肺栓塞的診斷與治療研究進展

侯順欣 姜海明

（1 濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺 264000；2 濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東 煙臺 264199）

1 肺栓塞的危險因素

肺栓塞栓子主要源于下肢深靜脈血栓形成（DVT），PE和DVT合稱靜脈血栓栓塞癥（VTE），其實質(zhì)是同一疾病過程在不同部位、不同階段的表現(xiàn)。因此二者具備相同的危險因素，即靜脈血液滯緩、靜脈血管內(nèi)皮受損和血液高凝狀態(tài)，能引發(fā)上述情況的危險因素均為肺栓塞的危險因素。常見的危險因素包括：高齡、肥胖、吸煙、手術(shù)、創(chuàng)傷或骨折、惡性腫瘤、中心靜脈置管、抗磷脂抗體綜合征、腎病綜合征、真性紅細胞增多癥、口服避孕藥、妊娠期、長期航空或乘車旅行等，其中，年齡是一個獨立的危險因素，隨著年齡的增長肺栓塞的發(fā)病率呈上升趨勢。除此之外，還存在蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏、纖溶酶原缺乏等遺傳性危險因素。

2 肺栓塞的診斷

2.1 臨床表現(xiàn) 肺栓塞臨床表現(xiàn)特異性低。臨床上大多數(shù)患者就診時以呼吸困難為主要癥狀，往往表現(xiàn)為活動后加重，休息時減輕；約半數(shù)患者以胸痛為主要表現(xiàn)[1]。因此，當(dāng)患者以突發(fā)的無明顯誘因的呼吸困難、胸痛、心悸、暈厥、咯血、咳嗽、單側(cè)下肢腫脹或雙下肢不對稱性腫脹、疼痛、休克等（上述癥狀可出現(xiàn)一個或聯(lián)合出現(xiàn)）為主要臨床表現(xiàn)就診時，應(yīng)將肺栓塞考慮在內(nèi)，進一步通過實驗室檢驗指標、輔助檢查及臨床評分加以驗證[1]。

2.2 臨床患病可能性判斷 為了對肺栓塞做出早期評估和治療，國內(nèi)外一些肺栓塞預(yù)測評分系統(tǒng)應(yīng)運而生。Wells評分是目前對PE診斷較為常見及靈敏度較高的評分系統(tǒng)，其診斷肺栓塞的敏感性和特異性分別為94.50%和51.00%[2]，并且已經(jīng)得到了廣泛的臨床驗證。在急診科的年輕群體中適用性更好。Girardi等[3]的回顧性研究顯示W(wǎng)ells評分在危重患者中預(yù)測肺栓塞敏感性僅為40.00%。Geneva評分是另一種預(yù)測PE的評分系統(tǒng)，其評估內(nèi)容及方法與Wells評分相似，李文玲等[4]的研究表明Geneva評分的敏感性為79.10%，特異性為37.00%，相比于Wells評分系統(tǒng)，Geneva評分診斷率相對稍低，研究同時表明Geneva評分在國人肺栓塞診斷中特異性不高。第3種常用評分系統(tǒng)為Padua評分系統(tǒng)，主要用于住院期間患者是否接受靜脈血栓栓塞事件預(yù)防決策的制定[5]，對避免一些不必要的影像檢查有一定的幫助，其變量有一定的主觀性。另外一種臨床應(yīng)用廣泛的是Carprini評分系統(tǒng)，在內(nèi)科、外科手術(shù)患者中均有應(yīng)用，且敏感性高，對老年患者有更好的預(yù)測價值。近些年，一種新的評分系統(tǒng)在臨床上得到了應(yīng)用，即YEARS評分，主要用來管理疑似肺栓塞的患者[6]，可用于評估疑似肺栓塞患者發(fā)生急性肺栓塞的可能性，且安全性較好，有更好的陰性預(yù)測值。

