仙鶴草治療腸道疾病的研究進(jìn)展

趙慧巧 石彤彤 李仲平 盧年華

河北北方學(xué)院中醫(yī)學(xué)院，張家口，075000，中國

仙鶴草（Agrimonia pilosaLdb.）為薔薇科、龍芽屬的干燥地上部分。夏、秋兩季莖葉茂盛時(shí)采割，除去雜質(zhì)，干燥即得。藥典載其性味苦、澀、平，歸心、肝經(jīng)［1］。首次記載于《滇南本草》中“仙鶴草治赤白痢下”。在中醫(yī)臨床上，仙鶴草被用于治療各類腸道疾病如痢疾、腸癰、泄瀉等，已有悠久歷史?，F(xiàn)代藥理研究表明，仙鶴草還可應(yīng)用于治療多種癌癥，如結(jié)腸癌、肝癌等。本文從對腸道疾病的認(rèn)識以及致病因素、仙鶴草治療腸炎的有效成分、臨床應(yīng)用幾個(gè)方面做總結(jié)論述。

1 腸道疾病的病因病機(jī)研究

腸道疾病包括多種，主要有炎癥型腸病、功能型腸病和腸道腫瘤等。各類又可具體分為多種疾病，如炎癥型腸炎，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩??；功能型腸病主要有腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）等；腸道腫瘤如結(jié)腸癌等。目前，臨床上并未完全明確腸炎等疾病的發(fā)病機(jī)制［2-4］，本文基于當(dāng)前的研究基礎(chǔ)，從腸道微生物、遺傳、生物因子等方面，推測與腸道疾病的發(fā)生有關(guān)的各類因素。

1.1 腸道微生物

腸道微生物是指寄居在人體腸道的各種菌群，主要分為三大類：①生理性厭氧菌，如雙歧桿菌等，為腸道的優(yōu)勢菌群并可與人體共存；②以兼性厭氧菌為主的致病菌，如腸桿菌等，可與人體共棲；③以過路菌為主要菌群的病原菌，如變形桿菌等［5］。當(dāng)腸黏膜屏障因其他病理因素等產(chǎn)生損傷時(shí)，腸道菌群可以通過腸對菌群的易位作用而進(jìn)一步損傷腸黏膜屏障，使得腸黏膜通透性增高，同時(shí)內(nèi)毒素等此類促炎因子也可通過誘發(fā)腸黏膜的異常免疫而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。腸道中致病菌的增多，不但可使菌群失調(diào)而損傷腸黏膜屏障，其分泌的大量免疫抑制性蛋白也可使得腸黏膜免疫系統(tǒng)對變化菌群無法做出及時(shí)應(yīng)答，腸道免疫功能失常，從而導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩疾病、腸易激綜合征等各類腸道疾病的發(fā)生［6-7］。有研究指出在潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩疾病患者的腸道菌群組成中發(fā)現(xiàn)腸道益生菌數(shù)量下降而致病菌明顯增多［5］；在腸易激綜合征患者的腸道中檢測出以副流感嗜血桿菌為主要成分的變形桿菌類菌群數(shù)量明顯增多；另有研究中以16sRNA 焦磷酸測序方法對結(jié)腸癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者的菌群組成變化顯著，致病菌含量升高［8］。

1.2 細(xì)胞因子

目前，許多學(xué)者認(rèn)為免疫因素是導(dǎo)致炎癥性腸病的重要因素之一［9］。免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞經(jīng)免疫原或其他因子刺激產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子之間的失衡可導(dǎo)致腸黏膜損傷，腸黏膜屏障功能紊亂，機(jī)體進(jìn)行適用性免疫應(yīng)答進(jìn)而導(dǎo)致該疾病的發(fā)生。

1.3 遺傳因素

已有研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)含有與炎癥性腸病有關(guān)的基因200 余個(gè)［10］，如常見于亞洲人體內(nèi)的基因NOD2，該基因表達(dá)的缺失會(huì)使小鼠腸道促炎性細(xì)菌擬桿菌數(shù)量增多，導(dǎo)致克羅恩疾病發(fā)生率大大增加；ATG16L1 基因低表達(dá)或突變，會(huì)導(dǎo)致抗菌肽表達(dá)升高，致使腸道菌群失衡。Toll 樣受體（toll-like receptors，TLRS）是由TLRS 基因編碼，用于連接先天性免疫與獲得性免疫之間的重要受體，TLRS 基因的過高表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生［11］。

