從肝脾論治2 型糖尿病中西醫(yī)研究

宋秋敬 王 娟

1 河北北方學院研究生院，張家口，075000，中國

2 河北省石家莊市中醫(yī)院，石家莊，050000，中國

近年來，隨著經濟社會的飛速發(fā)展，飲食失節(jié)、情志失調等因素導致糖尿病的患病率急劇增加。國際糖尿病聯盟（international diabetes federation，IDF）發(fā)布最新數據［1］顯示，目前全球已有5.366 億成年人患有糖尿病。隨著病程遷延，糖尿病慢性并發(fā)癥如糖尿病周圍神經病變、糖尿病腎病、糖尿病下肢血管病變、糖尿病眼病的致死率、致殘率不斷攀升。2021 年全球與糖尿病相關健康支出高達1 850 億美元［1］。糖尿病已然成為備受關注的全球性公共衛(wèi)生問題。

我國現有糖尿病患者超1.4 億［1］，其中以2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）為主，約占90%［2］。T2DM 是由遺傳因素和環(huán)境因素長期互相作用引起的胰島素分泌不足和（或）作用缺陷，同時伴有胰高血糖素不適宜增高的雙激素?。?］。研究顯示［3-4］，對于處在糖尿病早期階段的患者，嚴格控制血糖可以顯著降低糖尿病微血管病變的發(fā)生風險。因此，為了延緩并發(fā)癥，降低殘死率，改善生活質量，延長壽命，T2DM 的防治工作刻不容緩。

中醫(yī)藥治療T2DM 具有多靶點、多途徑、多層次的優(yōu)勢，但隨著時代變遷，以往的理論已經無法滿足現實的需求；西醫(yī)方面，目前藥物種類繁多，降糖療效顯著但存在諸多副作用，如胃腸道反應、低血糖、泌尿系感染等。由此看來，無論中醫(yī)還是西醫(yī)都需要創(chuàng)新治療思路，更好地為患者服務。

1 2 型糖尿病的中醫(yī)學認識

1.1 古代病名

現代醫(yī)學中的糖尿病在傳統醫(yī)學中并無相對應的病名，但隨著古代中醫(yī)對本病的認識不斷深入，一般歸屬“消中”、“鬲消”、“腎燥”、“消渴”、“消癉”等范疇，糖尿病中醫(yī)病名呈現多樣化的特點。其中具有代表性的“消渴”、“消癉”二者都首見于內經，書中對其病因、病機、證治都有比較明確且詳盡的論述。

1.2 病機演變

傳統理論承襲“三消辨證”，認為“陰虛燥熱”是消渴的基本病機，然隨時代的發(fā)展，以癥狀歸類的“三消”理論和以“陰虛為本，燥熱為標”的學說已不足以概括本病的發(fā)病過程與機理，亦不能全方位指導臨床實踐，而從病理產物濕、瘀論治也只能反映糖尿病的某一方面或某個階段，未能揭示辨治的全部［5］，因此開拓新的思路，探尋新的治法成為必然。

隨著經濟社會的飛速發(fā)展，工作和生活的雙重壓力直接導致人們出現焦慮、抑郁等情志不遂以及嗜食厚味、食無節(jié)制等不良飲食習慣。此類問題在消渴病患者中尤為突出，引起了學者和醫(yī)家的廣泛重視，進一步推動了“肝郁致消”、“脾虛致消”理論的發(fā)展［6］。

《醫(yī)方考·郁門》云：肝木也，有垂枝布葉之象，喜調達而惡抑郁，然因七情不合，肝失條達而橫乘脾土，此時肝脾之間亢而無制，生化大病，病害叢生?！鹅`樞·五變篇》認為“怒則氣上逆……熱則消肌膚，故為消癉”；《臨證指南醫(yī)案》也明確指出“心境愁郁，內火自燃，乃消證大病”，通過研究發(fā)現［7-8］，平素急躁易怒之人或憂郁愁悶之人，肝氣郁結，郁久化熱，熱灼津液，其氣上溢，發(fā)為消渴?！稘健ぬ碉嬚撝巍分醒裕喝酥畾獾蕾F乎順，順則津液流通，絕無痰飲之患?！比羟橹井惓?，肝失疏泄，“氣道”不順，氣滯津停，滋生痰飲水濕，濕邪困脾，因現代人恣食肥甘，脾臟本虛，土虛木乘，肝脾同病，氣機被困，膏脂不運，水液不化，布散失司，精微壅滯，內生消渴。

