慢性心力衰竭呼吸肌訓練與自主神經(jīng)功能關系的研究進展

單紫葳， 孫啟凡， 沈玉芹

(1. 同濟大學醫(yī)學院,上海 200092; 2. 同濟大學附屬同濟醫(yī)院心臟康復科,上海 200065)

心力衰竭是一種世界范圍內患病率高、致死率高的心臟疾病[1]，其臨床表現(xiàn)主要是呼吸困難與乏力、液體潴留(肺淤血和外周水腫)，是各種心血管疾病進展到嚴重或晚期階段的復雜綜合征[2]。慢性心力衰竭指在原有心臟疾病基礎上逐漸出現(xiàn)心力衰竭癥狀與體征，表現(xiàn)為心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損[3]。

心臟康復是慢性心力衰竭管理的重要組成部分，可緩解呼吸困難與乏力，提高運動耐量和生活質量，降低住院率和死亡率。呼吸肌訓練作為心臟康復的重要治療手段，通過鍛煉膈肌等吸氣肌[4]，增加患者呼吸肌力量和整體攜氧能力[5]。目前認為，呼吸肌訓練適用于休息或運動時有呼吸困難、吸氣肌力量減弱及存在肺動脈高壓的慢性心力衰竭患者。本綜述側重于描述慢性心力衰竭患者進行呼吸肌訓練的病理生理機制、呼吸肌訓練方法以及呼吸肌訓練對自主神經(jīng)功能的影響。

1 慢性心力衰竭患者與呼吸肌訓練

1.1 慢性心力衰竭患者呼吸肌功能變化

人的呼吸過程由4個環(huán)節(jié)構成: (1) 肺通氣，肺與外界環(huán)境之間的氣體交換；(2) 肺換氣，肺泡與肺毛細血管血液之間的氣體交換；(3) 氣體在血液中的運輸；(4) 組織換氣，組織細胞與組織毛細血管之間的氣體交換，其中又包括氣體在動脈血與肌肉毛細血管之間以及在肌肉毛細血管和線粒體之間的交換。慢性心力衰竭患者往往因肺淤血導致機體缺氧，在缺氧條件下，慢性心力衰竭患者會出現(xiàn)呼吸頻率增快等反應，盡管通氣功能未受到明顯影響，但由于生理無效腔等的存在，以及肺通氣與肺換氣觸發(fā)的生理調節(jié)不能通過等效變化來代償，因此，呼吸頻率加快并不能完全改善缺氧狀態(tài)，而現(xiàn)有的肺泡-毛細血管氧擴散能力受損[6]。因此，缺氧環(huán)境導致呼吸頻率增加進而引起吸氣肌疲勞。

吸氣肌疲勞時，以膈肌為主的呼吸肌群會出現(xiàn)以下變化: (1) 肌細胞內線粒體數(shù)量減少，氧攝取利用障礙和早期酸中毒，最終致肌肉耐力降低;(2) 肌 纖維萎縮，表現(xiàn)為 Ⅰ 型快抽搐肌纖維數(shù)量增加，Ⅱ 型慢抽搐肌纖維數(shù)量減少，這與膈肌負荷的慢性增加有關[7]。吸氣肌訓練可增加肌細胞內線粒體數(shù)量以及 Ⅱ 型肌纖維數(shù)量，防止呼吸肌萎縮及功能下降。此外，吸氣肌耐力下降還與泛素介導蛋白質水解、炎性細胞因子過度表達[8]、線粒體和氧化酶能力受損等機制有關。

慢性心力衰竭患者心輸出量減少，機體為維持內環(huán)境穩(wěn)定激活神經(jīng)內分泌調節(jié)，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加，導致外周血管阻力增加，血流減少，進一步導致運動肌氧供不足，表現(xiàn)為四周骨骼肌力量和耐力減退[9]，以及呼吸肌本身功能受到直接影響?？傊?，在閉合流體循環(huán)中，流體總量不變，機體優(yōu)先將血流供給心肺腦等重要器官，呼吸肌血流減少后，竊取骨骼肌血流量，減少四周骨骼肌血流，造成其功能的進一步減退。吸氣肌訓練可打破這一惡性循環(huán)，吸氣肌訓練通過降低交感神經(jīng)功能，減小外周循環(huán)阻力，增加骨骼肌血流及供氧，減緩或防止呼吸肌萎縮，改善心力衰竭患者癥狀。