2 仙鶴草治療腸道疾病的可能有效成分

仙鶴草化學(xué)成分具有復(fù)雜性和多樣性，并且其在臨床上應(yīng)用于治療腸炎等腸道疾病，常需與其他藥物配伍，從而產(chǎn)生藥物之間的相互作用，又限于現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段的發(fā)展等其他各類因素，導(dǎo)致目前尚沒有研究證明仙鶴草中治療腸炎的確切有效成分?；谀壳把芯空邆儗ο生Q草中各類有效成分的提取鑒定、藥理分析和臨床療效的總結(jié)經(jīng)驗(yàn)成果，歸納并推測仙鶴草治療腸炎的藥理作用與相應(yīng)化學(xué)成分。

2.1 抗炎活性成分

經(jīng)研究證明，仙鶴草水提物與乙醇提取物中均含有發(fā)揮抗炎作用的化學(xué)成分，且乙醇提取物中相應(yīng)化學(xué)成分的抗炎效果優(yōu)于水提物中的化學(xué)成分［12］。從仙鶴草水提物中得到的黃酮類化合物、醇提取物中得到的異香豆素類和酚類化合物可通過多種信號通路調(diào)節(jié)炎癥的產(chǎn)生與發(fā)展，其抗炎機(jī)制主要包括對花生四烯酸途徑的代謝產(chǎn)物（環(huán)氧化酶途徑、前列腺素途徑等）和細(xì)胞炎癥因子及其受體的抑制作用、對氧自由基的清除等［13］。仙鶴草醇提物中分離得到的部分酚類化合物也具有抗炎功效。在由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的RAW264.7 炎癥細(xì)胞模型中，黃酮類化合物漢黃芩素、山奈酚糖苷可以抑制前列腺素E2（prostaglandin E2，PEG2）的產(chǎn)生和環(huán)氧酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）蛋白的表達(dá)［14］，異香豆素類化合物仙鶴草內(nèi)酯在60～80 μmol·L-1濃度下對COX-2 和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）具有明顯的抑制作用、（3S）-仙鶴草內(nèi)酯-6-O-β-D-吡喃葡萄糖苷對炎癥細(xì)胞模型內(nèi)亞硝酸鹽的累積也呈現(xiàn)一定的劑量依賴型抑制作用［15］，兩類化合物都可顯著降低一氧化氮這一炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生；黃酮類化合物黃芩素、漢黃芩素、山奈酚、芹菜素、槲皮素、木犀草素及其糖苷以及酚類化合物原花青素等均對炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等的產(chǎn)生有不同的抑制作用，以發(fā)揮其抗炎療效；黃酮類化合物中的木犀草素和芹菜素、酚類、三萜皂苷類化合物也可通過清除多余的氧自由基，使機(jī)體氧自由基平衡而不過分促進(jìn)炎癥因子的活躍，降低炎癥反應(yīng)。通過對學(xué)者們研究得出的復(fù)方仙鶴草膠囊中藥物作用靶點(diǎn)以及用于治療腸炎的化學(xué)成分的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行篩選比對，推測仙鶴草中黃酮類成分芹菜素、木犀草素、槲皮苷（3，7-二氧-甲基槲皮素、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-7-O-葡萄糖苷）和原兒茶酸-4-葡萄糖苷等均為該藥物治療腸炎的有效成分［16-17］。

2.2 止血活性成分

腸道黏膜凝血功能失常產(chǎn)生凝血障礙或者存在過敏性炎癥反應(yīng)時(shí)會(huì)導(dǎo)致腸道淺潰瘍不愈合或腸黏膜糜爛，引起腸道出血［16］。臨床上常用仙鶴草治療各種出血證，目前有研究者認(rèn)為仙鶴草通過提高血小板黏附性、聚集性，增加血小板數(shù)目及加速血小板內(nèi)促凝物質(zhì)釋放，提高血液黏度來發(fā)揮止血功效為仙鶴草止血機(jī)理之一。亦有學(xué)者指出仙鶴草提取物中總黃酮成分含量的提高，又可發(fā)揮其抗凝血、抗血栓之功效［18］。