脾虛土壅則運化無權，肝郁化火則疏泄不利，谷精壅滯發(fā)作于內，血糖升高表現于外，由此可見，肝郁脾虛是導致消渴病發(fā)生發(fā)展的重要病因病機。

1.2.1 從肝論治消渴

“肝脆則善病消癉易傷”，《靈樞·本臟》篇最早提出了消渴病與肝的密切關系。肝主疏泄，包括調暢氣機、調節(jié)情志、促進消化、疏調氣血、通利水道等方面。若肝氣沖和調達，不致郁遏，血脈暢達，臟腑協調，故不致??；若抑郁、焦慮等情志異常，肝失疏泄，氣機紊亂，水精不布，病理產物變生，聚而為消；若嗔怒憂思，氣機不暢，致使氣郁化火戕肝，灼傷津液終致消渴。綜上所述，肝與消渴密切相關。

現代醫(yī)家在從肝論治消渴中見解獨到，運用治肝法療效顯著。李敬林［9］重視情志因素對疾病的影響，認為肝對人體情志的影響最為明顯，貫穿于糖尿病的始終，在辨證的基礎上運用疏肝理氣之法提高療效。鄭敏［5］等總結近現代醫(yī)家相關研究，認為消渴的發(fā)生多因肝失疏泄所致，故用疏肝、調肝、清肝之法，求暢達氣機、輸布津液、病證自消。呂仁和［10］立足經典并結合臨床，將清瀉肝火、消除肝滯、疏通肝氣、調暢氣機、滋柔肝體、補斂肝陰等治法運用到從肝論治消渴病的始終。吳昌安［11］等從肝論治消渴療效顯著，治療組在二甲雙胍的基礎上聯合疏肝理氣中藥口服，有效率高達95%。尹義輝［12］等運用疏肝化瘀法，采取疏肝化瘀湯聯合二甲雙胍治療2 型糖尿病61 例，治療8 周后，總有效率高達88.7%，與對照組（單用二甲雙胍）比較有顯著性差異（P＜0.01）。朱銘卿［13］等用疏肝法譴以丹梔逍遙散加減治療2 型糖尿病患者24 例，總有效率為88%，對照組總有效率為55%，二者相比較有顯著性差異（P＜0.05）。

1.2.2 從脾論治消渴

脾屬陰土而居中央，具坤靜之得、乾健之運，既能運化水谷精微，又主人身氣機升降。脾運化功能有常，則運納相濟，精微化生，全身充養(yǎng)。若因飲食失節(jié)，脾氣散精功能受損在先，樞紐滯塞不通在后，水谷精微無以布散于外，谷精則壅滯于內，“糖濁”冗積而聚，繼生消渴［14］?！镀娌≌摗分性唬骸胺收吡钊藘葻?，甘者令人中滿?！敝薪蛊M，失其健運，津液疏布失常，滯久則生內熱，內熱耗傷陰液，消渴由此而生。

