經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激在精神障礙應(yīng)用中的研究進展

向 偉， 李 偉， 李春波

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030)

隨著社會變遷，疾病譜的改變，精神障礙也越來越為各界所重視[1]?？v觀精神障礙的治療變遷，從約束、管制，發(fā)展為藥物治療，心理治療和康復(fù)治療齊頭并進。近年來，隨著物理治療的革新和發(fā)展，改良電抽搐治療、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療等治療手段均獲得了比較肯定的臨床療效，但受制于其安全性、經(jīng)濟性和便利性等問題，使其較難在治療鞏固期和維持期患者中推廣。

迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation, VNS)最初應(yīng)用于癲癇患者，有明確療效，且發(fā)現(xiàn)對情緒和認知有改善作用，引起了研究者們的濃厚興趣。經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激(transcutaneous vagus nerve stimulation, tVNS)則是經(jīng)皮刺激迷走神經(jīng)以求達到和VNS同樣治療效果的物理療法，它避免了侵入性刺激和手術(shù)副反應(yīng)。作為一種較新的物理療法，因其相對廉價、便利性，應(yīng)用越來越廣泛。因此，本文對該技術(shù)在精神障礙中的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 VNS的演化

迷走神經(jīng)(vagus nerve, VN)是第10對顱神經(jīng)，為12對顱神經(jīng)中最長且分布范圍最廣的一對，是由80%的感覺傳入纖維和20%的運動傳出纖維組成的混合神經(jīng)[2]。VN除能調(diào)節(jié)多個外周臟器功能外，其傳入信號還可影響腦自身功能[3]。VNS需分別在患者左頸部迷走神經(jīng)周圍和左胸部皮膚下經(jīng)手術(shù)植入雙極電極及脈沖發(fā)射器，脈沖發(fā)射器以低頻率發(fā)送間歇性電信號刺激頸部VN。美國食品和藥品監(jiān)督管理局于1997年和2005年批準(zhǔn)其用于難治性癲癇和難治性抑郁癥的治療[4]。

由于VNS需進行昂貴的侵入性外科手術(shù)，并且容易出現(xiàn)術(shù)后感染，因此非侵入性的tVNS被開發(fā)為替代方案。2000年Ventureyra[5]首次在出版物上提出了經(jīng)皮電刺激神經(jīng)系統(tǒng)，建議開發(fā)一種助聽器大小的刺激器，對迷走神經(jīng)進行非侵入性的經(jīng)皮刺激，以控制癲癇發(fā)作。后續(xù)研究表明，tVNS的確可以對神經(jīng)中樞產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，且與VNS對神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)作用有明顯重疊[6]。tVNS分兩種: 經(jīng)皮頸迷走神經(jīng)刺激(transcutaneous cervical vagus nerve stimulation, tcVNS)和經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激(trans-cutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS)。tcVNS刺激迷走神經(jīng)頸支，已被美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療偏頭痛和叢集性頭痛；而taVNS刺激迷走神經(jīng)耳支，已經(jīng)歐盟認證用于治療癲癇和抑郁癥、慢性疼痛及焦慮癥[7]。

2 tVNS的神經(jīng)機制研究

tVNS的具體作用機制尚不明確。從解剖學(xué)角度看，VN起源于延髓4個核團: 迷走神經(jīng)背核、疑核、三叉神經(jīng)脊束核和孤束核(nucleus tractus solitarius, NTS)。其中NTS接收大約95%的VN后直接投射到藍斑(locus coeruleus, LC)，然后向不同的大腦區(qū)域投射，包括丘腦、杏仁核、內(nèi)側(cè)隔、海馬和前額葉皮層。NTS和LC都是tVNS調(diào)節(jié)作用的關(guān)鍵節(jié)點，可以認為這兩個部位的激活是VN活動的間接證據(jù)。

tVNS與特定神經(jīng)遞質(zhì)釋放有關(guān)，已知不同神經(jīng)遞質(zhì)驅(qū)動不同認知過程[8-9]。

2.1 迷走神經(jīng)傳入纖維和去甲腎上腺素(norepi-nephrine, NE)

傳入信號經(jīng)迷走神經(jīng)傳入纖維傳導(dǎo)后能夠調(diào)節(jié)大腦NE合成與分泌[10]。LC是大腦合成分泌NE的主要部位，NE可調(diào)節(jié)認知過程，如情景記憶、工作記憶和抑制無關(guān)信息，參與了VNS的主要治療作用[11]。有證據(jù)表明，LC神經(jīng)元數(shù)量隨著年齡增長而減少，保持LC神經(jīng)元密度可以防止衰老時的認知衰退[12]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)研究證實，taVNS激活了腦干區(qū)域的迷走神經(jīng)傳入纖維，并在包括LC在內(nèi)的腦干區(qū)域產(chǎn)生了更多激活[11]。唾液α淀粉酶(salivary alpha amylase, sAA)被認為是NE激活的間接標(biāo)志物。2項taVNS研究表明，與偽刺激相比，真刺激中sAA水平升高，這為tVNS調(diào)節(jié)NE系統(tǒng)的假設(shè)提供了支持[13-14]。

