催產(chǎn)素調(diào)控焦慮情緒及其行為的神經(jīng)生物學(xué)機制研究進展

李雨潔， 葉冰璐， 杜唯佳， 劉志強

(1. 同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海 200092; 2. 同濟大學(xué)附屬第一婦嬰保健院麻醉科,上海 201204)

催產(chǎn)素(oxytocin)是一種垂體神經(jīng)九肽，由下丘腦室旁核(paraventricular nucleus, PVN)與視上核中的神經(jīng)元產(chǎn)生。近年來，催產(chǎn)素作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生的作用逐漸受到關(guān)注?，F(xiàn)有研究表明，催產(chǎn)素能神經(jīng)元廣泛投射至各個腦區(qū)，可以對多種社會行為產(chǎn)生影響，如社會認(rèn)知和母本行為。催產(chǎn)素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的缺陷也與某些精神類疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，如疼痛、焦慮、抑郁及恐懼記憶等。

1 催產(chǎn)素對焦慮情緒的調(diào)控作用

催產(chǎn)素在人類社交行為和情緒情感中起至關(guān)重要的作用。壓力和焦慮會引起催產(chǎn)素的釋放，表明催產(chǎn)素對壓力和焦慮等行為可能具有調(diào)節(jié)作用。

1.1 催產(chǎn)素的抗焦慮作用

基于嚙齒動物的研究表明，催產(chǎn)素對雌性和雄性小鼠的焦慮樣行為均有一定的改善作用。進一步研究證明，這種調(diào)控作用具有一定的性別差異，即在雄性小鼠中，催產(chǎn)素能神經(jīng)元主要表現(xiàn)為對焦慮樣行為的調(diào)控作用，而在雌性小鼠中則主要表現(xiàn)為對社會行為的調(diào)控作用[1]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，即使催產(chǎn)素的分布存在性別差異，但其對于調(diào)節(jié)焦慮情緒的潛力毋庸置疑。

1.2 催產(chǎn)素的致焦慮作用

目前，催產(chǎn)素的抗焦慮作用被普遍證實，但也有研究認(rèn)為其可以產(chǎn)生致焦慮的副作用。Jang等[2]選擇幼年雄性大鼠，通過皮下給藥的方式連續(xù)注射催產(chǎn)素3 d后，發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)了明顯的焦慮樣行為。與之類似，另一項研究則通過腹腔給藥的方式注射高劑量的催產(chǎn)素(1 mg/kg)，也同樣誘發(fā)出了小鼠的焦慮樣行為。Peters等[3]則選擇腦室給藥的方法使用高劑量催產(chǎn)素(10 ng/d)，連續(xù)給藥15 d后同樣誘導(dǎo)出了同樣的表型。結(jié)合以上研究可以猜測，催產(chǎn)素致焦慮副作用的出現(xiàn)似乎與動物年齡、給藥方式及給藥劑量密切相關(guān)。

2 催產(chǎn)素影響焦慮樣行為的神經(jīng)生物學(xué)機制

2.1 催產(chǎn)素調(diào)節(jié)焦慮樣行為的作用受體

催產(chǎn)素主要作用于兩種受體，分別為催產(chǎn)素受體(oxytocin receptor, OTR)和血管加壓素1a型受體(vasopressin 1a receptor, V1aR)。OTR與V1aR兩種受體高度同源，均為7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，但功能上略有區(qū)別。有研究認(rèn)為OTR多與積極的情感相關(guān)，但V1aR多與壓力、恐懼等消極情感相關(guān)。但催產(chǎn)素究竟通過何種受體對何種情緒產(chǎn)生怎樣的調(diào)控作用尚無明確定論。

2.1.1 OTR OTR廣泛分布于各個腦區(qū)，主要與Gq或Gi偶聯(lián)發(fā)揮作用。其中，與Gq偶聯(lián)的OTR主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個腦區(qū)，與Gi偶聯(lián)的OTR主要分布于外周組織器官。

