食管早癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后狹窄預(yù)防研究進(jìn)展

高舉 宋世義 李秀敏 綜述 常廷民 審校

食管早癌是指癌浸潤局限于黏膜層和黏膜下層，并且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，食管早癌的檢出率越來越髙。根據(jù)《日本食管癌實(shí)踐指南2017版》[1-2]，食管早癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(Endoscopic submucosal dissection，ESD)的絕對(duì)適應(yīng)證為病變局限于上皮層和黏膜固有層的食管癌、食管黏膜高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；相對(duì)適應(yīng)證為病變浸潤至黏膜肌層或輕微浸潤黏膜下層(黏膜下浸潤深度<200 μm)以及累及食管3/4周以上的上述病變。ESD可完整切除較大病灶，預(yù)后良好[3]，已成為食管早癌及癌前病變的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[4]。ESD術(shù)后食管狹窄是常見并發(fā)癥，通常發(fā)生在黏膜缺損大于3/4周的患者。對(duì)于超過3/4周的病變，食管狹窄的發(fā)生率可達(dá)90%[5]。而對(duì)于涉及全環(huán)周的病變，發(fā)生狹窄的風(fēng)險(xiǎn)可能高達(dá)100%[6]。狹窄相關(guān)因素分析顯示，黏膜缺損范圍、病變縱向長度和組織浸潤深度均與ESD術(shù)后食管狹窄相關(guān)，而黏膜缺損大于3/4周、組織浸潤深度為食管ESD術(shù)后狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-9]。本文就目前食管早癌ESD術(shù)后狹窄的預(yù)防研究做一綜述，以期對(duì)預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄提供一定的參考。

1 機(jī)械性擴(kuò)張

1.1 預(yù)防性內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張(PEBD)

有報(bào)道稱PEBD是預(yù)防食管狹窄形成的有效途徑，可顯著降低大于3/4周ESD術(shù)后狹窄的發(fā)生。Ezoe等[10]首次對(duì)PEBD的療效進(jìn)行報(bào)道，29例ESD后黏膜缺損超過3/4周的患者在術(shù)后一周內(nèi)啟動(dòng)PEBD，每周一次直到黏膜缺損愈合。PEBD組的狹窄發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(59%vs.92%，P=0.04)，改善狹窄所需的PEBD持續(xù)時(shí)間明顯縮短(29天vs.78天，P=0.04)。

李隆松等[11]開發(fā)出一種自助式充氣球囊用于預(yù)防ESD術(shù)后狹窄。ESD后第4天從鼻內(nèi)置入球囊，患者自行充氣4～5次/天，持續(xù)15～20分鐘/次，直至粘膜缺損愈合。在3例黏膜缺損大于5/6周和24例全環(huán)周黏膜缺損患者中，狹窄的發(fā)生率為18.5%，球囊放置時(shí)間92.0±20.0天，其中全環(huán)周黏膜缺損患者狹窄發(fā)生率為16.7%。球囊取出到發(fā)生狹窄的中位時(shí)間為17天。所有患者在佩戴球囊過程中未出現(xiàn)穿孔和遲發(fā)性出血。球囊由患者自行操作，提高了依從性，減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，狹窄發(fā)生率較低，是預(yù)防大面積食管ESD術(shù)后狹窄的可行選擇。

1.2 支架置入

近年來，隨著支架材料和性能的不斷改進(jìn)和發(fā)展，支架置入已成為難治性食管狹窄的一種可接受的治療選擇。食管支架包括自膨脹金屬支架、生物可降解支架、藥物洗脫支架和抗移位支架等。由于支架置入后會(huì)出現(xiàn)胸痛、反流性食管炎、支架移位或者脫落、肉芽組織增生和組織嵌入支架等并發(fā)癥[12-13]，《中國食管良惡性狹窄內(nèi)鏡下防治專家共識(shí)(2020，北京)》[14]指出，對(duì)于非環(huán)周食管大面積病變內(nèi)鏡切除術(shù)后的患者，不建議使用金屬支架進(jìn)行狹窄預(yù)防。

Saito等[15]使用聚乳酸支架預(yù)防食管狹窄，共納入7例ESD術(shù)后黏膜缺損大于3/4周的患者，結(jié)果顯示均未出現(xiàn)明顯狹窄，缺點(diǎn)是支架易位率較高。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明[16]，聚二惡烷酮支架能延長全環(huán)周ESD術(shù)后發(fā)生狹窄的時(shí)間，但隨著支架逐漸分解，最終未能預(yù)防食管狹窄。而藥物洗脫支架和抗移位支架的應(yīng)用報(bào)道較少，臨床療效尚未得到證實(shí)。