2.2 迷走神經(jīng)傳入纖維與γ-氨基丁酸(gamma-amino-butyric acid, GABA)

盡管VN和GABA之間聯(lián)系的研究比較少，但僅有的3項研究表明，刺激VN能增加GABA。Frangos等[6]和Yakunina等[11]的fMRI證實，tVNS通過激活NTS來促進GABA釋放。此外，Capone等[15]發(fā)現(xiàn)與GABAA有關(guān)的短間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制(short interval intracortical inhibition, SICI)，在施加tVNS后，右運動皮質(zhì)區(qū)顯著增強。

2.3 迷走神經(jīng)傳出纖維與乙酰膽堿(acetylcholine, Ach)

與僅僅激活迷走神經(jīng)傳入纖維的taVNS不同，tcVNS能夠激活傳入和傳出纖維[16]。Bonaz等[17]研究表明，傳入纖維能調(diào)節(jié)NE和GABA，而傳出纖維能調(diào)節(jié)Ach。目前對VNS增加Ach仍有待進一步的研究。隨后，Borges等[18]發(fā)現(xiàn)與偽刺激相比，施加不同刺激強度的taVNS，對健康成人心臟迷走神經(jīng)活動的影響沒有顯著差異，并認為Ach可能只與傳出纖維有關(guān)，而心臟迷走神經(jīng)活動受傳出纖維的控制，也就是說，由于沒有直接的傳出纖維連接耳迷走神經(jīng)和心臟，雙側(cè)taVNS是安全的。

研究[6,10-18]提示，tVNS作為VNS發(fā)展而來的一種新手段，不僅能調(diào)節(jié)NE，還能增強GABA與Ach，在治療精神障礙中具有潛力。而且，taVNS與tcVNS相比，基于對心臟電活動沒有直接影響，因此更具有安全性。

3 經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激在精神障礙治療的應(yīng)用進展

由于經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激的安全性，便利性，相對廉價，其在精神障礙中的應(yīng)用也越來越廣泛，見表1。

表1 經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激在精神障礙中的應(yīng)用Tab.1 The treatment in mental disorders by transcutaneous vagus nerve stimulation

3.1 經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激在抑郁癥中的應(yīng)用

抑郁癥被認為是多種遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，進而導(dǎo)致患者對應(yīng)激的高易感性，涉及大腦的海馬、下丘腦和杏仁核，以及背側(cè)額葉、背側(cè)扣帶回、頂下皮質(zhì)和后扣帶回等結(jié)構(gòu)[19]。在分子層面，抑郁癥的產(chǎn)生是某些神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺，五羥色胺及NE等單胺類遞質(zhì)失衡所導(dǎo)致。抑郁癥的認知功能缺陷，如注意力缺陷、記憶損害和消極偏見可能與膽堿功能障礙以及海馬、前額葉皮質(zhì)和杏仁核等大腦的結(jié)構(gòu)和功能改變有關(guān)[20]。

Hein等[21]首次以37例抑郁癥患者為研究對象開展taVNS隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)干預(yù)2周后taVNS組抑郁量表評分較偽刺激組顯著降低。隨后Rong等[22]對160例抑郁癥患者進行taVNS研究表明，taVNS組抑郁評分減分值及有效應(yīng)答率均顯著高于偽刺激組。Trevizol等[23]對抑郁癥患者進行taVNS干預(yù)，發(fā)現(xiàn)干預(yù)前后抑郁顯著下降。上述研究[21-23]發(fā)現(xiàn)taVNS可以顯著改善抑郁癥患者焦慮、精神運動抑制、睡眠障礙和絕望情緒等癥狀，同時還觀察到認知障礙的好轉(zhuǎn)趨勢。

Liu等[24]發(fā)現(xiàn)tVNS能夠增強抑郁癥患者右側(cè)杏仁核和左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)之間靜息態(tài)功能連接(resting-state functional connectivity, rsFC)。Tu等[25]發(fā)現(xiàn)tVNS能夠減弱雙側(cè)下丘腦內(nèi)側(cè)和前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)之間的功能連接，而Wang等[26]發(fā)現(xiàn)tVNS導(dǎo)致左側(cè)伏隔核和雙側(cè)ACC之間的功能連接增強。以上研究[24-26]從腦網(wǎng)絡(luò)的角度表明了tVNS通過調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能連接達到改善抑郁癥狀的效果。

