新型敷料在慢性創(chuàng)面愈合中的作用及研究進展

李少杰，馮 昱，胡安安，李夢琪，吳志遠

（廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院整形外科，廣東 湛江，524000）

人口老齡化問題，伴隨著社會的不斷發(fā)展，受到了社會的日益重視，與此同時，老齡化問題也隨著老年疾病的發(fā)病率而逐年增加。慢性創(chuàng)面通常被認為是由多種病因引起，經(jīng)4周以上規(guī)范化治療，傷口仍然無法愈合，甚至沒有愈合傾向[1]。慢性創(chuàng)面的特點是其發(fā)生機理復雜，復發(fā)率較高、多學科涵蓋，延不愈、療程長，費用大、致殘率高，給病人和家屬帶來了很大麻煩。慢性創(chuàng)面并不只是一種皮膚完整性變化，有的病人還同樣伴有行動不便，造成生活無法自理，常需家屬長期護理，對病人心理和家庭都帶來了沉重負擔。盡管慢性創(chuàng)面處理極為棘手，但通過近年來學者們的持續(xù)研究與探索，目前，在發(fā)病原因中、在發(fā)病機制和治療上取得了一定積極的進展。

慢性創(chuàng)面有多種原因，因發(fā)病的原因而異，臨床上主要有創(chuàng)傷性潰瘍、糖尿病性潰瘍，惡性潰瘍等、靜脈性潰瘍，缺血性潰瘍等、感染性潰瘍，放射性潰瘍和壓力性潰瘍，其中靜脈性潰瘍?yōu)槎唷毫π詽?，糖尿病性潰瘍?yōu)?種常見類型，約占慢性創(chuàng)面患者70%[2]。據(jù)2008年國內(nèi)流行病學調(diào)查和研究的結(jié)果表明，我國急性創(chuàng)面發(fā)生率已從67.5%下降到22.8%，糖尿病足創(chuàng)面發(fā)病率從4.9%升～33.3%之間[3]。糖尿病所致創(chuàng)面已成為慢性創(chuàng)面形成的一個重要原因，糖尿病足在50歲以上糖尿病患者中發(fā)病率為8.1%，糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcers,DFU）的死亡率每年為11%，而截肢患者死亡率為22%[4]。據(jù)預測，到2024年，全球糖尿病患病人數(shù)將達6.93億人次[5]。

目前的創(chuàng)面修復理念及敷料的開發(fā)主要基于濕性愈合理論，即保持適宜的創(chuàng)面濕度有利于創(chuàng)面愈合。創(chuàng)面愈合速度受到創(chuàng)面類型，病理學條件及敷料種類的影響，敷料是一種暫時性的皮膚替代物，能對創(chuàng)面起保護，止血及預防感染的功能。隨著創(chuàng)面愈合研究的深入，傳統(tǒng)敷料功能過于單一，并不能滿足慢性創(chuàng)面愈合過程的需要。新型功能性敷料應運而生，彌補傳統(tǒng)敷料之缺陷。新型敷料受到廣大醫(yī)護人員青睞，然而如何選擇敷料是臨床醫(yī)師面臨的難題。本文將對多種新型創(chuàng)面敷料的功能及研究進展進行闡述，對新型功能性敷料的臨床應用提供一些思路和幫助。

1 慢性創(chuàng)面的治療

由于慢性創(chuàng)面通常為多因素導致的，未了提高治療的效果，在治療上多采用有針對性的綜合治療，包括保守治療、全身營養(yǎng)支持、基礎病治療及手術治療。目前，臨床上常用創(chuàng)面保守治療方法有高壓氧，激光為主、電刺激作為物理治療的代表，負壓封閉治療技術等，生長因子治療等，以富血小板血漿作為生物治療的代表，多種人工合成新型敷料處理等[6]。