糖尿病發(fā)病多與脾虛關系密切，補脾助運乃治療消渴病的基本法則。劉銳［15］總結了諸多典型病例后，認為脾功能運化障礙導致消渴發(fā)生，同時明確了“糖即甘，甘味太過，人體濕邪壅滯，漸而發(fā)胖”是消渴患者多肥胖的原因。吳以嶺［16-17］認為消渴病多“起于中焦”，脾之轉輸功能異常在先，機體水谷精微代謝紊亂在后，故力倡以治脾為本，審因治之，綜合運用益氣、養(yǎng)陰、化濕、瀉熱、溫陽等法，直理中宮。如孟憲奎［18］、華元鑫［19］認為，脾虛是消渴病最重要的病理基礎，臨床辨證眾多，但以治脾為基礎，在此方向上隨癥加減。徐鈞［20］、唐寶華［21］則認為治脾重在補脾氣。黃煜［22］認為脾虛是糖尿病發(fā)病源頭，在健脾益氣的基礎上根據病變時期選擇藥物，即早期脾虛濕熱予健脾益氣、化濕清熱之品，中期痰瘀互結予健脾益氣、祛瘀化痰之品，晚期痰瘀阻絡予健脾益氣、化痰逐瘀通絡之品。冷玉琳［23］立足于中醫(yī)“脾主運化”經典理論，運用補脾氣、滋脾陰、通脾絡、化脾濁等方法，恢復脾之運化，改善胰島功能，恢復血糖穩(wěn)態(tài)。

現代研究發(fā)現，從脾論治T2DM 臨床療效顯著。蘆少敏［24］運用平陳湯加減治療脾虛痰濕型糖尿病前期患者100 例，總有效率觀察組為84.75%，對照組為55.32%，存在統計學差異，且能較好改善患者的臨床癥狀及胰島素抵抗指數等客觀指標。黃詠梅［25］將60 例糖耐量異常患者隨機分為兩組，對照組予常規(guī)治療，觀察組加用健脾祛濕法，治療8周后觀察組總有效率為90%，明顯高于對照組的73%，且觀察組血糖值明顯低于對照組，由此可見運用健脾祛濕法治療糖耐量異常的糖尿病前期患者，可有效控制血糖水平，從而延緩糖尿病的發(fā)生時間。葉明華［26］等應用小陷胸湯加減治療痰熱互結型2 型糖尿病前期患者60 例，治療組總有效率93.3%，對照組有效率76.7%，差異有統計學意義。岳仁宋［27］等運用苦辛運中法治療新診斷2 型糖尿?。駸崂⑿停┋熜Т_切。

1.3 肝脾同治

東方乙木，喜條達，疏泄為用；中央己土，性喜升，運化為用。五行學說認為，木土二行制化關系密切：肝為木，脾為土，木克土，亦疏土；反之，木雖疏土，但若脾土雍滯，其氣難疏，必將反侮于木。五臟理論認為：肝氣疏泄與脾之運化生理上相互影響，病理上互為因果。肝主疏泄，分泌膽汁，輸入胃腸，助脾消化，脾主升清，賴肝經少陽之氣升發(fā)。故肝脾關系穩(wěn)定則升降協調，運化功能健旺。若飲食不潔，酒水無度，損傷脾氣，脾失健運，土壅侮木終致肝失疏泄；若因情志不遂，郁怒傷肝，肝失條達則橫乘脾土以致氣失暢達，水濕停聚，谷精壅滯，糖濁沉積，久而久之，消渴漸生。在治療上，常常以肝脾同調為根本原則，以恢復肝脾生理功能，消除糖濁為最終目的。龐國明［28］認為消渴病肝郁脾虛證治當疏肝理氣，健脾化濕，疏木達土，土和木暢，則氣機調暢，谷精輸運有常，升清陽降濁陰，是以不降糖而血糖自平矣。除此之外，朱璞［29］在上述觀點的基礎上，進一步提出通過順勢引導，使肝氣條達，脾氣健運，木疏土運，精微布散正常，痰、瘀等病理產物無緣再生，阻斷消渴之源。

無論是在動物實驗還是臨床實踐中，采取疏肝健脾法治療，療效均顯著。賈曉蕾［30］等發(fā)現疏肝健脾法在對糖尿病小鼠血糖的控制、胰島素增敏、減輕胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、改善糖耐量異常方面療效頗佳。龐國明［31］等研究認為，用純中藥制劑糖尿康片對肝郁脾虛型2 型糖尿病治療后相關癥狀積分和檢查指標都有明顯改善，且毒副作用小，臨床療效顯著。王國珍［32］等將150 位糖耐量減低的患者隨機分成兩組，對照組予常規(guī)療法，治療組加用自擬健脾理氣祛瘀方治療，結果表明在糖尿病前期運用健脾疏肝理氣法治療可明顯減少胰島素抵抗的發(fā)生，減緩糖尿病發(fā)病。張韋華［33］等研究發(fā)現疏肝健脾法在對糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者IR 的減輕及肝功能改善上療效顯著。