2 藥物預(yù)防

2.1 類固醇激素

口服類固醇激素給藥方便，劑量可控，易于接受。Yamaguchi等[17]率先報(bào)告使用口服類固醇激素預(yù)防ESD后食管狹窄。入組患者食管黏膜缺損超過3/4周，自ESD后第3天開始口服強(qiáng)的松龍(PSL)，30 mg/天，每周減量5 mg/天，療程共8周，結(jié)果顯示口服PSL治療組狹窄率較PEBD組明顯降低(分別為5.3%vs.31.8%，P=0.03)。Kataoka等[18]研究發(fā)現(xiàn)短期口服類固醇激素方案可有效預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄，以30 mg/天的劑量開始口服PSL，每周減少10 mg/天，3周后停藥。對(duì)于黏膜缺損大于3/4周的患者，口服PSL治療的患者狹窄率明顯低于對(duì)照組(17.6%vs.68.7%，P<0.01)。短期方案治療全環(huán)周黏膜缺損患者的狹窄發(fā)生率為33.3%。然而，需要考慮口服類固醇激素的最佳劑量和持續(xù)時(shí)間。人們還擔(dān)心對(duì)系統(tǒng)性疾病的影響，如繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)發(fā)育不良、高血壓、糖尿病惡化和感染[19-20]。

局部注射類固醇激素可以抑制炎癥和纖維化。曲安奈德(TA)常用于類固醇注射治療。Hashimoto等[21]在ESD后第0天和14天注射TA(第1次總劑量為40～100 mg，第2次總劑量為16～50 mg)，入組患者黏膜缺損超過3/4周。TA注射組狹窄發(fā)生率顯著低于未治療組(45.7%vs.73.9%，P=0.031)。目前，一次性TA注射已成為標(biāo)準(zhǔn)注射方法。Nagami等[22]使用傾向評(píng)分匹配回顧性分析了大于2/3周但不包括全環(huán)周的患者，ESD后立即接受80 mg TA注射的患者狹窄發(fā)生率為18.9%，而未治療組為45.9%(P=0.016)。很明顯，局部注射TA對(duì)非環(huán)周的狹窄具有預(yù)防作用。然而，如何選擇合適的患者、確定TA的合適劑量以及TA注射的合適部位也是未來研究的問題。

Shibagaki等[23]開展了一項(xiàng)前瞻性多中心研究，以評(píng)估TA填充方法的效果，納入了超過3/4周(不包括全環(huán)周)的患者，狹窄發(fā)生率為5%。Chu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在接受TA注射加口服PSL的超過3/4周(包括全環(huán)周)的患者中，ESD后立即注射80～120 mg TA，并根據(jù)Yamaguchi的方案口服PSL，狹窄的發(fā)生率14.7%。Kadota等[24]運(yùn)用TA注射聯(lián)合口服PSL方案預(yù)防ESD后全環(huán)周黏膜缺損患者術(shù)后狹窄。在ESD后立即注射50 mg或100 mg TA，并根據(jù)Yamaguchi的方案口服PSL。然而，狹窄的發(fā)生率是62%。

2.2 其他藥物

A型肉毒桿菌毒素(BTX-A)除了減少肌肉收縮外，對(duì)膠原纖維的沉積和纖維結(jié)締組織的形成也有抑制作用。Zhou等[25]對(duì)78例黏膜缺損大于2/3周的患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分為BTX-A組、TA組和對(duì)照組。BTX-A組食管狹窄發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(26.92%vs.83.33%，P<0.001)。其他藥物如絲裂霉素、5-氟尿嘧啶、胸腺肽β4[26]、靶向糖類磺基轉(zhuǎn)移酶-15的小干擾RNA[27]、止血噴劑和曲尼司特等對(duì)預(yù)防ESD后食管狹窄的價(jià)值仍需大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

3 組織屏蔽法

3.1 聚乙醇酸(PGA)片

PGA片是一種具有纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子聚合物，食管ESD術(shù)后使用PGA可有效防止創(chuàng)面受到外來物質(zhì)影響，同時(shí)還能抑制肉芽組織的重塑[28]。Li等[29]在ESD術(shù)后創(chuàng)面使用糖皮質(zhì)激素浸泡的PGA片，并用全覆膜金屬支架覆蓋，結(jié)果顯示可有效降低食管狹窄發(fā)生率及內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張的次數(shù)。Sakaguchi等[29]將PGA片聯(lián)合類固醇激素注射用于黏膜缺損超過1/2周的患者，聯(lián)合治療組狹窄發(fā)生率低于空白對(duì)照組(18.9%vs.51.7%，P=0.015)?；诖搜芯?，PGA片和類固醇激素注射結(jié)合可有效預(yù)防ESD術(shù)后狹窄，但對(duì)于全環(huán)周黏膜缺損的患者，它們并不完全有效。