1.1 生長因子

生長因子對創(chuàng)面愈合有重要影響，慢性創(chuàng)面的難愈合與生長因子的降低有關[7]，從而在創(chuàng)面愈合過程中起著舉足輕重的作用，適當濃度生長因子，加快促進創(chuàng)面愈合[8]。Werner等[9]研究闡述了表皮生長因子、血管內(nèi)皮細胞生長因子等生長因子在創(chuàng)面愈合過程中發(fā)揮的作用。臨床上常使用的有重組人表皮生長因子類藥物和重組牛堿性成纖維細胞生長因子等。重組人表皮生長因子類藥物能誘導分化成熟表皮細胞反轉(zhuǎn)為表皮干細胞，加快創(chuàng)面肉芽組織產(chǎn)生，上皮細胞增殖，從而有利于創(chuàng)面愈合，減輕瘢痕增生。重組牛堿性成纖維細胞生長因子類藥物在損傷上皮細胞中具有一定趨向活性作用，激發(fā)成纖維細胞及上皮細胞的增殖分化，促進了新生毛細血管生成，增加肉芽組織毛細血管的數(shù)量，增加血流量，促進血液循環(huán)，并形成保護膜包覆創(chuàng)面，阻斷創(chuàng)面繼發(fā)感染。臨床上如何使生長因子盡可能長的維持創(chuàng)面活性，亦為目前亟待解決的問題。

1.2 富血小板血漿（PRP）

富血小板血漿（platelet-rich plasma）由自體靜脈血離心分離得到，取自自體靜脈血的血小板濃度至少比基礎血漿高兩倍，血小板激活以后，能釋放大量生長因子，包括血小板因子、血小板源性生長因子、結(jié)締組織生長因子、表皮生長因子、成纖維生長因子、血管內(nèi)皮細胞生長因子等[10]。研究證明，這些生長因子能夠促進皮膚愈合，且各因子間協(xié)調(diào)效果較好[11,12]。PRP應用于創(chuàng)面修復有其獨特的優(yōu)勢，①PRP來著于自身靜脈性，避免了外源性的免疫排斥反應。②所包含的生長因子的濃度于正常的生理濃度接近，能夠充分發(fā)揮各生長因子間的協(xié)調(diào)作用。③制作方便，成本低。④目前還未發(fā)現(xiàn)對機體的不良反應和毒副作用。

1.3 負壓封閉引流技術（VSD）

近年來，隨著負壓封閉引流技術（vacuum sealing drainage）的引進，為治療各類感染和難愈性創(chuàng)面提供一種新型，高效的手段。VSD是利用真空裝置使傷口處形成負壓這一密閉條件，保持濕潤的環(huán)境，去除滲出物，減輕水腫，從而加快傷口修復的速度。VSD具有以下優(yōu)點：①清除創(chuàng)面滲出物和壞死組織。②緩解創(chuàng)面水腫和炎性反應，改善傷口微循環(huán)。③促進創(chuàng)面血液循環(huán)、促進肉芽組織的生長。XinXue等研究者表明，VSD對軟組織傷口患者的治療效果顯著，可有效縮短傷口愈合時間，降低炎癥相關指標[13]。

2 新型敷料

敷料用作暫時性皮膚替代物[14]，對創(chuàng)面的愈合起著至關重要的作用。傳統(tǒng)敷料也稱為被動傷口敷料，如紗布之類，棉墊及繃帶都是由動物毛類或者植物纖維制成的，盡管它具有止血和吸收傷口滲出物的功能，但該敷料存在明顯缺點，不能維持創(chuàng)面愈合合適環(huán)境、病菌更容易穿透敷料，引起創(chuàng)面感染、換藥增加了病人的疼痛、破壞新生肉芽組織等。隨學者對慢性創(chuàng)面的深入研究，對敷料也有要求，理想敷料要有一下性能：①為傷口愈合提供適宜的環(huán)境。②創(chuàng)面滲出物吸收，使創(chuàng)面不受細菌的感染與污染。③生物相容性好，對人體組織沒有毒副作用，清除無痛，易于替換。④刺激生長因子的釋放，加快創(chuàng)面愈合。為達到上述要求，目前，國內(nèi)外主要集中在水凝膠類，殼聚糖，海藻酸鹽、銀離子和膠原蛋白及其他衍生敷料人工等方面的研發(fā)。