2.3 實驗室檢查

2.3.1 D-二聚體 纖維蛋白單體與激活因子Ⅲ結(jié)合，而后在纖溶酶催化作用下水解生成的降解產(chǎn)物，即為D-二聚體，是一種纖溶過程特異性的標志物。D-二聚體主要體現(xiàn)纖維蛋白的溶解作用。當(dāng)體內(nèi)繼發(fā)性溶解功能亢進時往往出現(xiàn)D-二聚體數(shù)值增高，提示與血栓性疾病有關(guān)[7]。D-二聚體對血栓有較高的敏感性，敏感度為92.00%～100.00%，具有較高的陰性預(yù)測值。當(dāng)D-二聚體含量＜500 μg/L時，肺栓塞可基本排除；D-二聚體水平升高的陽性預(yù)測值較低，D-二聚體檢測對PE的明確診斷無效。另一方面，其特異性較差，感染、腫瘤、心肌梗死、肺栓塞、靜脈血栓形成、外科手術(shù)等均可導(dǎo)致其升高[8-9]，除此之外，D-二聚體在體內(nèi)的水平會伴隨年齡增長呈現(xiàn)升高趨勢[10]。因此，2019版歐洲呼吸學(xué)會與歐洲心臟病學(xué)會聯(lián)合制定的急性肺栓塞診斷與治療指南（以下簡稱2019版指南）[11]，推薦將年齡校正后的D-二聚體臨界值用于急性肺栓塞的篩查，具體方法如下：若患者年齡≥50歲，D-二聚體的臨界值為年齡×10 μg/L，若患者年齡＜50歲，則按正常值劃定臨界值[12]。

2.3.2 動脈血氣分析 肺栓塞的患者由于通氣血流比例失調(diào)和過度的通氣，可出現(xiàn)血氧降低，血液中二氧化碳濃度降低，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭，因此動脈血氣分析可同時出現(xiàn)氧分壓與血二氧化碳分壓降低及肺泡動脈血氧分壓差升高。但也有研究表明，40.00%的患者動脈氧飽和度（SaO2）正常，20.00%的患者肺泡-動脈氧分壓差未見異常。動脈血氣分析除特異性較低外，其靈敏度明顯低于D-二聚體，研究顯示PaO2、PaCO2、P(A-a)O2的靈敏度分別為79.25%、66.04%、73.58%[13]。因此，動脈血氣分析用于肺栓塞的篩查價值較低[1]。Vannis等[14]的多中心前瞻性隊列研究顯示在血壓正常的PE患者中乳酸的升高對于PE相關(guān)的死亡或惡化是一項獨立的預(yù)測因子。乳酸對肺栓塞患者預(yù)后評估有重要意義。

2.4 輔助檢查

2.4.1 心電圖 輕型肺栓塞患者最常見的改變?yōu)楦]性心動過速，部分患者中心電圖可無異常。肺栓塞引起肺動脈和右心壓力升高時，T波倒置和ST段V1～V2甚至V4異常、右束支傳導(dǎo)阻滯完全或不完全、肺型P波、電軸右偏等非特異性心電圖異常更常見，較為經(jīng)典的心電圖表現(xiàn)為SⅠQⅢTⅢ圖形，即第Ⅰ導(dǎo)聯(lián)S波變深，超過1.5 mm；第Ⅲ導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)Q/q波及T波倒置，然而臨床中并不多見。有研究表明，PTE患者與非PTE患者相比較在V1導(dǎo)聯(lián)上的QTc間期更長，且在V1，V6的QTc間期差異更大，而非PE患者中沒有差異[15]。因此QTc差異（V1，V6）可用于區(qū)分有或沒有急性肺栓塞。值得注意的是心電圖需動態(tài)觀察，以便與急性冠狀動脈綜合征相鑒別。

2.4.2 超聲心動圖 超聲心動圖可用于排除除肺栓塞外的其他心血管疾病，在急性肺栓塞的危險分層方面同樣發(fā)揮獨特作用。超聲心動圖的直接征象為在右心房、右心室及肺動脈中發(fā)現(xiàn)血栓聲像；間接征象為新發(fā)肺動脈高壓及右心后負荷升高[21]。Torbicki等[16]的研究顯示，肺動脈高壓及右心室擴張的靈敏度為93.00%，特異度為81.00%，陰性結(jié)果的診斷價值高達94.00%。發(fā)現(xiàn)肺動脈內(nèi)血栓，可直接確診為肺栓塞。病情嚴重時有右心室功能紊亂的表現(xiàn)時，提示有很大的可能性發(fā)生肺栓塞，主要包括以下4種表現(xiàn)：右心室擴張（右心室/左心室前后徑＞0.5，橫徑＞1.1），右心室壁動度減弱或消失，下腔靜脈吸氣塌陷率減小，三尖瓣反流壓差＞30 mm Hg，符合以上兩種表現(xiàn)即可診斷右心室功能障礙。在多項研究中，三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）也被用于診斷肺栓塞。與對照組患者相比，TAPSE在肺栓塞患者中有顯著差異[17]。然而，這些參數(shù)作為獨立發(fā)現(xiàn)的敏感性可能較低，有研究報道，在血流動力學(xué)穩(wěn)定的肺栓塞患者中，這些參數(shù)是正常的。因此，2019版指南[11]指出，超聲心動圖僅用于危險分層的評估，不能用于診斷和篩查肺栓塞[12]。