3.2 羧甲基纖維素(CMC)膜

CMC膜是由透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素組成的一種生物可吸收膜[31]。豬模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明僅放置CMC膜不足以防止ESD的狹窄[32]。Lua等[33]納入7例大于3/4周黏膜缺損的患者，手術(shù)后隨即給予CMC膜片應(yīng)用，狹窄率為57%。還需大規(guī)模的研究評(píng)估CMC膜臨床使用的可行性。

4 再生醫(yī)學(xué)

4.1 細(xì)胞片移植

自體口腔黏膜上皮細(xì)胞片移植(AOMEC)、自體皮膚表皮細(xì)胞片和脂肪組織來源基質(zhì)細(xì)胞片是預(yù)防ESD后食管狹窄的主要組織工程細(xì)胞片。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明自體口腔黏膜上皮細(xì)胞片移植可以預(yù)防食管ESD后狹窄。Yamaguchi等[34]評(píng)估了AOMEC的安全性和有效性，在共納入10例黏膜缺損大于1/2周的患者，細(xì)胞片移植后，潰瘍愈合的中位時(shí)間為36天，狹窄發(fā)生率為40%。移植過程中未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。AOMEC片材的制造成本很高，并且不是所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)都能實(shí)施。此外，由于可采集的口腔黏膜量有限，尚無法培養(yǎng)足夠大的用于治療廣泛黏膜缺損的AOMEC片材。但是，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，我們期待未來的研究結(jié)果。

4.2 自體移植

關(guān)于自體移植治療ESD后食管狹窄的研究有限。Hochberger等[35]將1例食管早癌患者的胃黏膜移植到ESD術(shù)后創(chuàng)面處，并用金屬支架固定。隨訪32個(gè)月，未出現(xiàn)明顯狹窄及吞咽困難，表明自體胃粘膜移植成為預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄的可行策略。Liao等[36]的研究入組了9例食管早癌患者，ESD術(shù)后進(jìn)行自體食管黏膜移植。隨訪期間，8例患者吞咽無困難，食管黏膜貼片成活率為96.5%。張金順等[37]將自體正常食管黏膜移植到ESD術(shù)后創(chuàng)面處，并用鈦夾及覆膜金屬支架固定，共入組3例患者，均未見明顯狹窄。Chai等[38]運(yùn)用自體皮膚移植預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄，移植皮片存活率為86.0%，隨訪7個(gè)月未見穿孔、出血、傷口感染或支架移位。盡管樣本量很小，但研究結(jié)果表明自體皮膚移植手術(shù)是預(yù)防ESD后食管狹窄的一種安全有效的策略。

4.3 細(xì)胞外基質(zhì)支架

細(xì)胞外基質(zhì)支架可恢復(fù)正常上皮細(xì)胞的生長，促進(jìn)組織重塑，從而預(yù)防食管狹窄的形成。Han等[39]使用來自牛網(wǎng)狀皮膚的脫細(xì)胞真皮基質(zhì)片，將其植入7只巴馬小型豬食管ESD后的黏膜缺損區(qū)域，并用金屬夾固定。脫細(xì)胞真皮基質(zhì)片組無明顯食管狹窄，而對(duì)照組狹窄發(fā)生率為42.8%。對(duì)照組的狹窄程度比脫細(xì)胞真皮基質(zhì)片組更嚴(yán)重(39.8%vs.17.2%，P=0.01)。供體組織的異質(zhì)性可能導(dǎo)致脫細(xì)胞組織的異質(zhì)性。此外，細(xì)胞外基質(zhì)補(bǔ)片固定困難和支架移位問題仍然是有待解決的巨大挑戰(zhàn)。

5 小結(jié)與展望

預(yù)防食管大面積病變ESD術(shù)后狹窄尚缺乏十分有效的方案。目前，口服或內(nèi)鏡下注射糖皮質(zhì)激素仍是預(yù)防非環(huán)周ESD術(shù)后狹窄的主要方法，長期口服類固醇激素易出現(xiàn)全身并發(fā)癥，局部注射激素可避免全身性副作用，但無法有效預(yù)防全環(huán)周黏膜缺損術(shù)后狹窄。自助式球囊擴(kuò)張操作方便，是預(yù)防大面積食管ESD術(shù)后狹窄的可行選擇。PGA片聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可減少非環(huán)周ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生。再生醫(yī)學(xué)通過在結(jié)構(gòu)和功能上重建正常組織及促進(jìn)再上皮化來預(yù)防ESD后食管狹窄，可能成為預(yù)防全環(huán)周ESD后食管狹窄的可行方案，但需更多的前瞻性、多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。