2.1 水凝膠類敷料

水凝膠是一種能溶于水，具有親水性的高分子材料，水凝膠由于其化學上具有可調(diào)諧性、物理與生物學特性及能吸附并滯留大量水分的三維交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡，引起了人們?nèi)找鎻V泛的關注[15]。高含水量及水凝膠力學性能使得水凝膠能兼容大部分活組織，并且提高愈合過程。親水凝膠使傷口床處于潮濕狀態(tài)，提供非粘附的環(huán)境，它具有溶脹能力，幫助傷口吸收滲出液[16]。水凝膠敷料是功能性創(chuàng)面敷料之一，與傳統(tǒng)敷料相比，能使創(chuàng)面保持濕潤，且不斷吸收創(chuàng)面滲出物通過殼聚糖、多肽類和其他制備水凝膠可以得到及時降解，避免了敷料更換過程中產(chǎn)生的二次損傷。更為重要的是一點，可采用結(jié)構設計與功能整合相結(jié)合的方法，使水凝膠敷料具有更加優(yōu)異的特性，繼而對創(chuàng)面愈合各過程起著決定性作用。Ding等[17]利用單寧酸與天然鳥苷，制備了一種以動態(tài)硼酸酯為主的超分子軟水凝膠，研究發(fā)現(xiàn)，這種水凝膠在抗菌，抗氧化和粘合等方面都表現(xiàn)出了優(yōu)良的性能，能在3天內(nèi)被降解，并且在小鼠皮膚全層損傷創(chuàng)面模型上加快創(chuàng)面愈合。Qian等[18]以殼聚糖、絲素蛋白、PRP等復合材料為原料，制成可注射水凝膠，適用于糖尿病創(chuàng)面愈合。這種水凝膠能保護PRP不被酶水解而繼續(xù)釋放PRP，并在2型糖尿病大鼠模型及大鼠皮膚缺損模型上證明了加速膠原蛋白沉積的作用、血管生成及神經(jīng)修復，促進創(chuàng)面愈合。

Gao等[19]將硫酸鋅（TA）和慶大霉素（GM）等制備成具有強粘附活性的抗菌和自愈水凝膠（G-PTA）。它提供慶大霉素的氨基和羥基與硫酸鋅的羧基側(cè)鏈之間的氫鍵產(chǎn)生作用。合成的水凝膠表現(xiàn)出較強的粘附力及自愈特性。G-PTA水凝膠可以持續(xù)釋放抗生素，且隨硫酸鋅降解而顯示持久抗菌作用，由此進一步縮短了治療時間，促進傷口感染模型中組織的再生。

2.2 殼聚糖衍生敷料

殼聚糖（chitosan）又稱殼多糖、幾丁聚糖，化學名稱聚葡萄糖胺（1-4）-2-氨基-β-D葡萄糖[20]，是甲殼素N-脫乙?；漠a(chǎn)物，來自真菌細胞壁、植物及動物外骨骼，它是一種堿性多糖，在自然界含量很高，是一種白色粉末或者片狀固體。近年來，研究主要圍繞殼聚糖抗菌作用展開，但是對于病原菌的具體機理仍不明確。探討最多機理為帶正電荷殼聚糖分子在帶負電荷細胞膜上靜電作用，導致細胞通透性變化，細胞膜溶解[21,22]。另一種機制是殼聚糖的水解產(chǎn)物與微生物DNA之間的相互作用，通過抑制mRNA來應用于蛋白質(zhì)的合成[23]。Champer等用電子及熒光顯微鏡對殼聚糖聚集體包被細菌細胞進行了觀察[24]。由于殼聚糖沉積，細胞壁變厚，且包覆有一層附加泡狀結(jié)構。外膜厚度使營養(yǎng)物質(zhì)不能進入細胞內(nèi)，還使代謝產(chǎn)物不能排出體外。與纖維素相比，殼聚糖是一種公認的潛在功能生物材料。