2.4.3 下肢靜脈加壓超聲 下肢DVT是肺栓塞最常見的危險因素，診斷DVT最方便快捷的方法即下肢靜脈超聲[18]。下肢靜脈加壓超聲可以顯示患者下肢靜脈血流情況以及下肢靜脈的血栓范圍和位置。據(jù)報道，下肢靜脈加壓超聲對近端癥狀性DVT的敏感性為90.00%，特異度為95.00%。2019版指南[11]指出近端結(jié)果陽性對肺栓塞有較高的陽性預(yù)測價值。

2.4.4 CT肺動脈造影（CTPA）CTPA是一種一線診斷肺栓塞的方法，可對段以上肺動脈血栓進行精確檢測。CTPA可通過直接征象和間接征象協(xié)助診斷肺栓塞。前者可直接發(fā)現(xiàn)栓子，表現(xiàn)為：血管內(nèi)可見低密度充盈缺損，被血流部分或完全包圍，形成軌道征象，或呈完全充盈缺損，遠端血管不顯影；后者間接反映血栓形成，表現(xiàn)為：肺野楔形密度增高影，條帶狀高密度區(qū)或盤狀肺不張，中心肺動脈擴張及遠端血管分支減少或消失[19]。2019版指南[11]認為，CTPA可用于鑒別新鮮血栓和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓引起的慢性阻塞。

2.4.5 肺通氣/血流灌注（V/Q）顯像 肺通氣/血流灌注顯像也是一種重要的肺栓塞診斷方法。最為經(jīng)典的表現(xiàn)為呈肺段分布的肺血流灌注缺損，并與通氣顯像不匹配[20]。若表現(xiàn)為2個及以上肺段局部灌注缺損，而該部位通氣良好，則應(yīng)高度懷疑肺栓塞。肺V/Q顯像更適用于外周型PE的診斷。同時合并腎功能不全、碘對比劑過敏的患者亦可采用此檢查。2019版指南[11]指出，對于無異常的肺灌注顯像，肺栓塞可能性低；并且推薦肺V/Q顯像為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓診斷的首選檢查，若肺V/Q顯像無異常可加以排除。

2.4.6 磁共振肺動脈造影（MRPA）肺動脈中的血栓及低灌注區(qū)可通過MRPA來發(fā)現(xiàn)。因此，MRPA也可用于確診肺栓塞[21]。但一些大規(guī)模研究的結(jié)果表明，該技術(shù)雖然有前景，但仍存在一些缺陷，如診斷靈敏度低、掃描不確定的比例高以及應(yīng)急狀態(tài)下可用性低，尚未準備好用于臨床實踐。

2.4.7 肺動脈造影 作為“金標準”的肺動脈造影，其敏感性、特異性均高達95%以上，但因肺動脈造影是一項有創(chuàng)檢查，有發(fā)生嚴重并發(fā)癥的可能；且無創(chuàng)CTPA具有類似的診斷效果。目前臨床很少進行此項檢查。

3 肺栓塞的治療

3.1 一般處理與支持治療 對高度疑診或確診肺栓塞的患者，應(yīng)進行嚴密監(jiān)護，監(jiān)測生命體征、心電圖、血氣分析的變化[22]，囑患者臥床休息，切忌用力，避免栓子脫落；對于有癥狀的患者可給予鼻導(dǎo)管或面罩吸氧，對于存在胸痛、咳嗽等癥狀的患者可適當(dāng)采用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳等對癥治療。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降時，可使用血管活性藥物升壓治療。