有研究指出，通過社交隔離誘發(fā)出嚙齒動物的焦慮樣行為后，小鼠杏仁核腦區(qū)中OTR水平發(fā)生下降，但PVN的催產(chǎn)素水平并未出現(xiàn)明顯改變。Han等[4]同樣通過該模型發(fā)現(xiàn)了OTR的減少，但V1aR的表達量無明顯減少，所以認(rèn)為催產(chǎn)素通過OTR發(fā)揮了抗焦慮作用，而V1aR并未參與。同時，催產(chǎn)素不僅通過OTR發(fā)揮了抗焦慮作用，在建立抑郁模型前提前使用催產(chǎn)素還可以對目標(biāo)腦區(qū)發(fā)揮“保護作用”，使目標(biāo)腦區(qū)不再出現(xiàn)OTR數(shù)量的下降[5]。除在嚙齒類動物模型中發(fā)現(xiàn)的OTR介導(dǎo)抗焦慮功能外，有研究基于人類血液樣本也同樣發(fā)現(xiàn)，OTR的功能性表觀遺傳甲基化程度與社交焦慮癥中控制注意的網(wǎng)絡(luò)區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)功能耦合減少相關(guān)。并且，人類情緒變化中，與焦慮癥相關(guān)的特定損傷也與OTR的DNA甲基化密切相關(guān)。

2.1.2 V1aR 另有一些研究指出，V1aR也與焦慮情緒密切相關(guān)。在雙側(cè)杏仁核腦區(qū)注射血管加壓素后，小鼠表現(xiàn)出明顯焦慮樣行為，且該行為可以通過腦區(qū)注射V1aR拮抗劑來改善。Bielsky等[6]則通過在杏仁核中條件性敲除功能性V1aR改善了雄性小鼠的焦慮樣行為。而在野生型小鼠側(cè)隔中過表達V1aR 后，其焦慮樣行為可表現(xiàn)出輕度加重。

2.2 催產(chǎn)素調(diào)節(jié)焦慮樣行為的作用神經(jīng)元

催產(chǎn)素通過作用于各種不同類型的神經(jīng)元來調(diào)控不同情緒，但作用于何種神經(jīng)元與其具體作用的腦區(qū)密切相關(guān)。其中，對5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)能神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用被認(rèn)為是多種神經(jīng)精神疾病的基礎(chǔ)。中腦中縫背核是大腦中5-HT的主要來源之一，該腦區(qū)中OTR與5-HT能神經(jīng)元大量共定位。Dolen等[7]敲除了中縫背核中的OTR后，小鼠離體腦片的長時程增強電流明顯減少。在另一項研究中，腦區(qū)注射5-HT 2a/2c受體拮抗劑后抑制了催產(chǎn)素的抗焦慮作用。有研究通過給非人靈長類動物獼猴腦內(nèi)注射催產(chǎn)素后進行尸檢及放射性自顯影檢查后發(fā)現(xiàn)5-HT大量釋放，并增加了5-HT 1a受體的可用性。故推測催產(chǎn)素可能是通過OTR促進了5-HT的大量釋放，從而調(diào)控焦慮情緒。

此外，催產(chǎn)素對γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)能神經(jīng)元的作用也對情緒調(diào)控有重要影響。催產(chǎn)素受體組成亞基之一為Gnai2，有研究證明，85%的Gnai2 mRNA都與GABA能神經(jīng)元共定位[8]。杏仁核是情緒調(diào)節(jié)的重要腦區(qū)，接受大量來自膽堿能神經(jīng)元的投射，膽堿能神經(jīng)元表達抑制性的GABA神經(jīng)遞質(zhì)，所以催產(chǎn)素在杏仁核中大多是通過GABA能神經(jīng)元投射發(fā)揮調(diào)控焦慮、恐懼等表型的功能。使用催產(chǎn)素激動劑TGOT被發(fā)現(xiàn)可增強中央杏仁核內(nèi)的GABA能傳遞。同時研究發(fā)現(xiàn)，焦慮樣行為模型中，小鼠杏仁核的GABA減少，但在腦區(qū)注射催產(chǎn)素后得以改善。除中央杏仁核以外，在大腦其他區(qū)域也發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素可以通過激活GABA產(chǎn)生的抗焦慮作用。除情緒的調(diào)節(jié)外，催產(chǎn)素通過對GABA能神經(jīng)元的調(diào)控也可以進一步影響小鼠的社交、成癮等行為。