1.2 慢性心力衰竭患者呼吸肌訓練方式

1.3 慢性心力衰竭呼吸肌訓練研究進展

國外最新研究證實，呼吸肌訓練對慢性心力衰竭患者呼吸功能改善、運動耐力恢復、社會功能提升、焦慮水平降低均有幫助。2020年一項針對慢性心力衰竭患者的前瞻性隨機對照試驗曾證實，為期6周的家庭呼吸肌訓練被發(fā)現(xiàn)是減少患者呼吸困難、緩解疲勞并改善美國紐約心臟病學會(New York Heart Association, NYHA)心功能分級的有效且安全的工具[14]。該研究選取伊朗西部洛雷斯坦醫(yī)科大學附屬心臟康復醫(yī)院的84名心力衰竭患者進行該呼吸肌訓練，主要終點包括疲勞嚴重程度量表(fatigue severity scale, FSS)和呼吸困難量表(modified medical research council, MMRC)的評估，對訓練前后的呼吸困難、疲勞感知以及NYHA心功能分級進行比較，最終得出上述結論。此外，莫雷諾等人在對慢性心力衰竭受試者進行了8周呼吸肌訓練后發(fā)現(xiàn)受試者吸氣肌力量最高增加了78%[15]。

國內目前對慢性心力衰竭患者進行呼吸肌訓練的研究有限，認識稍顯不足。但通過其他基礎疾病與呼吸肌訓練關系的研究，也可對慢性心力衰竭的相關研究產(chǎn)生啟發(fā)。例如，針對新冠肺炎恢復期患者的臨床對照試驗結果顯示，經(jīng)過6周的呼吸肌訓練，四名受試者肋間肌、腹壁肌等吸氣肌肌肉力量提升[16]。另有研究證實，呼吸時鼓勵患者鍛煉腹壁以減少胸壁運動，減慢呼吸頻率以降低功耗，可增加肺通氣量和血氧含量[17]。其它相關研究證實呼吸肌訓練除增強呼吸肌力量外，還可改善患者疲勞程度、改善構音障礙[18]、擴大肺容量[19]、幫助機械通氣患者改善脫機后狀態(tài)[20]。

2 慢性心力衰竭患者與自主神經(jīng)功能

2.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)動態(tài)變化

自主神經(jīng)是人體中樞的一部分，調控心肺、消化、泌尿、生殖、免疫等多個系統(tǒng)，保障人體的正常運行和活動能力。研究發(fā)現(xiàn)，自主神經(jīng)失衡是心力衰竭、猝死等的起因和表征[21]。慢性心力衰竭患者交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system, SNS)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)(parasympathetic nervous system, PNS)在心肺代謝系統(tǒng)調控中失衡，交感神經(jīng)活性增加及迷走神經(jīng)活性降低，引起神經(jīng)末梢分泌高濃度的兒茶酚胺，尤其是去甲腎上腺素[22]，對心肌細胞產(chǎn)生毒副作用，造成心肌細胞壞死、凋亡、心肌纖維化，最后導致心臟重構和功能失調。

心臟副交感神經(jīng)傳出神經(jīng)通過迷走神經(jīng)傳遞[23]，并通過乙酰膽堿的釋放誘導心臟減慢心率，而交感神經(jīng)傳出神經(jīng)通過胸椎交感神經(jīng)鏈內的神經(jīng)網(wǎng)絡傳遞，通過去甲腎上腺素的釋放增加心率。迷走神經(jīng)活動能夠比交感神經(jīng)活動更快地對心臟產(chǎn)生影響，這可能是由于更快的信號傳導和乙酰膽堿受體動力學，因此它能夠延遲即時心跳。此外，乙酰膽堿抑制去甲腎上腺素的釋放，并在竇房結處掩蓋去甲腎上腺素的作用，因此，副交感神經(jīng)活動被認為是心率控制過程中自主神經(jīng)系統(tǒng)的主要部分，在靜息條件下提供了對心率控制的穩(wěn)態(tài)背景水平[24]。在健康人的休息狀態(tài)下，交感神經(jīng)活動可能很少或不存在，而在各種疾病狀態(tài)下，以及在運動和身體和精神紊亂期間的健康人中，交感神經(jīng)活動很高。

2.2 慢性心力衰竭與自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡

如上所述，慢性心力衰竭患者存在復雜的自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡，表現(xiàn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活和副交感神經(jīng)系統(tǒng)活動的減弱，這些變化最初可能被認為是對心臟功能異常引起的血流動力學改變的短期補償反應。有關慢性心力衰竭患者的縱向研究表明，自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡越嚴重，死亡風險越大。改善慢性心力衰竭患者預后同時減弱交感神經(jīng)功能激活的治療包括使用血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、利尿劑、增強心臟收縮力藥物、控制心室率藥物和心臟再同步化治療(CRT)。然而這些療法不能充分扭轉自主神經(jīng)失衡，藥物相互作用和不耐受限制了自主神經(jīng)失衡循證治療，故而正在開發(fā)和測試通過調節(jié)自主心血管反射的成分來減輕心臟功能障礙的療法，主要包括: (1) 通過直接電刺激增強迷走神經(jīng)活動；(2) 通過腎神經(jīng)消融減弱腎傳入交感神經(jīng)流出；(3) 通過頸動脈體切除減弱化學感受器反射；(4) 通過直接電刺激增強壓力感受器活性。

