急性髓系白血病靶向治療進(jìn)展

李健平 于文征

急性髓 系白血 ?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一種造血組織的惡性克隆性疾病，具有高度異質(zhì)性，其克隆的白血病細(xì)胞在骨髓和其他造血組織中惡性增生，抑制正常造血，并浸潤(rùn)其他組織和器官[1]。其臨床表現(xiàn)多為貧血、出血、感染及髓外浸潤(rùn)等癥狀，病情進(jìn)展迅速，難以控制，嚴(yán)重危害患者的生命及生活質(zhì)量，已被我國(guó)列入十大惡性腫瘤之一[2]。近幾十年來(lái)，AML 的治療一直采用阿糖胞苷（Ara-C）聯(lián)合蒽環(huán)類藥物，即“7+3”標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案，盡管部分患者可以取得完全緩解（complete response，CR），但化療不良反應(yīng)較多，治療后復(fù)發(fā)率及化療耐藥性較高，導(dǎo)致患者治療耐受性、依從性差，生存期較短，治療效果并不理想。近年來(lái)隨著臨床研究對(duì)AML 分子靶向治療的不斷探索，臨床治療方案及治療效果不斷優(yōu)化和提升[3]。本文就AML 相關(guān)治療進(jìn)展做一綜述。

1 B細(xì)胞淋巴瘤因子2（Bcl-2）抑制劑

Bcl-2 蛋白家族是細(xì)胞凋亡的核心調(diào)節(jié)機(jī)制中的成員之一，在內(nèi)源性凋亡途徑中起主導(dǎo)作用。Bcl-2 蛋白家族的抗凋亡成員在AML 細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，起到抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[4]。維奈托克（Venetoclax）是一種Bcl-2 選擇性抑制劑，在AML 中具有良好的耐受性。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，Venetoclax 單藥治療的客觀緩解率（ORR）僅為19%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為2.3 個(gè)月，中位總生存期（OS）4.7 個(gè)月[5]，所以現(xiàn)將Venetoclax聯(lián)合用藥來(lái)治療AML。

在一項(xiàng)多中心的Ⅰb 期臨床試驗(yàn)中，對(duì)145 例不適合標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的AML 患者給予Venetoclax聯(lián)合去甲基藥物（地西他濱或阿扎胞苷）治療，中位年齡74 歲，并將Venetoclax 的劑量逐漸遞增至每天400、800、1 200 mg 的目標(biāo)劑量，直至患者不能耐受。中位研究時(shí)間為8.9 個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Venetoclax 聯(lián)合去甲基化藥物治療小組中CR 及血細(xì)胞計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)的完全緩解（CRi）分別為30%和37%，ORR 為68%，中位OS 為17.5 個(gè)月，其中Venetoclax 400 mg 隊(duì)列中ORR 為73%。根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)分層，低危和中?；颊叩腃R+CRi 率分別為60%和74%，高危及年齡≥75 歲的患者CR+CRi率分別為60%和65%，其中合并TP53 突變的患者CR+CRi 率僅為47%，中位OS 為7.2 個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)及感染，且Venetoclax 1 200 mg 隊(duì)列中發(fā)生率有更高的趨勢(shì)[6]。在DiNardo 等[7]隨后的研究中，將431 例初治的AML 患者隨機(jī)分為對(duì)照組及安慰組，安慰組給予阿扎胞苷聯(lián)合安慰劑治療，對(duì)照組給予Venetoclax 400 mg 聯(lián)合阿扎胞苷治療，中位隨訪20.5 個(gè)月，對(duì)照組CR+CRi 率明顯高于安慰組（66.4% VS 28.3%），對(duì)照組中位OS 為14.7 個(gè)月，安慰組為9.6 個(gè)月。綜上，Venetoclax 聯(lián)合去甲基化藥物對(duì)不能接受標(biāo)準(zhǔn)化療的AML 患者是一種有效的治療方案，尤其是年齡＞75 歲及細(xì)胞遺傳學(xué)高危的患者，可顯著提高緩解率及OS，對(duì)骨髓抑制狀態(tài)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)是保證聯(lián)合化療患者安全的關(guān)鍵所在，而對(duì)于復(fù)發(fā)難治的AML，患者使用Venetoclax 仍需進(jìn)一步研究。

2 FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）抑制劑

隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，與AML 預(yù)后有關(guān)的重現(xiàn)性基因突變不斷被發(fā)現(xiàn)，其中FLT3 基因突變發(fā)生率約占30%，攜帶該突變基因的患者CR及OS 明顯低于突變陰性的AML 患者[8]。因此，F(xiàn)LT3 被作為治療AML 的靶點(diǎn)之一。