這些臨床試驗證實了tVNS能改善抑郁癥狀，一般認為其抗抑郁機制與皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)-丘腦-紋狀體神經(jīng)回路有直接和間接的聯(lián)系，能夠影響這些區(qū)域的活動，調(diào)節(jié)了神經(jīng)遞質(zhì)的合成與分泌。

3.2 經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激在阿爾茨海默病中的應(yīng)用

從最早的膽堿能假說，到隨后淀粉樣蛋白級聯(lián)假說，神經(jīng)血管假說，線粒體級聯(lián)假說，Tau傳播假說，這些機制都沒有完整解釋阿爾茨海默病。目前NE和LC重塑在阿爾茨海默病中的作用越來越受到重視。與同年齡對照組相比，阿爾茨海默病患者的LC神經(jīng)元數(shù)量平均減少60%，LC變性發(fā)生在阿爾茨海默病進展早期[27-28]。NE主要來源于LC，并且LC的退化已被證明會顯著破壞多個認知過程。LC投射到廣泛區(qū)域，包括海馬、大腦皮質(zhì)、基底前腦、視前區(qū)和下丘腦，這意味著LC功能任何中斷都會產(chǎn)生廣泛影響。

tVNS在阿爾茨海默病中的應(yīng)用仍在起步階段，Jacobs等[29]首次對30例健康老年人開展tVNS隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)即使在1次tVNS后，也可改善老年人聯(lián)想記憶，適用于認知能力下降的患者?？赡艿臋C制為VN激活后導(dǎo)致NE在皮質(zhì)和皮質(zhì)下腦區(qū)釋放，包括杏仁核和海馬，促進了海馬突觸的可塑性。

3.3 經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激在精神分裂癥中的應(yīng)用

精神分裂癥引起大腦皮質(zhì)活動興奮性或抑制性失常以及紋狀體多巴胺的去抑制，從而導(dǎo)致陽性，陰性和認知癥狀[30]。精神分裂癥陰性癥狀和認知功能缺損發(fā)生和大腦皮質(zhì)神經(jīng)回路有關(guān)，關(guān)鍵區(qū)域是額葉、顳葉、頂葉、扣帶回、枕后回和海馬等部位[31-32]。在精神分裂癥患者心理測試中發(fā)現(xiàn)，杏仁核網(wǎng)絡(luò)的功能障礙參與認知障礙發(fā)病，精神分裂癥患者認知和社會情緒處理之間的相互作用，與涉及這些功能區(qū)域的神經(jīng)系統(tǒng)之間的連接異常模式相關(guān)聯(lián)[33-34]。而皮層和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)、前額葉-皮質(zhì)下聯(lián)結(jié)模式上的異常，被認為在精神分裂癥患者情感和認知過程之間相互作用的破壞中發(fā)揮重要作用[35]。

目前僅有一項對精神分裂癥患者開展taVNS的案例報道[36]。研究者對20例穩(wěn)定期精神分裂癥患者開展taVNS隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)干預(yù)12周后，taVNS組精神癥狀減分值顯著高于偽刺激組，抑郁評分和神經(jīng)認知功能也都有變化。不過，該研究中患者可以自主調(diào)節(jié)刺激強度，干預(yù)依從性較差，只有9例被試遵守了治療方案。

3.4 經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激在其他精神障礙中的應(yīng)用

研究者[37-39]相繼提出了tVNS治療精神障礙的潛在目標(biāo)，包括注意力缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)，孤獨癥譜系障礙以及術(shù)后認知功能障礙等(postoperative cog-nitive dysfunction, POCD)。在對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder, PTSD)的研究中，發(fā)現(xiàn)tVNS治療減輕了患者與創(chuàng)傷性記憶相關(guān)的壓力[40]，能夠調(diào)節(jié)患者的情緒狀態(tài)，對PTSD的過度喚醒癥狀有直接療效[41]。

4 展 望

研究提示，精神分裂癥患者停藥2年內(nèi)90%會復(fù)發(fā)，但眾多精神分裂癥患者及其家屬仍然希望盡早停藥[42]，故而非藥物治療在精神障礙中的應(yīng)用日益得到重視，經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激作為抑郁癥的輔助治療已經(jīng)獲得越來越廣泛的認可，不過現(xiàn)有研究仍存在局限性: 樣本量相對較小，刺激治療部位與參數(shù)不統(tǒng)一，功能評估指標(biāo)和工具不一致等。因此，tVNS對精神障礙的療效尚需進一步研究: 一方面，開展大樣本臨床隨機對照試驗，比較tVNS與抗精神病藥物、心理治療等對精神障礙患者的療效，以提供循證證據(jù)；另一方面，tVNS可協(xié)同其他干預(yù)方案治療精神障礙患者，希望將來能為臨床治療提供更多選擇。