Guo等[25]基于季銨殼聚糖（QCS）和單寧酸（TA）制備出可注射季銨殼聚糖/單寧酸水凝膠（QCS/TA）。這種水凝膠以QCS與TA的動態(tài)離子鍵及氫鍵交聯(lián)為主，由此使水凝膠具有優(yōu)良的可注射性、自愈性強，粘附性好。由于TA與QCS內(nèi)在抗氧化、抗菌，止血能力強，這種水凝膠顯示了優(yōu)良的活性氧清除活性，具有廣譜抗菌能力，及快速止血能力。Wahid等[26]通過戊二醛交聯(lián)，將新型細菌纖維素（BC）和殼聚糖（CS）制備成半互穿網(wǎng)絡（semi-IPN）水凝膠。這種凝膠穩(wěn)定性顯著優(yōu)于新型細菌纖維素膜或者單獨殼聚糖凝膠，并對革蘭陽性菌，革蘭陰性菌均有較好的抗菌效果，抗菌效果和BC、CS含量比例有關。

海綿為泡沫狀固體結(jié)構，因其高孔隙率，能吸附大量液體。殼聚糖海綿除了抗菌性能，也被廣泛應用于傷口敷料中，能吸附傷口滲出物，促進組織再生。Mi等[27]采用浸泡-沉淀相轉(zhuǎn)化法制備海綿狀不對稱殼聚糖膜。因殼聚糖具有內(nèi)在抗菌性能，海綿狀膜在創(chuàng)傷敷料中顯示了其需要的諸多優(yōu)勢，例如，透氧性優(yōu)良、控制蒸發(fā)失水、促進液體的排出能力，同時抑制外源微生物的入侵。另外大鼠傷口組織學檢查表明，真皮內(nèi)上皮形成率升高，膠原沉積組織較好。

2.3 海藻酸鹽衍生敷料

海藻酸鹽屬于多糖的一種，自然分布在藻類細胞壁及細胞之間黏膠質(zhì)內(nèi)，還見于某些產(chǎn)黏質(zhì)莢膜假單胞菌，固氮菌及其他菌。在褐藻（也稱為褐海藻）中，藻酸鹽存在于它的細胞壁上，給藻類帶來柔韌性強，結(jié)構牢固，以及當藻類與強海水波接觸時，緩沖其不受潛在危害。在細菌內(nèi)形成保護性膠囊，幫助生物膜[28]的形成，幫助細菌的粘附與定植。海藻酸鹽為原料之一，由于具有生物相容性好、水含量高等優(yōu)點，因而受到了人們的廣泛重視[29]。藻酸鹽敷料能吸附傷口液體的干燥形式，生成凝膠，給干燥傷口提供一個生理濕潤環(huán)境，盡量減少細菌感染，從而有利于迅速地再上皮化以及肉芽組織的生成。但是，單用藻酸鹽作傷口敷料還不足以防止細菌感染并增強其生物活性，尤其是慢性創(chuàng)面的愈合。藻酸鹽因其局限性，在接觸生理環(huán)境的過程中，藻酸鹽可以凝膠化，形成更柔軟的結(jié)構，因而限制了它用于軟組織再生的可能性，并變得不再適用于承重身體部位有關的使用場合。所以近年來海藻酸鹽復合敷料的研究日益深入，不但機械性能較好，且有附加愈合能力，促進較好的組織再生。

