不同類型肺腫瘤氣道播散的研究現(xiàn)況

劉逸群 張慶廣

根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)2021 年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2020 年全球癌癥死亡病例996 萬例，肺癌死亡病例占癌癥死亡病例的18.0%，據(jù)估計，我國2020 年 癌癥死亡病例300 萬例，肺癌死亡率占癌癥死亡率的23.8%[1]。肺癌仍是我國死亡率最高的癌癥。2015 年，世界衛(wèi)生組織將氣道播散（spread through air spaces，STAS）這一概念正式寫入肺腺癌的侵襲模式。STAS 定義為“腫瘤細胞以實性癌巢、微乳頭狀細胞團簇或單個腫瘤細胞的形式出現(xiàn)在腫瘤主體以外的周圍肺組織內(nèi)”，這使得它成為繼貼壁樣組織學類型生長、肌纖維母細胞間質(zhì)浸潤、胸膜及血管侵犯后的第4 種腫瘤侵襲模式，意味著它的存在使腫瘤更具侵襲性，存在更高的復發(fā)轉(zhuǎn)移風險[2]。

1 STAS的定義

STAS 最早由Kadota 等[3]于2015 年提出，定義為腫瘤細胞擴散到腫瘤主體鄰近肺實質(zhì)的氣道內(nèi)。早在2000 年時，Giraud 等[4]使用氣源性擴散（aerogenous dissemination）來描述肺泡腔中存在游離腫瘤細胞的現(xiàn)象。2005 年，Shiono 等[5]在對結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的患者行肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)中提出了漂浮腫瘤細胞簇通過氣道轉(zhuǎn)移這一概念。2013 年，Onozato 等[6]提出了腫瘤島（tumor islands）的概念，定義為在肺泡腔內(nèi)腫瘤細胞的分離集合，在形態(tài)上它以微乳頭樣成分為特點，在空間上它與主要腫瘤之間至少有幾個肺泡相隔。將腫瘤島以三維重建的方法觀察，發(fā)現(xiàn)這些在二維切片下表現(xiàn)為不相連的結(jié)構(gòu)，在三維重建下表現(xiàn)為腫瘤島在不同的組織平面上與腫瘤主體相連，提示腫瘤島作為一種延伸手段的可能性。同時，進一步研究發(fā)現(xiàn)，相較于無腫瘤島的早期肺腺癌，有腫瘤島存在的早期肺腺癌在同一分期下預后更差。

不同研究對于STAS 的定義不同，絕大多數(shù)研究認為游離腫瘤細胞出現(xiàn)在腫瘤主體邊緣以外的肺泡腔中即為STAS 陽性標準[7-8]。Shiono 等[9]認為它們之間需要至少＞5 mm 的距離才能看作STAS。為了更好地研究STAS，Warth 等[10]根據(jù)游離細胞團簇與原發(fā)灶之間的距離將STAS 分為2 組，其中距腫瘤主體不超過3 個肺泡間隔的游離細胞團簇定義為局限性STAS 組，將超過3 個肺泡間隔的游離細胞團簇定義為廣泛性STAS 組。Uruga 等[11]在對肺腺癌進行半定量分析時，根據(jù)腫瘤主體周圍出現(xiàn)STAS 現(xiàn)象的區(qū)域內(nèi)腫瘤細胞團簇的數(shù)量分為無氣腔播散組、低度氣腔播散組（1～4 個微乳頭樣細胞簇或?qū)嵭园┏玻┖透叨葰馇徊ド⒔M（＞5 個微乳頭樣細胞簇或?qū)嵭园┏玻?。這些分組可以為臨床分期及治療方案提供指導。