3.2 抗凝治療 抗凝治療是肺栓塞的基本治療，有助于血栓再形成和復(fù)發(fā)的預(yù)防[12]，創(chuàng)造條件使機體自身溶解血栓。對于臨床中度或高度懷疑肺栓塞的患者，在等待診斷試驗結(jié)果時即應(yīng)予以抗凝治療。需要注意的是，在抗凝治療開始前需測定APTT、PT、D-二聚體等凝血指標及血常規(guī)。目前常見的抗凝藥物應(yīng)用途徑主要分為皮下或靜脈應(yīng)用和口服應(yīng)用。常用的皮下或靜脈應(yīng)用抗凝藥物有普通肝素，低分子肝素，磺達肝癸鈉注射液，以上3種藥物使用時均需按照體質(zhì)量給藥，且需要對血小板進行監(jiān)測，以防止肝素引起的血小板減少癥。后二者治療療效優(yōu)于前者，同時出血風(fēng)險小，且肝素誘導(dǎo)血小板減少癥發(fā)生率也較前者低?？诜?yīng)用的抗凝藥包括：非維生素K拮抗劑口服抗凝劑（NOACs）（主要包括達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等）、華法林?？诜鼓幬镏腥A法林是一種維生素K拮抗劑，通過抑制合成維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅲ和Ⅸ，從而起到抗凝作用。華法林可于肝素/磺達肝癸鈉注射液開始應(yīng)用后第1日加用。由于其發(fā)揮作用慢，至少5 d需與肝素藥物重疊使用，當(dāng)國際標準化比值（INR）達到2.0～3.0且持續(xù)至少24 h時，可單用華法林抗凝治療[23]。需注意的是，華法林使用過程中需動態(tài)監(jiān)測INR，根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量，使其維持在2.0～3.0，因此患者依從性相對較差。相比之下，NOACs的依從性更好，其通過直接作用于凝血因子發(fā)揮抗凝作用，其具有諸多優(yōu)點包括：不良反應(yīng)小、起效快、半衰期短、藥物間相互作用少、食物影響小、無須監(jiān)測凝血功能和調(diào)整劑量等，目前已成為臨床首選口服抗凝藥[12]，這一點得到新版指南支持。2019版指南[11]推薦：NOACs作為抗凝治療的首要選擇方案；對有高危因素長期存在者，可適當(dāng)延長抗凝治療；對于中危肺栓塞患者推薦抗凝治療，不推薦常規(guī)溶栓。

2.3 溶栓治療 主要適用于高風(fēng)險的肺栓塞患者。對于血壓和右心室運動功能均正常的低?；颊?，不宜溶栓。2019版指南[11]推薦：高?；颊咝栊腥芩ㄖ委煟↖B級推薦），溶栓治療失敗患者可給予肺栓塞切除術(shù)（IC級推薦）：Avgerinos等[22]研究指出，對于出現(xiàn)心源性休克或持續(xù)性低血壓的急性肺栓塞患者，需行全身溶栓或?qū)Ч軐?dǎo)向溶栓進行再灌注治療；對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的急性肺栓塞患者，溶栓方式可選擇更為安全有效的導(dǎo)管導(dǎo)向低劑量局部溶栓。尿激酶、鏈激酶及重組組織型纖溶酶原激活劑（RT-PA）等均可用于溶栓，其中rt-PA應(yīng)用最為廣泛。溶栓治療結(jié)束后，需動態(tài)監(jiān)測凝血指標，每隔2～4 h測定1次，啟動規(guī)范的抗凝治療的臨界點為APTT水平下降到正常值的2倍[23]。

2.4 介入治療 介入治療主要用于高危肺栓塞患者合并以下情況時：存在溶栓治療禁忌、經(jīng)溶栓治療無效或溶栓治療起效前發(fā)生致死性休克。行介入治療的目的是清除阻塞肺動脈的栓子，以利于右心功能的恢復(fù)。目前導(dǎo)管介入治療的主要內(nèi)容包括機械碎栓術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管血栓抽吸術(shù)、局部溶栓術(shù)、肺動脈導(dǎo)管球囊血管成形術(shù)+支架置入術(shù)等，Avgerinos等[22]研究表明，多種介入技術(shù)聯(lián)合使用可能改善急性肺栓塞患者的臨床效果。

近年來，隨著對疾病的深入研究和診療技術(shù)的發(fā)展，肺栓塞的診斷率逐漸提高。由于起病急，肺栓塞猝死率較高，但臨床表現(xiàn)缺乏特異性，誤診率亦較高，早期診斷、早期干預(yù)顯得尤為重要。因此，臨床醫(yī)師需重視肺栓塞的高危因素，對于疑診肺栓塞的患者，需合理應(yīng)用年齡校正后的D-二聚體、臨床評分和心電圖、超聲心動圖、下肢靜脈超聲等輔助檢查，在等待檢查結(jié)果過程中應(yīng)盡早給予抗凝治療，后續(xù)根據(jù)患者基本情況和檢查結(jié)果決定進一步治療方案。但目前對于中危肺栓塞患者的治療仍未有一個統(tǒng)一的規(guī)范化診治方案，是否溶栓治療及如何溶栓治療尚無統(tǒng)一標準；急性肺栓塞的早期溶栓是否對臨床癥狀、功能有影響尚不清楚。因此，肺栓塞的溶栓治療，仍需臨床試驗進一步深入研究。