Zhao等[30]通過將JK-1分子（一種PH依賴性H2S供體）加入海藻酸鈉（SA）海綿中，制備出具體硫化氫（H2S）釋放特性的功能性海藻酸鈉（SA）敷料（SA/JK-1）。SA/JK-1使創(chuàng)面有一個潮濕，保護性愈合環(huán)境，能夠在酸性PH值環(huán)境中，通過吸收創(chuàng)面滲液而不斷釋放H2S。SA/JK-1既顯示了較好的細胞相容性，并提高成纖維細胞增殖遷移能力。在全層皮膚缺損模型中，結(jié)果顯示SA/JK-1能明顯改善傷口愈合過程，加強肉芽組織的形成。

蜂蜜被用作古代自然的傷口愈合劑，因蜂蜜的抗菌特性，近年來廣泛用于皮膚傷口嚴重感染。Ttang等用蜂蜜摻雜在海藻酸鹽-聚苯乙烯基靜電紡絲的納米纖維膜上[31]發(fā)開有效傷口敷料，最后，通過實驗驗證了蜂蜜負載納米纖維對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑菌活性，并對其抑菌效果進行了評價，有望進行進一步的研究用于慢性創(chuàng)面。大鼠水凝膠體內(nèi)評價結(jié)果表明，相對于需8天才能使傷口痊愈的不含蜂蜜藻酸鹽水凝膠而言，傷口痊愈需要7天。這一研究結(jié)果說明由于過氧化氫運輸，蜂蜜在水凝膠內(nèi)存在，刺激血管生成，促進成纖維細胞生長。水凝膠增強了傷口的再上皮化，這從表皮的厚度可以看出。水凝膠的傷口愈合揭示了藻酸鹽水凝膠和蜂蜜的協(xié)同作用[32]。

2.4 銀離子衍生敷料

銀離子具有廣譜抗菌材料的特性，既抗菌，又殺菌。銀離子引起人們重視的原因，由于銀離子為長效殺菌劑，高溫穩(wěn)定，揮發(fā)性小。銀離子抗菌活性已經(jīng)被完全驗證[35]。銀離子由于具有防腐性能，是一種重要的抗菌劑[33,34],僅有極少數(shù)細菌表現(xiàn)出對該金屬固有的抗性[35]。大多數(shù)細菌的細胞壁和細胞膜都是帶有負電荷，銀離子帶有正電荷。由于電荷間的相互作用，銀離子容易被細菌吸附，并約束細菌的活動，使細菌的生存環(huán)境紊亂失調(diào)，抑制其呼吸，最終導致細菌死亡。且銀離子具有催化活性中心，光線照射下，氧氣被活化，生成羥基自由基和活性氧離子等，它們可以損害微生物細胞增殖能力，對細菌有抑制作用或殺滅作用[36]。劉韜等研究（銀離子敷料促慢性創(chuàng)面愈合效應）表明銀離子敷料具有抗菌廣譜、殺菌效率高、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點。銀離子敷料聯(lián)合VSD有利于創(chuàng)面組織上皮化形成，對于減輕疼痛、創(chuàng)面恢復具有積極的作用。顧鎣璇等[37]研究證明銀離子敷料中含有的聚乙二醇可為表皮生長提供濕潤的環(huán)境，改善創(chuàng)面微循環(huán)。

銀離子用于消毒和抑菌日益受到關注，利用新技術生產(chǎn)的納米銀產(chǎn)品，更是有著廣泛的應用。納米銀材料作為抗菌銀新制劑，它的作用機制與化學抗菌藥有所不同，主要是透過細菌細胞膜銀離子，阻斷細胞呼吸關鍵酶等，抑制RNA和DNA的合成，破壞細菌蛋白質(zhì)，有廣譜殺菌作用，不容易出現(xiàn)耐藥性。納米銀敷料是采用納米技術制成的納米銀超細顆粒，和一般銀敷料比較，接觸面較大，殺菌效果比一般銀敷料有顯著提高[38],對于銅綠假單胞菌，金黃色葡萄球菌等、鏈球菌和其他許多細菌都具有強烈抑制作用。研究[39]發(fā)現(xiàn)AgNPs的直接相互作用可能誘發(fā)遺傳毒性。研究結(jié)果證實，在AgNPs置于活細胞內(nèi)的情況下，細胞膜將會破裂[40]。Jiang等[41]用魔芋葡甘露聚糖與殼聚糖進行交聯(lián)，制得水凝膠，最后，將銀納米顆粒（AgNPs）摻入到水凝膠中。研究顯示，該納米復合水凝膠對傷口滲液有一定的吸收能力和自愈特性。用作載體的水凝膠對銀離子的釋放具有調(diào)節(jié)作用，減輕AgNPs細胞毒性，感染皮膚缺損大鼠模型，與對照組比較，應用AgNPs水凝膠敷料大鼠傷口愈合更快，炎癥反應降低。