2.1 米哚妥林 米哚妥林是一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，能短時(shí)效降低外周血及骨髓原始細(xì)胞的數(shù)目，對(duì)FLT3 突變具有一定的選擇性。在Stone 等[9]研究中，證實(shí)米哚妥林對(duì)FLT 突變組（92%）和FLT 野生組（74%）患者均具有較高的CR 率。一項(xiàng)針對(duì)初診AML 伴FLT3 突變的臨床試驗(yàn)中，選取717 例患者隨機(jī)分配到安慰組及對(duì)照組，安慰組給予標(biāo)準(zhǔn)化療及安慰劑，對(duì)照組給予標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合米哚妥林50 mg/次，2 次/d，第8～12 天給予。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組中位OS 及PFS 為分別74.7、8.2 個(gè)月，明顯高于安慰組的25.6 個(gè)月和3.0 個(gè)月，兩組的CR 無(wú)明顯差異（58.9% VS 53.5%）[10]。

2.2 吉瑞替尼/吉列替尼（Gilteritinib）Gilteritinib作為新型Ⅰ型抑制劑，對(duì)具有內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的FLT3 受體顯示出高效活性。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)252 例復(fù)發(fā)難治的AML 患者采用Gilteritinib 單藥治療，在完整分析中，ORR 為40%，CR 為8%，CRi 為22%，部分緩解（PR）為10%。亞組分型中，在伴FLT3 突變的191 例患者中，ORR 為49%，顯著高于FLT3 野生型的12%，并且伴FLT3 突變的患者其OS 及FPS也明顯持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制和感染[11]?？梢?，Gilteritinib 是一種高度特異性的FLT3 抑制劑，在FLT3 內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變的復(fù)發(fā)性或難治性AML 患者中均具有高效的抗白血病活性。

2.3 索拉非尼（Sorafenib）Sorafenib 是一種多靶點(diǎn)Ⅱ型酪氨酸激酶抑制劑，一項(xiàng)Sorafenib 單藥治療復(fù)發(fā)難治的AML 患者的臨床中，證實(shí)Sorafenib 可延長(zhǎng)患者的OS，并且可以降低伴有ITD 突變患者的外周血和骨髓白血病細(xì)胞[12]。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，使用阿扎胞苷聯(lián)合Sorafenib 治療伴有FLT3突變的AML 患者，試驗(yàn)納入43 例患者，40 例合并FLT3 突變，結(jié)果表明ORR 為46%，其中CR 達(dá)16%[13]。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論在移植的任何階段加用Sorafenib，均可以提高患者的OS，并且降低AML 的復(fù)發(fā)率[14]。提示Sorafenib 在聯(lián)合用藥中可以在一定程度上降低腫瘤負(fù)荷，起到改善FLT3 突變的AML 預(yù)后的效果，更重要的是其在移植中發(fā)揮出的重大潛力。

3 異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑

IDH 是作用于細(xì)胞代謝、表觀遺傳調(diào)控、氧化還原及DNA 修復(fù)的關(guān)鍵酶，編碼這些酶的基因突變發(fā)生在多種惡性腫瘤中。IDH 有3 種亞型，其中AML 中主要為IDH1 和IDH2 兩種基因突變，據(jù)報(bào)道，15%～30%的AML 中存在這種基因突變[15]。

艾伏尼布/依維替尼（Ivosidenib）是一種口服小分子靶向IDH1 抑制劑，在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，選取258 例伴有IDH 突變的AML 患者，給予Ivosidenib 500 mg/ 次，1 次/d，第1～28 天給予單藥治療并至少隨訪6 個(gè)月來(lái)評(píng)估患者的安全性及有效性，研究結(jié)果表明ORR 為41.6%，CR+CRi為30.4%，并在患者中發(fā)現(xiàn)血液學(xué)的改善及骨髓原始細(xì)胞比例減低[16]。恩西地平（Enasidenib）是一種具有高選擇性的口服IDH2 突變酶抑制劑，在Stein 等[17]的Ⅰ/Ⅱ期研究中，為評(píng)估Enasidenib 對(duì)伴有IDH2 突變的AML 患者中療效及安全性，對(duì)入組患者 給予Enasidenib 100 mg 單 藥治療，ORR 為40.3%，CR 達(dá)19.3%，且獲得CR 患者的中位OS達(dá)19.7 個(gè)月，并進(jìn)一步證實(shí)連續(xù)口服Enasidenib 可以誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的終末分化，可引起伴有IDH2突變的AML 患者正常造血。為明確Ivosidenib 和Enasidenib 聯(lián)合化療對(duì)AML 的療效，在一項(xiàng)多中心、Ⅰ期臨床研究中，納入伴IDH1 突變的AML 患者60 例，伴IDH2 突變的93 例，分別給予Ivosidenib 500 mg 和Enasidenib 100 mg 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案，誘導(dǎo)期治療結(jié)束后評(píng)估，在Ivosidenib 隊(duì)列中，CR及CRi 分別為55%和72%，新發(fā)AML 患者的CR、CRi 均高于繼發(fā)AML 患者，并且在這些患者中約39%IDH1 突變被清除。在9.3 個(gè)月的中位隨訪后，Ivosidenib 隊(duì)列中位生存期未達(dá)到，12 個(gè)月的生存概率約為74%。在Enasidenib 隊(duì)列中，CR 及CRi分別為68%和77%，在這些患者中23%清除了IDH2 基因突變。中位隨訪14.5 個(gè)月，中位OS 為25.6%，12 個(gè)月生存概率為67%。在安全性上，聯(lián)合化療與單獨(dú)使用“7+3”化療不良反應(yīng)未見明顯差異，其中值得注意的是Ivosidenib 特異性的IDH分化綜合征、QT 間期延長(zhǎng)和白細(xì)胞增多等不良反應(yīng)，在適當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)下進(jìn)行管理，沒(méi)有患者因這些不良事件而永久停止治療。在Enasidenib 隊(duì)列中最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)則是間接高膽紅素血癥和惡心[18]。綜上所述，Ivosidenib 或Enasidenib 在治療IDH 突變的患者中具有令人滿意的療效及耐受性。