2 STAS的發(fā)生機制

STAS 的發(fā)生機制目前還未明確。有人認為STAS 是一種肺腫瘤的侵襲模式，另外還有人質(zhì)疑它只是一種人為的假象。Arai 等[12]在浸潤性黏液腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，膜結(jié)合蛋白A2 通過降解基底膜誘導腫瘤細胞脫離，使得腫瘤細胞離開腫瘤主體，掉落到周圍肺泡腔中，從而導致STAS 發(fā)生。Wu 等[13]在肺腫瘤侵襲機制及腫瘤微環(huán)境的研究中發(fā)現(xiàn)，花生四烯酸代謝和類花生酸信號傳導基因的過量表達、前列腺素E 和F 合酶的增加及相應受體的減少、肺泡毛細血管的重塑、黏附分子的表達改變等會讓腫瘤侵襲性增加，產(chǎn)生STAS 現(xiàn)象?？纵x等[14]采用免疫組化法檢測上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化標志蛋白及關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達，發(fā)現(xiàn)自腫瘤中央到邊緣，E-cadherin 表達減弱，N-cadherin、vimentin 及Snail 表達增強，考慮是因為具有極性的上皮細胞轉(zhuǎn)化為具有移動能力的間質(zhì)細胞，從而游離于腫瘤主體之外。Blaauwgeers 等[15]認為STAS 的發(fā)生是位于組織頂部的外來組織碎片，可以來自手術(shù)或標本解剖過程中施加在組織上的刀片切割造成的腫瘤細胞的移位，由于肺泡結(jié)構(gòu)比較疏松，因此有很多機會可以“捕獲”移位的組織碎片，故而STAS 只是一種人為的現(xiàn)象。Song 等[16]在肺腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，相比于開放手術(shù)，施行胸腔鏡的患者中STAS 陽性率更高，這種發(fā)現(xiàn)可以解釋為在微創(chuàng)切口中取出標本受到擠壓相比于開放切口所受擠壓更大，使腫瘤位移，從而出現(xiàn)STAS的表象。

3 STAS與肺腫瘤

3.1 肺腺癌 近年來，許多研究探討了STAS 與肺癌臨床參數(shù)及預后的關(guān)系，這些研究大多集中在肺腺癌。由于觀察方法與研究對象不同導致STAS 陽性率結(jié)果存在一定差異，在肺腺癌中STAS 的發(fā)生率為14.8%～72.3%[17-20]。浸潤性腺癌組織學亞型分為貼壁生長型、腺泡型、乳頭型、實體型和微乳頭型，此外還有特殊類型浸潤性腺癌，包括黏液腺癌、腸型腺癌、膠樣腺癌和胎兒型腺癌。STAS 發(fā)生率與肺腺癌的組織學亞型密切相關(guān)。大部分研究發(fā)現(xiàn)微乳頭型腺癌出現(xiàn)STAS 的概率最高[14，21-23]。Zhang 等[19]在對762 例Ⅰ期肺腺癌的研究中表明，117 例原位腺癌及微浸潤腺癌中未發(fā)現(xiàn)STAS，并發(fā)現(xiàn)腺泡為主、微乳頭為主及實性為主的腺癌與STAS 發(fā)生密切相關(guān)。Ding 等[24]的一項研究發(fā)現(xiàn)，在腺泡型腺癌中出現(xiàn)篩狀成分和STAS 發(fā)生率密切相關(guān)，其中高達71.6%篩狀成分的腫瘤為STAS 陽性，這種特殊的腺泡類型被認為是不良預后的影響因素。詹瑪琍等[21]的研究中發(fā)現(xiàn)，STAS 與血管侵犯、胸膜侵犯、壞死、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TMN 分期相關(guān)，且隨著分期的增高，STAS 陽性率逐漸上升，分別為Ⅰ期（37.8%）、Ⅱ期（87.1%）和Ⅲ期（100%）。Zombori 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，STAS 的存在與低級別和中級別肺癌的不良預后有關(guān)，但在高級別的腺癌中沒有明顯相關(guān)性。Zombori 等根據(jù)此結(jié)論推測，對于病理分型為低和中級別腺癌且無STAS的患者可行亞肺葉切除術(shù)，而對于高級別腺癌（以實性、微乳頭成分為主）不論有無STAS，肺葉切除術(shù)都作為首選方案。Lee 等[20]在122 例黏液腺癌中發(fā)現(xiàn)，STAS 陽性率高達72.3%，并發(fā)現(xiàn)STAS是總生存期的獨立預測因素。Eguchi 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)中冰凍切片中識別STAS 的敏感度和特異度分別為71%和92%，對于STAS 陽性患者采取肺葉切除相對于亞肺葉切除有更好的預后。盡管在對STAS 定義時限定為浸潤性癌，但Margerie-Mellon 等[26]在回看病理切片時意外觀察到在原位腺癌和微浸潤腺癌中也有STAS，這與之前的定義產(chǎn)生矛盾。