慢性心力衰竭患者的神經(jīng)體液反射調節(jié)中，來自動脈及心臟的機械感受器、動脈化學感受器、肺牽張感受器以及腎傳入神經(jīng)的輸入負反饋調節(jié)交感神經(jīng)流出，使中樞介導的設定點增加。隨著收縮功能障礙加重，通過刺激心室和心房機械感受器神經(jīng)傳入群來實現(xiàn)交感抑制的輸入減少，由心臟舒張壓的增加激活正常靜止的心房反射，缺血觸發(fā)化學敏感的心室傳入神經(jīng)末梢，動脈化學感受器增強交感神經(jīng)興奮性輸入。隨著心力衰竭病程進展，到心臟、腎上腺、腎臟、骨骼肌和其他血管床的交感神經(jīng)流量普遍增加，因此，除傳統(tǒng)藥物治療、非藥物治療外，以自主神經(jīng)為靶點，改善自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡，有望改善心力衰竭患者病情進展。

2.3 慢性心力衰竭自主神經(jīng)系統(tǒng)功能評估指標

2017年，歐洲心臟病學會心力衰竭協(xié)會轉化研究委員會發(fā)表科學立場聲明: 自主神經(jīng)系統(tǒng)可作為心力衰竭的治療靶點[25]。目前檢測慢性心力衰竭自主神經(jīng)功能的方法分為侵入性與非侵入性，侵入性指標包括測量去甲腎上腺素、乙酰膽堿、神經(jīng)肽Y等物質在血液或尿液里的濃度，其中，去甲腎上腺素是交感神經(jīng)系統(tǒng)的關鍵神經(jīng)遞質，血漿去甲腎上腺素水平較高，這是由于心輸出量減少，交感神經(jīng)活動增強以及血漿清除率降低，且其與心力衰竭的預后較差有關。乙酰膽堿是迷走神經(jīng)系統(tǒng)的主要神經(jīng)遞質，但它太不穩(wěn)定，無法在血漿中取樣和分析。神經(jīng)肽Y具有興奮作用，存在于富含交感神經(jīng)纖維的外周器官中，已發(fā)現(xiàn)這種物質在慢性心力衰竭患者中升高。非侵入性手段包括測量心率變異性(heart rate variability, HRV)、單光子發(fā)射計算機斷層掃描(single photon emission computed tomography, SPECT) 和正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)等方式。SPECT及PET是可用于心臟交感神經(jīng)成像的兩種方式，然而，專用設備尚未被廣泛推廣，且多數(shù)PET放射性示蹤劑的半衰期較短且價格昂貴，因此尚未被廣泛采用。這些檢測手段中，心率變異性已被證實其下降與心力衰竭患者預期壽命的縮短相關[26]。

心率變異性是一種新的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能無創(chuàng)定量評價方法，指心電信號中RR間期差異的變化情況，在很大程度上是副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動的產(chǎn)物，被認為是“交感迷走神經(jīng)平衡”的定性指標，反映了副交感神經(jīng)與交感神經(jīng)自主控制的權重，代表交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)心血管系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，它被證明與每個心動周期的模式有關[27]。

心率變異性由時域維度和頻域維度2個維度的評估指標。時域維度如下。(1) RR間期標準差(the standard deviation of normal to normal interval， SDNN)： SDNN是24 h連續(xù)RR區(qū)間的標準差，反映神經(jīng)調控能力，其降低提示交感活性增強；(2) RR間期平均值的標準差(the standard deviation of average normal to normal interval, SDANN)： SDANN是24 h內每間隔5 min連續(xù)RR間期的標準差；(3) 相鄰RR間期差值的均方差(root mean square of the differ-ences in the successive, RMSSD)，即24 h內所有RR間期的均方根，是通過計算心跳之間的所有連續(xù)時間差獲得的時域測量，它反映了心臟適應突然的外部或內部壓力的能力及迷走神經(jīng)張力；(4) 相差50 ms的RR間隔百分比(percentage of normal to normal interval that differ by 50ms, PNN50)，是24 h相鄰2個正常RR間期差>50 ms 的竇性搏動的百分比，迷走神經(jīng)功能減弱時，其值降低;(5) SDNNindex： 指每5 min 周期的正常到正常間隔的標準差平均值，是5 min 段的標準差平均值，反映交感神經(jīng)敏感性高低，交感神經(jīng)活性下降時，其值升高。頻域維度如下。(1) 高頻(HF)： 主要反映迷走神經(jīng)的調節(jié)作用，受呼吸深度影響；(2) 低頻與高頻之比(LF/HF)： 定量評估迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)的均衡性，高頻心率變異性被認為主要由副交感神經(jīng)介導，低頻心率變異性被認為是交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)共同介導，其中該比值較高時反映交感神經(jīng)占優(yōu)勢，而比值較低時則反映了副交感神經(jīng)占優(yōu)勢[28]；(3) 除高頻低頻外，頻域維度還有總功率、超低頻、極低頻等指標，反映自主神經(jīng)的中樞整合能力。

