偏頭痛合并卵圓孔未閉的研究進展

趙 博 禹愛梅 鄒玉安

1 河北北方學院研究生學院，張家口，075000，中國

2 河北北方學院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，張家口，075000，中國

偏頭痛是常見的一種原發(fā)性頭痛，在世界上最常見的疾病中排名第三（排在齲齒和緊張性頭痛之后）［1］。偏頭痛是一種慢性神經(jīng)血管性疾病，不但發(fā)病率“名列前茅”，而且其致殘率也不容忽視。該疾病會對生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著的不利影響，尤其對一般人群的工作、社會活動及家庭生活產(chǎn)生嚴重影響?！秶H頭痛分類》第三版（The International Classification of Headache Disorders 3 edition，IHD-3）依據(jù)偏頭痛發(fā)作的類型將其分為無先兆偏頭痛（migraine without aura，MWOA）、先兆偏頭痛（migraine with aura，MA）、慢性偏頭痛（chronic migraine）、伴偏頭痛的并發(fā)癥（complications of migraine）、很可能的偏頭痛（probable migraine）、伴偏頭痛的發(fā)作性綜合征（episodic syndromes that may be associated with migraine）六大類［2］。

卵圓孔是兩個心房之間的“走廊”。在正常情況下，嬰兒出生后會隨著生長發(fā)育而漸漸閉合，而卵圓孔未閉（patent oval foramen，PFO）是指到達3 歲時，卵圓孔瓣的原發(fā)中隔與繼發(fā)中隔仍不能黏連及融合，從而卵圓孔不能充分閉合［3］。一般認為成年人PFO 的大小為1～19 mm，平均4.9 mm，長度為3～18 mm，平均為8 mm，PFO 可依據(jù)直徑大小分為大、中、小三型，其直徑分別為≥4 mm、2.0～3.9 mm、≤1.9 mm，PFO 可隨著心臟的發(fā)育逐漸增加。PFO 原發(fā)隔類似于心臟瓣膜：薄且容易擺動，因為其主要由纖維組織構(gòu)成。PFO 類似于“活瓣”，一般處于關(guān)閉狀態(tài)，因為正常情況下左心房的壓力較高。而在一定特殊情況下（腹壓瞬間增高，如Valsalva 動作）出現(xiàn)右心壓力突然超過左心時，血流沖開纖維隔，便可以出現(xiàn)心臟右向左分流（right-to-left shunt，RLS）。PFO 在30 歲以前的發(fā)生率約為30%，而在30 到80 歲之間發(fā)病率約為25%，目前認為成年人發(fā)病率約為25%［4］。

本文將對卵圓孔未閉導(dǎo)致的偏頭痛的相關(guān)性、相關(guān)機制，血管活性物質(zhì)在其中的作用以及治療進展等進行概述。

1 卵圓孔未閉與偏頭痛的關(guān)系

偏頭痛患者（尤其MA）中PFO 的患病率較高，故有學者猜想二者之間存在一定的聯(lián)系。Del 等1998 年首次描述了右向左分流與先兆偏頭痛之間存在關(guān)聯(lián)，先兆型偏頭痛患者右向左分流患病率為41%，而正常對照者為16%［5］，差異顯著。近年來有文獻報道偏頭痛患者常常合并有PFO，比例可達39.8%～72%［6］。Anzola 等分析了420 例PFO 患者得到了一個結(jié)論：在PFO 患者人群中，合并有偏頭痛與無偏頭痛的患者之間進行比較，RLS 的流量的大小具有統(tǒng)計學意義，偏頭痛患者（尤其是偏頭痛合并有卒中的患者）的RLS 的流量明顯高于無偏頭痛的PFO 患者，可以認為RLS 與偏頭痛的風險增加有因果關(guān)系［7］。有研究表明經(jīng)顱多普勒彩超造影發(fā)泡實驗（transcranial dopplerbubble test，cTCD）顯示的PFO 分流的大小與MA 的患病率相關(guān)，PFO 少量分流的MA 患病率與普通人群的患病率類似，約為4%，中到大量分流的MA 患病率約為25%，而大量分流的MA 患病率約為53%［8］，進一步證實了RLS分流量的大小與偏頭痛之間存在一定的相關(guān)性。且近年來較多的的研究表明，PFO 的封堵治療可有效改善偏頭痛患者的發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間［9］。在臨床上，該方法一般作為治療PFO 合并偏頭痛的首選方案，因為其不但可以減低偏頭痛的發(fā)生率，而且可以降低PFO 相關(guān)性卒中的風險。但有部分研究報道表示對于MA 患者，PFO 封堵后偏頭痛發(fā)作頻率及持續(xù)時間均可有顯著下降，而MWOA 患者從中獲益甚微［10］，且該方法存在較多的術(shù)后并發(fā)癥，故目前此方法仍飽受爭議。

