)的產(chǎn)生對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)起促進(jìn)作用[17-18]。

2.2 ILC2s和CD8+T細(xì)胞

T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答特別是CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫中有重要作用，激活T細(xì)胞需要通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞(Antigen-presenting cells，APC)與T細(xì)胞表面的對(duì)應(yīng)受體進(jìn)行協(xié)同反應(yīng)[19]，IL-33能促進(jìn)ILC2s的擴(kuò)增和激活，而IL-33/ST2在抗腫瘤免疫反應(yīng)中起著重要作用。

ILC2s來(lái)源的IL-9通過(guò)激活CD8+T細(xì)胞抑制結(jié)直腸癌的進(jìn)展[20]。IL-33在肝癌組織中的表達(dá)明顯增強(qiáng)了對(duì)CD8+T淋巴細(xì)胞的抑制作用，并能明顯延緩其生長(zhǎng)[21]。IL-33在體內(nèi)及體外均可促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的侵襲，并使其細(xì)胞毒性增強(qiáng)[22]。IL-33能明顯誘導(dǎo)人乳頭狀瘤病毒相關(guān)的小鼠腫瘤模型，并能明顯提高其對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)[23]。此外，已有文獻(xiàn)報(bào)道，IL-33/ST2對(duì)小鼠乳腺癌的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移具有一定的促進(jìn)作用[24]。IL-33可通過(guò)與ST2結(jié)合而增強(qiáng)其對(duì)CD103+CD8+T淋巴細(xì)胞的蓄積及作用。IL-33也能促進(jìn)DC的分化與成熟，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的腫瘤免疫反應(yīng)。IL-33還可以促進(jìn)ILC2s產(chǎn)生CXCR2配體，在結(jié)直腸癌和黑色素瘤小鼠模型中重塑TME，最終促進(jìn)腫瘤凋亡[25-26]。Oyesola等[27]的最新研究顯示，IL-33通過(guò)Th2細(xì)胞的趨化因子受體同源分子(Chemoattractant receptor homologous molecule of Th2 cells，CRTH2)促進(jìn)肺組織ILC2s的累積并介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)。

腫瘤組織浸潤(rùn)ILC2s能夠通過(guò)分泌趨化因子CCL5促進(jìn)CD103+CD11c+DC活化及其向腫瘤組織中心遷移，促使初始T細(xì)胞誘導(dǎo)成CD8+CTL細(xì)胞[28]，T淋巴細(xì)胞通過(guò)分泌IL-2、TNF-α和IFN-γ等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫，使得“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”[29]。

2.3 ILC2s和PD-1

免疫檢查點(diǎn)PD-1在腫瘤的免疫治療及免疫調(diào)控中扮演著重要角色，PD-1不僅表達(dá)在T細(xì)胞，在多種免疫細(xì)胞中已被證實(shí)均有表達(dá)[30]，它能調(diào)節(jié)腫瘤的免疫反應(yīng)，阻斷免疫細(xì)胞上的PD-1信號(hào)，從而提高腫瘤的免疫應(yīng)答。PD-1已被報(bào)道為小鼠ILC2亞群功能的內(nèi)在負(fù)性調(diào)節(jié)因子，它可能通過(guò)調(diào)節(jié)ILC2s的抗腫瘤功能成為免疫治療的潛在靶點(diǎn)[31]。研究發(fā)現(xiàn)，組織微環(huán)境塑造了ILC2s身份[32]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，阻斷胰腺腫瘤組織中ILC2s表達(dá)的PD-1，可有效提高機(jī)體免疫應(yīng)答能力，從而抑制腫瘤增殖侵襲。ILC2s 表達(dá) PD-1 免疫檢查點(diǎn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑解除了ILC2s表面PD-1抑制作用，引發(fā)了趨化因子CCL5分泌增多，從而誘導(dǎo)了抗原提呈細(xì)胞DC提呈抗原至腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞，最后觸發(fā)組織特異的免疫應(yīng)答，殺死腫瘤細(xì)胞[5]。此外，用IL-33激活I(lǐng)LC2s可以在PD-1部分敏感和PD-1耐藥的腫瘤中放大對(duì)PD-1阻斷劑的反應(yīng)，刺激了CD8+TIL功能，最終增加了腫瘤組織CD8+CTL浸潤(rùn)，在許多腫瘤的治療中實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)大而有效的免疫應(yīng)答[33-34]。活化的腫瘤ILC2s可以作為抗PD-1免疫療法的靶標(biāo)，同時(shí)也有研究證明抑制B16腫瘤組織ILC2s表面PD-1可以減緩其生長(zhǎng)，提出人和小鼠ILC2s在PD-1免疫治療中的重要作用取決于其產(chǎn)生TNF-α的能力[35]。由于ILC2s和T細(xì)胞共同存在于人類腫瘤中，具有部分共同的激活和抑制途徑[36-37]，因此聯(lián)合靶向ILC2s和T細(xì)胞可能是一種有效的免疫治療方法。