除5-HT能神經(jīng)元、GABA能神經(jīng)元之外，催產(chǎn)素也可以作用于谷氨酸能神經(jīng)元，其通過阻斷杏仁核內(nèi)的谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白誘導(dǎo)出了大鼠的快感缺失及焦慮樣行為。除神經(jīng)元之外，催產(chǎn)素也可以作用于杏仁核中表達OTR的星形膠質(zhì)細(xì)胞，通過級聯(lián)反應(yīng)激活星膠細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)及周圍神經(jīng)元，調(diào)節(jié)焦慮樣行為[9]。

2.3 催產(chǎn)素調(diào)節(jié)焦慮樣行為的下游腦區(qū)

催產(chǎn)素在腦內(nèi)的投射十分廣泛，其中多個腦區(qū)與情緒的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，如內(nèi)側(cè)前額葉皮層，中腦中縫背核，終紋床核，中央杏仁核等，見表1。

表1 催產(chǎn)素調(diào)控焦慮情緒的下游腦區(qū)Tab.1 Brain region of oxytocin regulating anxiety

2.3.1 催產(chǎn)素在前額葉皮層中的焦慮調(diào)節(jié)作用內(nèi)側(cè)前額葉皮層與情緒的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，其中多個腦區(qū)接受來自PVN催產(chǎn)素能神經(jīng)元的投射，如前扣帶皮層(anterior cingulate cortex, ACC)，內(nèi)側(cè)前額葉皮層前緣(prelimbic area, PL)。研究指出，在ACC中局部注射微量催產(chǎn)素后，GABA能中間神經(jīng)元發(fā)生去極化，動作電位增加，從而產(chǎn)生抗焦慮作用，這也與催產(chǎn)素在ACC中對突觸前長時程增強的抑制作用相關(guān)[10]。在前邊緣皮層中，催產(chǎn)素發(fā)揮抗焦慮的作用同樣依賴GABA能神經(jīng)元的激活。在產(chǎn)后焦慮樣行為的小鼠PL中注入微量催產(chǎn)素后產(chǎn)生明顯的抗焦慮作用，該作用可以被OTR拮抗劑阻斷。

2.3.2 催產(chǎn)素在杏仁核中的焦慮調(diào)節(jié)作用 杏仁核是情緒調(diào)節(jié)的一個重要腦區(qū)。有研究以功能性核磁成像為基礎(chǔ)，證明催產(chǎn)素可以對杏仁核自下而上或自上而下產(chǎn)生情緒調(diào)控作用[16]。催產(chǎn)素在杏仁核可能是通過作用于OTR發(fā)揮功能的，杏仁核中有高密度的OTR表達，研究發(fā)現(xiàn)OTR是通過抑制鉀離子內(nèi)流通道誘導(dǎo)了神經(jīng)元興奮性改變[17]。杏仁核中近90%的神經(jīng)元為GABA能神經(jīng)元，阻斷杏仁核中的GABA受體后，催產(chǎn)素?zé)o法繼續(xù)發(fā)揮抗焦慮作用。除此之外，有一項基于人體的實驗發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素在該腦區(qū)發(fā)揮的抗焦慮作用與5-HT系統(tǒng)同樣關(guān)系密切，該課題組發(fā)現(xiàn)，在中樞5-HT信號傳導(dǎo)降低時，鼻噴催產(chǎn)素使杏仁核發(fā)生功能轉(zhuǎn)化的作用明顯降低[18]。

2.3.3 催產(chǎn)素在側(cè)隔中的焦慮調(diào)節(jié)作用 催產(chǎn)素在側(cè)隔中發(fā)揮的對情緒的調(diào)節(jié)功能有完全不同的兩種看法。有研究通過化學(xué)遺傳激活了該腦區(qū)中表達OTR的神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)出了焦慮樣行為，從而進一步發(fā)現(xiàn)該腦區(qū)表達OTR的神經(jīng)元是通過向Broca水平支投射抑制性的GABA能輸入來誘導(dǎo)焦慮表型的。這表明催產(chǎn)素受體在側(cè)隔中具有一定促焦慮作用[19]。但也有研究通過向側(cè)隔內(nèi)注射催產(chǎn)素，消除了雄性小鼠的社交恐懼樣行為，為催產(chǎn)素治療焦慮癥提供了支持證據(jù)。