2 2 型糖尿病西醫(yī)學認識

T2DM 是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而引起的多基因遺傳性復雜病，是以血中葡萄糖水平增高為生化特征，以多飲、多食、多尿、消瘦之“三多一少”為臨床特征的代謝性紊亂癥候群。

2.1 肝臟與2 型糖尿病

肝臟的功能正常與否，對T2DM 的產生、發(fā)展有重要的作用。肝臟作為糖代謝的重要器官，約生產90%的內源葡萄糖［34］。肝細胞內含大量線粒體及內質網，可增加肝細胞對葡萄糖攝取、利用，加快代謝，并轉化為肝糖原貯存在肝組織中。研究者發(fā)現在T2DM 患者中，內源性葡萄糖產生的最主要來源不是糖原的分解，而是糖異生［35］。正常情況下糖異生是受到嚴格調控的，在進食條件下糖異生被抑制，并在禁食后重新激活以滿足外圍組織對葡萄糖的需求。而胰島素則通過血液循環(huán)進入肝臟，促進糖原合成，抑制糖異生［36］，所以當胰島素直接或間接作用受損時，胰高血糖素信號增強，引起糖原降解加劇，糖異生增強，這導致T2DM 的發(fā)生［37］。

2.2 脾（胰）臟與2 型糖尿病

脾臟對維持腸道菌群數量的穩(wěn)定發(fā)揮著重要作用。研究表明，脾虛患者的腸道有益菌數量減少，致病菌相對過剩，影響短鏈脂肪酸、內毒素、生長因子等，這對T2DM 的發(fā)生產生影響［38-39］。而通過對脾虛狀態(tài)的調整可以在一定程度上改善部分糖尿病患者的氧化應激和炎癥狀態(tài)，有助于糖尿病的治療和并發(fā)癥的改善［40］。

中醫(yī)學之“脾”與現代醫(yī)學的胰腺，從解剖實質、生理功能及病理變化來看關系密切，胰腺應視為“脾”的一部分［41］。

胰腺是橫置于腹后壁的一個狹長的腺體，是人體的第二大消化腺，具有外分泌腺和內分泌腺兩大部分。外分泌腺分泌胰液，可消化飲食物中的淀粉、蛋白質和脂肪等；內分泌腺中α細胞分泌與胰島素拮抗的胰高血糖素，β細胞分泌胰島素。正常情況下，胰島素通過促進血循環(huán)中葡萄糖進入靶器官合成糖原，抑制糖異生，維持血糖穩(wěn)定，但隨著人們飲食習慣的改變，長期高熱卡食物攝入增多，脂肪超過脂肪自身的貯存能力，在胰腺沉積，進而引起β 細胞功能缺陷和凋亡［42-43］。這種胰腺脂肪浸潤與T2DM 的關系受到廣泛關注，Yang［44］等認為如果胰腺組織中出現過多的甘油三酯沉積，可損傷胰島β細胞，使β細胞的分泌功能下降，加速T2DM 的發(fā)生發(fā)展。Unger R H［45］等發(fā)現，由于脂質誘導的胰島β細胞數量減少，殘存的β細胞不能滿足機體對胰島素的需求，導致胰島素抵抗，從而導致T2DM 的發(fā)生。

2.3 肝脾（胰）相關靶點與2 型糖尿病

葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）主要分布于肝細胞和胰島α和β細胞中，是人體敏銳的葡萄糖傳感器。當血糖濃度變化時，GK 能迅速感知并將葡萄糖信號轉化給各器官或組織響應，各血糖調控核心器官隨葡萄糖水平的變化而發(fā)揮作用，從而維持體內葡萄糖穩(wěn)態(tài)［46］?；A及臨床研究均顯示T2DM 與GK 活性減少相關，這種相關性為研發(fā)GK 激活劑類藥物治療T2DM 提供了理論基礎［47］。