2.4 ILC2s與免疫治療靶點(diǎn)：IL-33、ST2

目前的研究表明，ILC2s通過(guò)產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子、招募不同類型的免疫細(xì)胞、表達(dá)一些免疫相關(guān)的表面分子，參與腫瘤疾病的發(fā)展及調(diào)節(jié)腫瘤免疫。有資料表明ILC2s在IL-33介導(dǎo)的腫瘤免疫作用中有密切的相互作用。

ILC2s是已知唯一受IL-33刺激的ILC亞群，大量的IL-33可以激活I(lǐng)LC2s并促進(jìn)其表面CXCR2配體的表達(dá)。ILC2s通過(guò)CXCR2配體結(jié)合腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的CXCR2，并最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用[10]。ILC2s在發(fā)育和功能上依賴于IL-33，基于這些線索，IL-33具有作為免疫治療靶點(diǎn)的潛力[32]。另外，IL-33在腫瘤免疫治療中的作用及可能的機(jī)制也有待于深入研究。

IL-33的受體為ST2、IL-1受體輔助蛋白(IL-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP)組成的二聚體，ILC2s是一種新發(fā)現(xiàn)的表達(dá)ST2的免疫細(xì)胞群，可在IL-33的作用下擴(kuò)增，在腫瘤發(fā)展過(guò)程中，IL-33可能通過(guò)ST2直接驅(qū)動(dòng)ILC2s的擴(kuò)張和激活[37]。因此，ST2也可能成為腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)，具體作用機(jī)制需要進(jìn)一步的研究。

3 小結(jié)與展望

免疫療法是目前最有前景的腫瘤療法，研究表明ILC2s參與調(diào)控腫瘤免疫反應(yīng)，類似于T細(xì)胞，ILC2s表面也表達(dá)PD-1。IL-33與ILC2s表面ST2受體的結(jié)合激活I(lǐng)LC2s，免疫檢查點(diǎn)抑制劑同ILC2s表面免疫負(fù)性調(diào)節(jié)分子PD-1結(jié)合，進(jìn)而激活了趨化因子，增加了DC抗原提呈功能，最終引發(fā)CD8+T細(xì)胞組織特異性免疫反應(yīng)，腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+CTL增加。此外，IL-33/ILC2s級(jí)聯(lián)已被證明具有抗腫瘤作用[37-38]，由此推斷，IL33/PD-1軸可以調(diào)控腫瘤免疫，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，針對(duì)IL-33和ILC2s的抑制劑可作為免疫治療的藥物研究策略。此外，有關(guān)ILC2s免疫機(jī)制的最新報(bào)道為腫瘤免疫治療的下一步研究提供了新方向，其在TME中發(fā)揮的其他免疫調(diào)控機(jī)制、ILC2s與TME相互作用相關(guān)的問(wèn)題仍需要我們繼續(xù)研究探索，包括腫瘤的分化因子和進(jìn)展期。

通過(guò)對(duì)ILC2s的研究有助于發(fā)現(xiàn)新的免疫細(xì)胞和免疫治療靶點(diǎn)，隨著ILC2s對(duì)腫瘤免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的研究深入，ILC2s在不久的將來(lái)有希望成為腫瘤免疫治療中新的靶細(xì)胞，聯(lián)合靶向ILC2s和T細(xì)胞表面免疫調(diào)控分子可能是一種新的有效的免疫治療方法。