2 卵圓孔未閉引起偏頭痛的相關(guān)機制

目前卵圓孔未閉引起的偏頭痛的發(fā)病機制尚存在爭議，但有兩種學說最為學者認可：反常栓塞假說與血管活性物質(zhì)假說。反常栓塞假說認為：正常情況下，肺及肺中的單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）可作為機體的“網(wǎng)篩”，過濾一些物質(zhì)。而PFO 患者由于卵圓孔未閉，在一定特殊情況下（可導(dǎo)致腹壓增加的各種動作或活動，如Valsalva 動作）可導(dǎo)致RLS 的情況出現(xiàn)，進而導(dǎo)致靜脈血管內(nèi)的栓子（如血栓、空氣栓子、脂肪栓等）繞過肺循環(huán)直接進入大腦動脈產(chǎn)生栓塞，引起腦部動脈的短暫閉塞，導(dǎo)致大腦動脈供血區(qū)的低灌注，誘發(fā)大腦皮質(zhì)產(chǎn)生一個刺激，隨后大腦皮質(zhì)為抑制該刺激，產(chǎn)生皮質(zhì)擴散性抑制（cortical spreading depression，CSD）。CSD 是指大腦皮質(zhì)受刺激后產(chǎn)生電活動抑制帶，CSD 可沿著大腦皮質(zhì)進行擴散。CSD 可使血管發(fā)生舒縮性改變，使血管先擴張然后縮窄，改變血流動力學，最后可能導(dǎo)致部分區(qū)域缺血，從而引起相應(yīng)的癥狀。隨著CSD 移動，缺血區(qū)域也隨之擴散，當其擴散至感覺支配區(qū)時便可能出現(xiàn)相應(yīng)區(qū)域的感覺異常，這可能與偏頭痛發(fā)作前的先兆有關(guān)。當CSD 擴散至顱底三叉神經(jīng)支配區(qū)時，便可能引起疼痛的產(chǎn)生。同時CSD 可導(dǎo)致三叉神經(jīng)末梢釋放一些介質(zhì)及炎癥因子，觸發(fā)神經(jīng)源性炎癥，從而維持腦膜傷害性感受器的敏化及活化，進一步導(dǎo)致疼痛的產(chǎn)生。血管活性物質(zhì)假說認為：肺臟內(nèi)部的MAO 可以降解血液中的P 物質(zhì)（substance P，SP）、降鈣素源基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）等血管活性物質(zhì)［11］，而對于PFO 患者，因存在RLS，導(dǎo)致部分靜脈血液不流經(jīng)肺，不會被過濾及降解而直接進入動脈中，引起動脈中CGRP、SP 的含量增加。CGRP、SP 含量增加引起偏頭痛的機制：①CGRP、SP 可直接刺激顱內(nèi)痛敏結(jié)構(gòu)：大血管及腦膜血管周圍的三叉神經(jīng)傷害性感受器，使其活化以及敏化，產(chǎn)生頭痛并且作用于三叉神經(jīng)頸復(fù)合體（trigeminocervic complex，TCC），可導(dǎo)致頭面部異常疼痛和肌肉緊張，此外TCC 可投射至丘腦，丘腦繼而投射至初級、次級軀體感覺皮質(zhì)、島葉，還投射至聽覺皮質(zhì)、視覺皮質(zhì)、嗅覺皮質(zhì)、頂葉聯(lián)合皮質(zhì)、壓后皮質(zhì)等多處皮質(zhì)區(qū)，從而導(dǎo)致偏頭痛諸多先兆；②CGRP、SP 可導(dǎo)致血管擴張、血漿蛋白外滲、腦膜肥大細胞活化，進而導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥，而神經(jīng)源性炎癥又進一步促進三叉神經(jīng)傷害性感受器的活化及敏化，導(dǎo)致TCC 被不斷地刺激及頭痛的產(chǎn)生；③三叉神經(jīng)傷害性感受器的激活及敏化可促使三叉神經(jīng)末梢釋放出CGRP、SP，結(jié)合上述的兩個機制，可以認為CGRP、SP 隨著頭痛的發(fā)展，可以源源不斷的被釋放，進一步加劇了頭痛的發(fā)生及發(fā)展。