綜上，在研究慢性心力衰竭、高血壓[29]、冠心病[30]等心血管疾病時，可以通過測量心率變異性的各種成分，如HF、SDNN、PNN50等，并根據(jù)這些指標的高低判斷自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的變化，判斷交感神經(jīng)系統(tǒng)與副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活躍狀態(tài)，區(qū)分個體差異及相同個體治療前后差異。

3 慢性心力衰竭患者呼吸肌訓練對自主神經(jīng)系統(tǒng)影響

目前認為，慢性心力衰竭患者進行呼吸肌訓練可以改變呼吸頻率，影響自主神經(jīng)功能。研究發(fā)現(xiàn)，深慢呼吸會導致脈搏波動與心跳節(jié)律同步[31]，吸呼比相等的呼吸運動，即使短至5 min，也能有效增加副交感神經(jīng)活動[27]，促進交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動之間的平衡。其次，呼吸肌訓練過程中無負荷引導呼吸提高了患者的動脈壓力反射敏感性[32]，呼吸頻率降低和潮氣量增加在呼吸肌訓練后心臟迷走神經(jīng)控制的變化中起著至關重要的作用[33]。

深慢呼吸對慢性心力衰竭患者心血管和呼吸系統(tǒng)有深遠的影響，具體機制包括對動脈壓力感受器和肺牽張感受器的規(guī)律性刺激，增加壓力感受器傳入信號，從而增加迷走神經(jīng)傳入信號[34]，該信號通過舌咽和迷走神經(jīng)傳遞到孤束核，最終導致交感神經(jīng)抑制和心臟迷走神經(jīng)輸出增加[35]。

慢性心力衰竭患者為了實現(xiàn)向副交感神經(jīng)支配的長期轉變，需要長時間練習深慢呼吸，Taylor等[36]推測在吸呼比相等的前提下，定期練習深慢呼吸3個月，乙酰膽堿的釋放和水解得到優(yōu)化。深慢呼吸改善了心臟交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)對身體干擾的反應，這可能是由于副交感神經(jīng)張力增加以及壓力反射敏感性增強的結果[37]。因此，呼吸肌訓練可幫助慢性心力衰竭患者實現(xiàn)深慢呼吸，而深慢呼吸能夠幫助實現(xiàn)最佳的交感迷走神經(jīng)平衡，并增強對身體和精神壓力的自主反應。

4 結 語

慢性心力衰竭作為常見的心血管疾病，患者存在呼吸肌疲勞、運動耐力下降、自主神經(jīng)功能失衡等表現(xiàn)，呼吸肌訓練是改善呼吸肌疲勞的有效方式。慢性心力衰竭患者進行呼吸肌訓練可以緩解吸氣肌疲勞，增強呼吸肌耐力，改善機體氧代謝能力。慢性心力衰竭患者的重要表現(xiàn)是自主神經(jīng)功能失衡，表現(xiàn)為交感神經(jīng)功能增強、副交感神經(jīng)功能減退。呼吸肌訓練可以通過調節(jié)心力衰竭患者自主神經(jīng)功能失衡，改善心力衰竭患者病情進展。

目前國際上已明確自主神經(jīng)可作為慢性心力衰竭的治療靶點，呼吸肌訓練可作為慢性心力衰竭的非藥物手段，但未來有待進一步研究的是: (1) 心力衰竭患者自主神經(jīng)失衡的病理生理機制及監(jiān)測指標需要更多基礎研究支持；(2) 國內針對呼吸頻率、訓練形式、訓練強度、持續(xù)時間等呼吸肌訓練要素暫無統(tǒng)一標準，有必要進行更多有效臨床試驗，制定最佳干預方案；(3) 呼吸肌訓練過程中的引導設備種類單一，有待結合臨床應用及患者主客觀感受完善研發(fā)；總之，呼吸肌訓練對慢性心力衰竭患者自主神經(jīng)調節(jié)的影響這一話題有廣闊的前景，未來值得更多探索。