2.3.4 催產(chǎn)素在中縫背核中的焦慮調(diào)節(jié)作用 中縫背核中的OTR已被證明具有抗焦慮作用。該腦區(qū)中大約一半的5-HT能神經(jīng)元均有OTR的表達。將催產(chǎn)素注射進該腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)其可以通過5-HT 2A/2C受體來促進5-HT的釋放，從而減少焦慮相關(guān)行為。但另一項研究結(jié)論與之相反，該研究選擇產(chǎn)后焦慮樣行為的雌性小鼠，敲降中縫背核腦區(qū)的OTR后，減輕了其焦慮樣行為[15]。但也有研究證實，中縫背核OTR的缺乏對雄性小鼠的焦慮相關(guān)行為沒有顯著影響，但會增強其攻擊性。

2.3.5 催產(chǎn)素在終紋床核中的焦慮調(diào)節(jié)作用 研究認(rèn)為，終紋床核中催產(chǎn)素能神經(jīng)元發(fā)揮了促焦慮的作用。Wilckens等[20]發(fā)現(xiàn)，前內(nèi)側(cè)終紋床核中OTR的激活引起了社交活動的降低，而對其進行抑制后雌性小鼠的社交焦慮樣行為得到了改善。深入研究發(fā)現(xiàn)，中腹側(cè)終紋床核中的催產(chǎn)素神經(jīng)元廣泛投射至前內(nèi)側(cè)終紋床核、下丘腦前部和下丘腦外側(cè)部，其激活誘導(dǎo)了小鼠社交壓力引起的社交焦慮行為[21]。

3 催產(chǎn)素的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)的作用

3.1 OTR在焦慮情緒中的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)

在表觀遺傳學(xué)的研究中，大多研究多基于對OTR的探索，主要方式也集中在其受體甲基化產(chǎn)生的影響，且該種變化也被確認(rèn)與情緒、社會認(rèn)知等密切相關(guān)。已有研究基于不同的表型對OTR的甲基化進行了研究，結(jié)果并未得出明確的結(jié)論。部分研究認(rèn)為OTR的甲基化程度越高，其表型更加傾向于負(fù)性情緒的表達。首先，有研究發(fā)現(xiàn)，在鼠細(xì)胞系中，OTR的甲基化與mRNA的表達呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系[22]。后基于神經(jīng)性厭食癥患者的臨床研究指出，患者的OTR的差異化基因里，大部分位點的甲基化水平大幅度升高，且這些位點的甲基化水平與患者的患病程度(評價指標(biāo)為BMI)密切相關(guān)。另一項臨床研究中，OTR甲基化的水平在焦慮/抑郁的群體中顯現(xiàn)出了明顯的增加[23]。但也有研究提出另一種看法，認(rèn)為在焦慮癥相關(guān)的特定損傷模式中，OTR DNA的甲基化程度降低[24]。同時，這種甲基化具有一定的時效性，即與環(huán)境密切相關(guān)，施加壓力時甲基化水平升高，而壓力消失后甲基化水平則會降低[25]，這種變化在產(chǎn)后抑郁的女性中也得到了印證。

3.2 催產(chǎn)素在焦慮情緒中的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)

目前，僅有少量針對催產(chǎn)素甲基化的研究。與其受體甲基化作用相似，催產(chǎn)素的甲基化程度與社會認(rèn)知呈負(fù)相關(guān)，且同時具有時效性。在母本行為與妊娠期催產(chǎn)素基因位點的動態(tài)甲基化變化研究中，催產(chǎn)素的甲基化程度在妊娠早期到中期時減少，直到妊娠晚期才進一步變化[26]。在與情緒相關(guān)的研究中，有研究探究了與多種負(fù)性情緒相關(guān)的壓力性生活事件與催產(chǎn)素基因甲基化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)壓力性生活事件與平均甲基化狀態(tài)以及催產(chǎn)素啟動子區(qū)域中單個CpG位點的甲基化狀態(tài)顯著負(fù)相關(guān)，但抑郁嚴(yán)重程度與催產(chǎn)素甲基化之間沒有關(guān)聯(lián)。因此，催產(chǎn)素的甲基化和抑郁嚴(yán)重程度似乎沒有直接關(guān)聯(lián)，但可以推測焦慮/抑郁等情緒失調(diào)可能是由于壓力性生活事件導(dǎo)致催產(chǎn)素系統(tǒng)失調(diào)引起。同時，催產(chǎn)素的甲基化狀態(tài)存在顯著的性別差異，女性的甲基化率高于男性，故推測，在面對負(fù)性情緒時，女性與男性相比其催產(chǎn)素的激活程度較低。