3 血管活性物質(zhì)在其中的作用

與PFO 導(dǎo)致的偏頭痛相關(guān)常見的血管活性物質(zhì)有CGRP、SP 等。

CGRP 屬于肽類物質(zhì)，由數(shù)十個氨基酸組成。其在人體中存在α和β兩種亞型，α亞型主要存在于周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，β亞型主要存在于腸道和垂體的神經(jīng)系統(tǒng)［12］。CGRP 在三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中表達較高，且CGRP 受體在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中的分布與偏頭痛病理生理學作用相一致［13-14］。在偏頭痛的發(fā)生發(fā)展過程中CGRP 起重要作用，具有擴張血管、促進炎癥、調(diào)節(jié)神經(jīng)元敏化和增強體感疼痛的功能，其受體位于幾乎所有可能涉及偏頭痛發(fā)病的部位［15］。當偏頭痛發(fā)作時，三叉神經(jīng)節(jié)受到刺激，其神經(jīng)末梢會釋放CGRP、P物質(zhì)等神經(jīng)肽［16］。這些神經(jīng)肽可使硬腦膜中的血管擴張并刺激擴張血管中的痛覺感受器，這一刺激信號由三叉神經(jīng)傳遞到三叉神經(jīng)節(jié)，然后到達腦干、丘腦、基底節(jié)和感覺皮質(zhì)，使三叉神經(jīng)末梢進一步釋放降鈣素、CGRP 等神經(jīng)肽，這一過程導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥和神經(jīng)血管敏化，從而引起一系列偏頭痛癥狀［17-18］。在偏頭痛發(fā)作時，血漿中CGRP 水平升高，炎癥反應(yīng)啟動，三叉神經(jīng)末梢CGRP 釋放增加［19］，故CGRP 含量不斷升高，加劇了偏頭痛的發(fā)生及發(fā)展。此外，偏頭痛患者靜脈注射CGRP 也可引發(fā)類似偏頭痛［20］。

SP 是最早被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽之一，該物質(zhì)廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)，是一種神經(jīng)遞質(zhì)。SP 幾乎存在于整個神經(jīng)元中。偏頭痛發(fā)生過程中，三叉神經(jīng)末梢受刺激時，引起神經(jīng)元的活化，導(dǎo)致SP 釋放，之后SP 作用于神經(jīng)激肽受體，引起神經(jīng)源性炎癥。在偏頭痛發(fā)作時，SP 大量釋放，血漿SP 濃度升高，且SP 可以與CGRP 相互作用，CGRP 增加SP 的分泌，SP 進一步增強了痛覺信號的傳導(dǎo)，導(dǎo)致痛覺傳遞越來越強烈。最終，隨著機體的代謝，血漿中SP 減少，血中SP 濃度降低，頭痛癥狀緩解。

4 血小板在其中的作用

有報道表示，血小板的活化異常也與PFO 導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)作相關(guān)。血液流經(jīng)PFO 可能改變血流動力學，產(chǎn)生渦流，激活血小板，形成血栓，而該過程可以導(dǎo)致血小板活化的指標升高。血小板活化的指標通常包括平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、大血小板比率（platelet large cell ratio，P-LCR）。Chambers 等［21］采用抗血小板聚集的方法治療偏頭痛患者，發(fā)現(xiàn)實驗組偏頭痛的發(fā)作頻率及發(fā)作程度與對照組存在統(tǒng)計學差異，抗血小板聚集治療可以使偏頭痛患者的疼痛強度及發(fā)作頻率明顯降低，故認為血小板與偏頭痛的發(fā)生發(fā)展過程存在相關(guān)性。PFO 患者血小板活化指標升高的機制：當出現(xiàn)RLS 時，通過卵圓孔的血流速度減慢甚至停止，在卵圓孔處形成渦流，使血小板聚集并激活。同時血小板在心臟搏動過程中受到擠壓，也可以促進血小板的活化。在上述兩個機制的作用下，增強了血小板的聚集和黏附能力，促進了血栓形成，最終導(dǎo)致原位血栓的形成。同時由于RLS 的存在，原位血栓形成可直接進入大腦動脈，導(dǎo)致偏頭痛和（或）缺血性卒中的發(fā)生［22］。一般認為P-LCR 受個體差異影響較大，故不用該指標表示血小板的活化，而PDW、MPV敏感性及特異性均較高。但有研究表明MPV 隨著時間的增加可以繼續(xù)升高，且受他汀類藥物影響較大，而PDW 在隨機外周血液樣本中的測量值則會隨著時間增加而減?。?3-25］，且不受他汀等藥物影響［26］。因此，采用PDW 來表示血小板的活化。血小板活化引起PDW 升高的原因是由于血小板被激活后由原來的雙凹圓盤狀變?yōu)閳A球狀，且在此過程中伸出偽足，體積變大；此外隨著血栓形成，血小板被不斷消耗，部分新生的血小板未完全轉(zhuǎn)化為雙凹圓盤狀，體積較大，血小板之間的變異系數(shù)增大，故PDW 升高。