2.3 抑菌活性成分

腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致腸炎的重要致病因素之一，調(diào)節(jié)腸道菌群是治療腸炎的主要治療手段。經(jīng)研究者體外抑菌實(shí)驗(yàn)表明，仙鶴草中黃酮類化合物芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸甲酯、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸丁酯對金黃色葡萄球菌和變形桿菌有明顯抑制作用；對大腸桿菌等有一定抑制作用，但抑菌作用較弱［19］。

2.4 抗氧化活性成分

伴隨炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展，腸道細(xì)胞中活性氧（reactive oxygen species，ROS）的濃度也隨之增加。存在于腸道上層黏膜固有層的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生ROS 的同時(shí)還易產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子iNOS。低水平ROS 作為某些生理過程的必需物質(zhì)，一旦ROS 水平過高，也會(huì)對如DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等細(xì)胞組成元件產(chǎn)生傷害。同時(shí)，亞硝酸鹽也會(huì)伴隨著iNOS 的活化而產(chǎn)生［20］。仙鶴草中黃酮和三萜類化合物［21］對DPPH 自由基、羥基自由基具有較強(qiáng)的清除能力；酚類化合物原花青素也具有很強(qiáng)的抗氧化活性，對DPPH 自由基的清除能力顯著［22］；仙鶴草鞣質(zhì)可有效阻斷亞硝胺的合成及清除亞硝酸 鹽［23］，進(jìn)而降低亞硝酸鹽對自由基的過分氧化反應(yīng)。

3 臨床應(yīng)用

3.1 潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性、非特異性的腸道疾病，其病變部位以直腸、結(jié)腸為主，臨床上可出現(xiàn)腹痛、腹瀉、里急后重、血便、黏液便等多種癥狀。中醫(yī)臨床上常使用仙鶴草與其他中藥配伍進(jìn)行對該病的治療。如黃芪仙鶴草湯、方中黃芪、白術(shù)、仙鶴草、細(xì)辛、五倍子等共同作用可以起到澀腸止瀉、止痛健脾的作用［24］；曹志群認(rèn)為，潰瘍性結(jié)腸炎是“腸癖”、“痢疾”的一種，其根本原因在于脾胃虛寒，虛實(shí)不清，故曹志群將其應(yīng)用于臨床，發(fā)揮其溫腎補(bǔ)脾、斂瘡止瀉的功效［25］；現(xiàn)代醫(yī)家巧妙的將仙鶴草配伍馬齒莧，治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎，也取得良好的療效［26］；朱良春用仙桔湯治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎，認(rèn)為“凡慢性痢疾，迭治不愈，纏綿難解者，往往具有脾虛氣弱的一面，又有濕熱稽留的存在，呈現(xiàn)虛實(shí)夾雜之象?！彼栽谥委熒?，宜以補(bǔ)脾益陰，以祛濕熱之邪為主［27］；李常吾用仙桔湯加灌腸法治療潰瘍性結(jié)腸癌患者，治愈率達(dá)100%［28］；《本草綱目》中記載烏梅有斂肺澀腸，止痢止血的功效，《本草備要》中記載有桔梗可以治療“下痢腹痛”，故醫(yī)家將仙鶴草、烏梅、桔梗三味中藥結(jié)合創(chuàng)仙梅桔梗合劑，本方可止痢排膿，效果甚佳［29］。單兆偉治療慢性結(jié)腸炎患者因脾氣虛微，久瀉而導(dǎo)致津液流失，日久化熱之癥狀時(shí)，選用參苓白術(shù)散配伍仙鶴草、黃芪。單兆偉總結(jié)經(jīng)驗(yàn)并指出仙鶴草與黃芩配合使用，瀉腑之力增強(qiáng)、黃芩苦寒之性減弱，仙鶴草在清瀉中又兼具有固本之功［30］；目前中成藥復(fù)方仙鶴草腸炎片［1］在臨床上也大有作為，仙鶴草作為該復(fù)方的君藥，目前收錄于2020 版《中國藥典》（一部），多用于治療急慢性腸炎，并且治療效果顯著。