3.2 鱗狀細胞癌 隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)STAS 在鱗狀細胞癌的侵襲中也發(fā)揮重要作用。Lu 等[27]首次在肺鱗狀細胞癌中發(fā)現(xiàn)了STAS，研究顯示STAS與核大小、核異型性、有絲分裂和Ki67 指數(shù)等腫瘤增殖有關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)STAS 相較于淋巴結(jié)、血管及胸膜侵犯能更好地提示預后。Yanagawa 等[28]在對220 例肺鱗狀細胞癌的研究中發(fā)現(xiàn)STAS 的陽性率為19.1%，在Ⅰ期鱗狀細胞癌中，STAS 的表達與復發(fā)和不良預后有關(guān)（5 年無復發(fā)生存率37.4% vs 68.4%，P=0.000 6；5 年總生存率50.2% vs 71.4%，P=0.007 8），而在Ⅱ期和Ⅲ期中，STAS 的表達和復發(fā)及預后無關(guān)。Masai 等[29]在對鱗狀細胞癌的研究中發(fā)現(xiàn)STAS 發(fā)生率為18%，在單因素及多因素分析中發(fā)現(xiàn)，切緣＜1 cm 和/或出現(xiàn)STAS，都會增加局部復發(fā)風險。

3.3 其他 Altinay 等[30]在對非典型類癌的研究發(fā)現(xiàn)STAS 的發(fā)生率為48%，STAS 的出現(xiàn)與壞死和高有絲分裂數(shù)有關(guān)。在典型類癌中，STAS 的發(fā)生率僅為20.5%，高級別小細胞癌及大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)生率為71%～88%。由此得知，從類癌到小細胞癌隨著分化程度降低，STAS 的發(fā)生率逐漸增高。在非典型類癌中，STAS 的分布主要見于腫瘤主體周圍的肺泡腔，多見于第一、二層肺泡間隙，而對于經(jīng)典定義的STAS 需要與腫瘤主體相隔至少3 個肺泡間隙。在對高級別大細胞和小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的觀察中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病例（76.6%）在腫瘤遠離腫瘤邊緣的間隙中觀察到游離腫瘤細胞團簇，STAS 與更高的腫瘤級別、Ki67 指數(shù)、血管侵犯等不良參數(shù)顯著相關(guān)，并與不良的疾病結(jié)局、較短的總生存期和進展時間相關(guān)[30]。

4 STAS與影像學表現(xiàn)

Zhong 等[31]在對670 例Ⅰ期肺腺癌接受肺葉切除手術(shù)治療患者的CT 進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)其中50 例純磨玻璃結(jié)節(jié)未發(fā)現(xiàn)STAS，將剩余620 例患者分成完全實性結(jié)節(jié)和包含磨玻璃成分的部分實性結(jié)節(jié)2 組，研究發(fā)現(xiàn)不論是STAS 陰性患者還是STAS 陽性患者，部分實性結(jié)節(jié)患者的無病生存期與含有磨玻璃成分的百分比有關(guān)；對于總生存期情況，在STAS 陰性患者中，部分實性結(jié)節(jié)組患者的預后明顯好于完全實性結(jié)節(jié)患者組，而在STAS 陽性患者中，不論是完全實性結(jié)節(jié)還是部分實性結(jié)節(jié)的患者總生存期沒有統(tǒng)計學差異。Liao 等[32]在對256 例Ⅰ期肺腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)STAS 與充氣支氣管征、空泡征、胸膜凹陷征這些CT 征象并無相關(guān)性，而在11 例純磨玻璃結(jié)節(jié)病例中發(fā)現(xiàn)1 例STAS陽性。如果說上面對于純磨玻璃結(jié)節(jié)研究樣本量過少的話，Zhang 等[19]在對762 例Ⅰa 期肺腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，STAS 在純磨玻璃結(jié)節(jié)的陽性率為2.42%（7/289），而在磨玻璃成分為主的結(jié)節(jié)中STAS 陽性率為10.62%（12/113），與傳統(tǒng)概念中CT 顯示為純磨玻璃密度對應非浸潤成分的結(jié)果不同，這意味著選擇肺葉或亞肺葉切除術(shù)不僅要根據(jù)磨玻璃結(jié)節(jié)成分的存在，還要結(jié)合其他放射學特征。Lee等[20]在對122 例黏液腺癌中發(fā)現(xiàn)STAS 陽性患者相較于陰性患者在CT 上表現(xiàn)出更多分實性成分、多灶結(jié)節(jié)或邊緣存在分葉和毛刺。Zhang 等[19]發(fā)現(xiàn)STAS 與空洞、分葉征、充氣支氣管影、血管集束征顯著相關(guān)，與腫瘤最大直徑、實體成分最大直徑、最大腫瘤面積、實性體積/腫瘤體積比值相關(guān)。這些放射學特征預測STAS 的敏感性較高，但特異性較差。吳越等[33]發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑、結(jié)節(jié)實性成分、空氣支氣管征、胸膜凹陷征、分葉、毛刺等CT 特征是老年肺腺癌STAS 的獨立預測因素，在12 例純磨玻璃結(jié)節(jié)中未發(fā)現(xiàn)STAS。Margerie-Mellon 等[26]在對CT 表現(xiàn)為亞實性結(jié)節(jié)的203 例肺腺癌中隨機配對40 例STAS 陽性和40 例陰性患者，CT 密度為非實性結(jié)節(jié)的患者總共14 例，其中發(fā)生STAS 的有6 例，占43%，進一步研究發(fā)現(xiàn)STAS陽性患者的結(jié)節(jié)平均直徑、實性成分直徑和實性成分直徑占總直徑比值均高于陰性患者，且差異均有統(tǒng)計學意義。