4 抗CD33單抗

CD33 約在90%的AML 原始細(xì)胞表面表達(dá)，通常不表達(dá)于正常造血干細(xì)胞，因此可作為AML靶向治療的良好靶點(diǎn)。吉妥珠單抗（Gemtuzumab Ozogamicin，GO）是一種人源化抗CD33 單抗與嵌入劑卡奇霉素共同組成的抗體偶聯(lián)藥物[19]。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，將271 例CD33 陽(yáng)性初診AML患者隨機(jī)分為兩組，分別給予標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（Ara-C）100～200 mg/m2（第1～7 天給予）聯(lián)合柔紅霉素（DNR）60～90 mg/m2，（第1～3 天給予）（DA 方案）及DA 方案聯(lián)合GO（3 mg/m2，第1、4、7 天給予）方案治療，中位隨訪時(shí)間14.8 個(gè)月，結(jié)果證實(shí)GO 組及對(duì)照組在CR 及OS 無(wú)明顯差異，但GO 組的PFS 顯著高于對(duì)照組，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合GO 治療可改善預(yù)后良好和預(yù)后中等組的OS，但預(yù)后不良組無(wú)明顯改善[20]。關(guān)于對(duì)復(fù)發(fā)難治AML 治療中，盡管研究證實(shí)GO 具有臨床療效，但由于早期死亡率的增高，曾退出市場(chǎng)，直到GO 以分次給藥方案治療AML 才被重新批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治AML[21]。因此，對(duì)于GO 治療復(fù)發(fā)難治AML 仍需進(jìn)一步探索。

5 程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體（PD-L1）抑制劑

PD-1 和PD-L1 是免疫檢查點(diǎn)的重要成員之一。PD-1/PD-L1 通路在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)上調(diào)時(shí)，其抑制效應(yīng)T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答能力，而阻斷該通路可以更加“個(gè)性化”的恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫能力。研究表明，通路靶向PD-1/PD-L1 通路的免疫治療，與其他免疫治療相比，具有更高的ORR，且免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率更低[22]。

納武單抗（Nivolumab）是一種人IgG4 抗PD-1單克隆抗體。在一項(xiàng)Nivolumab 聯(lián)合伊達(dá)比星和阿糖胞苷的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)44 例AML 患者給予阿糖胞苷1.5 g/m2，第1～4 天，伊達(dá)比星12 mg/m2，第1～3 天，聯(lián) 合Nivolumab 3 mg/kg，第24～26 天，主要終點(diǎn)是評(píng)估患者的無(wú)事件生存期。中位隨訪時(shí)間為17.25 個(gè)月，ORR 為78%，其中CR 為64%，中位總生存期為18.54 個(gè)月。骨髓抑制普遍存在，非血液學(xué)毒性反應(yīng)最常見的為感染和腹瀉[23]。而在一項(xiàng)PD-L1 單抗德瓦魯單抗（Durvalumab）聯(lián)合阿扎胞苷治療老年AML 患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者隨機(jī)分配到阿扎胞苷單藥治療或聯(lián)合durvalumab組治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的ORR、OS 均無(wú)明顯差異，提示durvalumab 聯(lián)合阿扎胞苷治療老年AML 是可行的，但并沒(méi)有明顯提高療效[24]。近年來(lái)，PD-1/PD-L1 抑制劑的研究獲得了一些令人鼓舞的結(jié)果，但目前有限的療效及免疫系統(tǒng)平衡失調(diào)導(dǎo)致的皮膚損害、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌疾病及心肌炎限制了其臨床應(yīng)用，但仍讓我們期待接下來(lái)的臨床研究會(huì)帶來(lái)更加令人滿意的效果。

6 展望

隨著分子生物學(xué)及免疫學(xué)的不斷發(fā)展，AML 的治療隊(duì)伍逐漸豐滿，F(xiàn)LT3 抑制劑、IDH1 抑制劑、IDH2 抑制劑等新型靶向藥物給患者帶來(lái)了新的曙光，而近年來(lái)新起步的免疫治療具有相當(dāng)大的潛力，讓我們期待免疫治療在提高療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生，為未來(lái)AML 的新型治療提供一個(gè)新的平臺(tái)。