3.2 細(xì)菌性痢疾

細(xì)菌性痢疾簡稱菌痢，為臨床常見的消化道傳染病，由痢疾桿菌所引起，中醫(yī)臨床上表現(xiàn)為腹痛腹瀉、下痢赤白膿血［31］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明仙鶴草對痢疾桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌等有一定的抑制作用，配伍馬齒莧則解毒止痢之功效作用更強(qiáng)［32］；張進(jìn)在治療慢性結(jié)腸炎和細(xì)菌性痢疾中應(yīng)用了仙鶴草加白頭翁湯，效果明顯［33］。

3.3 放射性腸炎

放射性腸炎是一種腹盆腔或腹膜后惡性腫瘤放療后所致的腸道疾病，屬于“痢疾”“泄瀉”的范疇，其主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便血等急性癥狀［34］。目前西醫(yī)對此沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，而中醫(yī)則根據(jù)辨證論治的思想在臨床上應(yīng)用仙鶴草治療該類疾病。仙桔湯為朱良春先生的經(jīng)驗(yàn)方，根據(jù)患者病情對其進(jìn)行配伍加減，經(jīng)臨床用藥驗(yàn)證，其療效顯著、價(jià)格低廉、用法簡單、安全性高、對患者的要求低，適合臨床上的廣泛應(yīng)用［35］；仙及湯重用仙鶴味辛而澀，聚止血止痢強(qiáng)壯之功，在放射性腸炎淤血證候治療上療效甚佳［36］。

3.4 腸易激綜合征

腸易激綜合征是一種常見的腸道功能紊亂性疾病，主要癥狀表現(xiàn)為慢性、復(fù)發(fā)性的腹痛或腹脹，并伴有排便習(xí)慣的變化。根據(jù)糞便Bristol 分型，臨床上將腸易激綜合征分為便秘型（IBS-C）、腹瀉型（IBS-D）、混合型（IBS-M）和不定型（IBS-U）四種。其中，腹瀉型腸易激綜合征是目前臨床上最為普遍的一種。通過對單兆偉教授治療腹瀉型腸易激綜合征的研究，發(fā)現(xiàn)仙鶴草作為治療的核心藥材，在臨床治療上起著舉足輕重的作用［37］。應(yīng)用對藥仙鶴草、地錦草治療該病時(shí)既有止瀉之功，又可發(fā)揮止血活血的雙向調(diào)節(jié)作用［38］。

3.5 結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。目前臨床治療多采用根治性手術(shù)等治療手段，雖然有一定效果，但是會(huì)對患者的部分正常組織器官造成不可逆的傷害。隨著對中醫(yī)藥的深入研究，中藥仙鶴草也開始應(yīng)用于治療結(jié)腸癌。在相關(guān)的文獻(xiàn)中都曾指出仙鶴草單寧是一種有效的輔助治療結(jié)腸癌的藥物，其治療效果優(yōu)于奧沙利鉑等一線化療藥物，并且臨床用藥安全性更高［39］。

4 小結(jié)

仙鶴草具有很好的抗炎止痢功效，可以廣泛應(yīng)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、慢性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、結(jié)腸癌等各類腸道疾病。通過對文獻(xiàn)的匯總整理，推測仙鶴草提取物中的黃酮類、異香豆素類、鞣質(zhì)和酚類化合物對腸道炎癥及相關(guān)疾病有治療效用，但仙鶴草中多種成分多個(gè)作用靶點(diǎn)給明確其藥理作用與治療機(jī)制帶來一定的困難，依據(jù)現(xiàn)有研究基礎(chǔ)，未來可以對仙鶴草中芹菜素、木犀草素、槲皮苷類、原兒茶酸苷類化合物、漢黃芩素、槲皮素和鞣質(zhì)類等幾類化合物進(jìn)行更深層次研究，以探究仙鶴草治療腸道疾病的主要有效成分，為開發(fā)仙鶴草治療腸道疾病的藥物成分和潛在的藥用價(jià)值提供研究基礎(chǔ)和理論支持。