支鏈氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA）包括亮氨酸，異亮氨酸和纈氨酸。BCAA 及其代謝物與2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展和治療后的轉歸都有極為密切的聯系［48-50］，其機制雖尚未明確但國內外研究對此有各種推測：①BCAA 誘導胰島素抵抗：流行病學研究表明［51］，循環(huán)BCAA 的空腹水平與胰島素抵抗有關。②BCAA 血漿水平增高與T2DM 相關：代謝組學和綜合代謝譜研究［52-53］表明，在T2DM 的動物模型和患者中存在氨基酸代謝紊亂和BACC 水平升高。BCAA 雖然未確定為胰島素抵抗或T2DM 的致病因素，但與二者高度相關，可以成為檢測T2DM 的發(fā)生風險和發(fā)展進程的預測因子［54］。

磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）是胰島素調控肝糖原的重要細胞通路，與T2DM 的發(fā)生發(fā)展密切相關。PI3K/Akt 信號通路能調節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、糾正脂質代謝異常，若其功能障礙則會引起糖脂代謝功能異常。研究證實［55］，胰島素及其他因素刺激導致的PI3K 和Akt 分子的上調，均可啟動PI3K/Akt 整個信號通路的傳導，發(fā)揮介導葡萄糖轉運入細胞、抑制肝糖原的合成、減少糖異生、增加葡萄糖攝取及脂類代謝等作用，進而改善T2DM 的進程。

胰高血糖素是由胰島α細胞分泌的一種多肽類激素。胰高血糖素對血糖的調節(jié)作用與胰島素相反，其主要的生物作用是激活肝臟的胰高血糖素受體，促進糖異生和肝糖原分解，進而升高血糖。胰高血糖素和胰島素二者共同維持體內血糖的平衡［56］。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一種在肝臟等組織中表達的絲氨酸/蘇氨酸激酶，能維持機體能量的穩(wěn)態(tài)。作為重要靶點的AMPK 不僅能通過多途徑抑制肝臟糖異生，促進骨骼肌對葡萄糖的攝取利用，緩解糖代謝紊亂［57-58］，還能通過調控下游效應因子調節(jié)糖代謝進而阻止糖尿病的發(fā)生發(fā)展［59］。

11β-羥類固醇脫氫酶（11β-hydroxysteroid dehy drogenase，11β-HSD）是糖皮質激素的代謝酶，有兩種亞型。其中，11β-HSD1 在肝臟中具有高表達［60］。抑制此酶能降低糖皮質激素活化，改善胰島素抵抗，減少肝糖輸出，達到控制血糖的目的。隨著對已有11β-HSD1抑制劑構效關系的了解，特異性的11β-HSD1 抑制劑有望成為治療T2DM 的有效手段［61］。

蛋白酪氨酸磷酸酶 1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）是一種參與調控細胞的生長代謝、基因轉錄、細胞遷移、免疫應答等多種生理過程的非跨膜性磷酸酶，在肝細胞廣泛表達。PTP1B 與肥胖癥和2 型糖尿病的發(fā)病及發(fā)展關系密切［62］。目前，改善胰島素敏感性的PTP1B 特異性小分子抑制劑已開發(fā)并用于抗T2DM 的臨床治療中［63］。

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like pepide-1，GLP-1）是胃腸道神經內分泌細胞分泌的一種多肽，它通過消化系統等發(fā)揮作用，調節(jié)機體能量代謝。在胰腺中，GLP-1 具有刺激胰島素合成與分泌的作用，同時能有效的抑制胰高血糖素分泌。目前，GLP-1 作為一類具有調脂，減重，降壓，心腎多重獲益的新型降糖藥物，臨床已取得了滿意的療效［64］。