2.5 膠原蛋白衍生敷料

膠原蛋白是人體中最豐富的功能性蛋白質(zhì)之一，與皮膚表面的蛋白質(zhì)分子親和力高、相容性好，生物降解安全性高，可被降解吸收，良好的粘附力具有低免疫原性。膠原在細胞中起到鉚定，支撐等作用，同時，也給細胞提供了一個適宜的成長環(huán)境，在細胞遷移過程中、分化和增殖及其他行為也起了重要的作用[42]，因此，膠原敷料可以單獨使用，也可以與其他材料聯(lián)合使用，在許多領域[43]。Helary等[44]對不同密度膠原基質(zhì)傷口敷料對慢性創(chuàng)面進行了研究和評價，對5-40mg/ml濃縮后基質(zhì)進行了結(jié)構，機械性能試驗、溶脹能力強，體內(nèi)穩(wěn)定性的評價。實驗結(jié)果表明，致密膠原蛋白基質(zhì)對于開發(fā)慢性傷口的藥物傷口敷料是有前景的。較濃縮基質(zhì)顯示最佳溶脹能力，能吸收比它干重達20倍的水分，從而可以從其干燥形式中有效地加載抗生素。他們釋放了有效劑量的抗生素，在3天內(nèi)抑制金黃色葡萄球菌的生長。這些研究表明，致密膠原蛋白基質(zhì)在研制慢性傷口藥物傷口敷料方面具有潛力。Elghardbly等[45]研究改良膠原凝膠（MCG）敷料，并以慢性缺血性傷口豬模型為試驗對象，對應用MCG不同創(chuàng)面內(nèi)炎癥因子，炎癥細胞進行了觀察、成纖維細胞和血管內(nèi)皮細胞發(fā)生改變。結(jié)果表明：MCG能及時地控制炎癥，促進組織增生和血管生成，使創(chuàng)面獲得愈合。

3 問題與展望

傳統(tǒng)傷口敷料作用單一，不能提供一個很好的微環(huán)境來支持創(chuàng)面愈合過程，致使慢性創(chuàng)面的臨床治愈率不高，復發(fā)率較高。隨著醫(yī)學材料學的不斷發(fā)展，使用新型材料制作敷料日益增多。研究新型醫(yī)用敷料，就是為了強化與完善傳統(tǒng)醫(yī)用敷料的功能，給創(chuàng)面以合適的愈合環(huán)境和防護、吸收創(chuàng)面滲出物、使傷口不受污染，避免細菌感染等功能，促使生長因子釋放，以加快創(chuàng)面愈合，使得它在多種慢性創(chuàng)面中得到了廣泛的應用。總之這種新型敷料已在慢性創(chuàng)面治療方面獲得了一些成功，但是，也還存在著這樣或那樣的問題，例如，現(xiàn)在更多研究源于動物模型、組織模型等等都和人體有著明顯的區(qū)別。怎樣使研究深入到臨床，有待進一步研究和試驗。新型敷料有望實現(xiàn)慢性創(chuàng)面的個性化和精細化治療，具有廣闊的發(fā)展?jié)摿团R床應用前景。