4 催產(chǎn)素與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用對焦慮樣行為的調(diào)控

催產(chǎn)素接受下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的反饋調(diào)控，同時HPA軸及其終產(chǎn)物皮質(zhì)醇的神經(jīng)內(nèi)分泌反饋受到壓力的調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)，焦慮癥的兒童的基礎(chǔ)HPA軸功能發(fā)生下降，Zorn等[27]針對焦慮癥群體的皮質(zhì)醇水平進行研究發(fā)現(xiàn)，患有焦慮癥的女性的皮質(zhì)醇水平在面對壓力應(yīng)激時變化較慢，而男性的皮質(zhì)醇水平則變化較快。同時，催產(chǎn)素也可以對HPA軸進行調(diào)節(jié)，壓力在促進了催產(chǎn)素的釋放的同時，催產(chǎn)素也可以通過增強HPA軸的負(fù)反饋來降低HPA軸的應(yīng)激反應(yīng)，從而增強促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing factor, CRF)誘導(dǎo)的促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hor-mone, ACTH)的釋放。另外，催產(chǎn)素還通過調(diào)控GABA釋放以及抑制CRF基因轉(zhuǎn)錄的共激活因子CRTC3來抑制CRF的表達[28]。同時臨床研究也發(fā)現(xiàn)，在催產(chǎn)素和社會支持共存的情況下，唾液皮質(zhì)醇水平發(fā)現(xiàn)降低以應(yīng)對壓力，并減少了壓力應(yīng)激期間的焦慮癥狀[29]。

5 催產(chǎn)素對焦慮癥的診斷及治療作用

在臨床研究中，催產(chǎn)素對于焦慮癥的診斷及治療均有重要作用。有臨床研究針對原發(fā)性DSM-5焦慮癥的青年的唾液催產(chǎn)素進行分析后發(fā)現(xiàn)，分離焦慮癥的青少年的唾液催產(chǎn)素水平明顯降低，提示催產(chǎn)素對分離焦慮的診斷十分重要[30]。催產(chǎn)素與分離焦慮癥的存在以及與兒童分離焦慮的評分也呈正相關(guān)關(guān)系。同時，在神經(jīng)性厭食癥患者中，在DSM-5標(biāo)準(zhǔn)下，伴有焦慮抑郁等情緒失調(diào)的神經(jīng)性厭食癥患者出現(xiàn)了明顯的催產(chǎn)素水平下降，故催產(chǎn)素失調(diào)對神經(jīng)性厭食癥患者提質(zhì)量恢復(fù)后仍出現(xiàn)的情緒失調(diào)有明確提示意義。另有研究發(fā)現(xiàn)，孕婦妊娠晚期催產(chǎn)素濃度與兒童后期情緒障礙有關(guān)[31]。目前，鼻噴催產(chǎn)素已被用于臨床治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以有效改善抑郁癥患者的抑郁焦慮癥狀[32]。

6 結(jié) 語

催產(chǎn)素不僅在臨床產(chǎn)科中廣泛應(yīng)用[33]，而且在精神類疾病治療中也發(fā)揮越來越多的作用。催產(chǎn)素的兩種受體在其發(fā)揮抗焦慮功能中均發(fā)揮重要作用。催產(chǎn)素系統(tǒng)也通過廣泛的神經(jīng)投射作用于不同類型的神經(jīng)元從而產(chǎn)生對不同表型的調(diào)節(jié)作用。催產(chǎn)素及其受體的甲基化作為該類分子表觀遺傳學(xué)中的主要調(diào)節(jié)方式，在臨床與基礎(chǔ)科研中均被驗證與焦慮癥密切相關(guān)。因此，進一步深入理解催產(chǎn)素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用，對焦慮癥的治療以及拓展催產(chǎn)素在臨床工作中的應(yīng)用具有重要意義。