5 STAS與基因表達

Qiu 等[34]在對STAS 陽性患者腫瘤微環(huán)境的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAF）和腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）可增強腫瘤侵襲能力，由此推測STAS 可能與α-SMA 和CD204 的高表達有關(guān)。Liu 等[35]研究發(fā)現(xiàn)STAS 與Twist 和Slug 的過度表達有關(guān)，這為以后的靶向治療提供了研究靶點。在多項研究中發(fā)現(xiàn)STAS 陽性患者中EGFR 多表現(xiàn)為野生型[10，17，36]。而Tian 等[37]在139 例STAS 陽性患者中68 個肺癌相關(guān)基因譜的研究中發(fā)現(xiàn)STAS 陽性與EGFR 突變呈正相關(guān)，這與Toyokawa 等[38]認為STAS 陽性與EGFR 突變無關(guān)的結(jié)論不同。除此之外，Tian 等發(fā)現(xiàn)STAS 還與TP53、KRAS、ALK和ROS1 相關(guān)，其中吸煙患者更容易出現(xiàn)TP53 改變，在男性中TP53 和KRAS 突變更常見，而在女性中HER2 突變更常見。Lee 等[36]在對316 例肺腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，將近半數(shù)肺腺癌患者存在EGFR突變（155 例），大部分是19Del 的缺失，其次是KRAS 突變（31 例）、ALK 重排（20 例）和ROS1重排（7 例），統(tǒng)計學顯示STAS 陽性與EGFR 野生型和ALK 重排有關(guān)，盡管統(tǒng)計學上顯示ROS1 與STAS 沒有明顯相關(guān)性，但是在ROS1 重排的病例中有71%出現(xiàn)STAS。

6 總結(jié)

目前對于STAS 是腫瘤進展產(chǎn)生的侵襲效應，還是用刀切割腫瘤而產(chǎn)生的潛在偽影，抑或是人工處理后出現(xiàn)的可以提示不良預后的人造現(xiàn)象仍然存在爭議。但是STAS 與肺腫瘤尤其是肺腺癌及鱗狀細胞癌的不良預后存在明顯相關(guān)性。隨著對STAS的重視，術(shù)前CT 征象和術(shù)中冰凍切片對STAS 的診斷會發(fā)揮越來越重要的作用。由于不同研究之間對于STAS 的定義和分類不同，結(jié)論存在不一致性，甚至產(chǎn)生矛盾，故而未來需要更多的研究來統(tǒng)一STAS 的定義和分類方法，尋找減少觀察者間差異的方法，增加可重復性和診斷一致性。同時，還需對STAS 有更加細致的研究，來細化肺腫瘤的分期及指導后續(xù)治療。