5 卵圓孔未閉的檢測方法

PFO 常用的檢測方法有：cTCD、右心聲學造影（right echocardiography，cTTE）、經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）。cTCD 的 主要原理是：PFO 患者在特殊動作下（Valsalva 動作）出現(xiàn)RLS，予肘靜脈快速注入含空氣的活化鹽水，鹽水中的空氣微泡不經(jīng)過肺循環(huán)而直接進入大腦動脈。此時通過TCD 的探頭可以在大腦中動脈中檢測到微泡。cTCD 操作簡單，創(chuàng)傷小，但由于不能確定分流來源（心臟或肺）［27］，故僅作為篩查，需行cTTE 及TEE 進一步明確。cTTE 是一種無創(chuàng)檢查，容易被患者接受，cTTE敏感性及特異性均較高，具有無創(chuàng)、安全等優(yōu)勢，可有效顯示右心系統(tǒng)的灌注順序、RLS 的情況，對微泡還可以進行量化評估，cTTE 的診斷依據(jù)及分級標準為右心腔顯影后5 個心動周期內(nèi)左心腔顯影情況，但由于不能直接觀察到卵圓孔，可能與TEE 在分級上存在一定誤差。TEE 是診斷PFO 的金標準和首選方法［28］。TEE可直接顯示卵圓孔的形態(tài)、血流動力學變化以及明確分流的來源。但由于TEE 為侵入性檢查，部分患者無法耐受［29］。由于部分患者不能耐受TEE，為了保持檢查結(jié)果的一致性，故本課題采用cTTE 作為判斷RLS分級的標準。

6 卵圓孔未閉導(dǎo)致的偏頭痛的治療

偏頭痛目前尚未有方法可以完全治愈。當前治療的主要目的是提前終止偏頭痛的發(fā)作、緩解伴隨癥狀、減少或避免不良反應(yīng)以及盡快恢復(fù)生理功能。對于PFO 引起的偏頭痛，PFO 的封堵治療可有效改善偏頭痛患者（尤其MA 患者）的發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間，成為目前臨床上PFO 合并偏頭痛的首選方案。該方法開始于1992 年［30］，距今接近30 年歷史。2000 年，Wilmshurst 等首次報道RLS 和MA 之間存在因果關(guān)系，MA 患者可從PFO 封堵術(shù)中獲益，對于RLS 較大的偏頭痛患者，關(guān)閉心房缺損可以改善或消除偏頭痛［31］。2007 年，Slavin 等在252 例PFO 患者的研究中發(fā)現(xiàn)PFO 封堵術(shù)是一種有效治療方式，可用于預(yù)防RLS 相關(guān)的偏頭痛［32］。2011 年Trabattoni 等進行PFO 合并偏頭痛患者進行PFO 封堵術(shù)治療后，進行長期隨訪，得出了封堵術(shù)可以改善偏頭痛的發(fā)作頻率及發(fā)作程度的結(jié)論［33］。近年有研究表明，PFO 封堵治療可顯著減少先兆偏頭痛發(fā)病天數(shù)，約40%的偏頭痛先兆癥狀可顯著減輕［34］。雖近年來越來越多文獻報道PFO 封堵術(shù)后偏頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間顯著下降，但是PFO 封堵術(shù)后并發(fā)癥同樣不容忽視，如感染、心律失常、心臟穿孔、封堵器血栓等隨之出現(xiàn)。最常見的并發(fā)癥是心房顫動，封堵術(shù)后房顫的發(fā)生率是常規(guī)藥物治療的2～5 倍［35］，封堵器血栓及感染相對少見［36］。且有報道稱PFO 封堵術(shù)后1 年的完全封堵率約80%～90%［37-38］，PFO 術(shù)后殘余分流（residual right to left shunt，rRLS）則影響了封堵術(shù)后的中遠期結(jié)果。因此經(jīng)皮PFO 封堵術(shù)仍存在爭議。PFO 封堵術(shù)后通常給予口服抗凝劑和（或）抗血小板藥物，但目前并未確立統(tǒng)一的標準，對藥物劑量及聯(lián)合使用尚存在爭議。有研究報道術(shù)后阿司匹林和氯吡格雷合用6 個月，但相關(guān)證據(jù)有限。

7 小結(jié)

近年來，越來越多的學者認為PFO 分流的大小與偏頭痛的發(fā)生有關(guān)。PFO 輕度分流的MA 患者患病率與普通人群的患病率類似，約為4%，而中度分流患者患病率約為25%，重度分流患者患病率更是達到了53%。且MA 患者可從PFO 封堵術(shù)中獲益，進一步證實了PFO 與偏頭痛之間的密切聯(lián)系。但目前研究大都存在樣本量較少的問題，故為更準確地評估PFO 封堵術(shù)的療效，需要進一步設(shè)計大規(guī)模多中心的臨床試驗研究，此外PFO 封堵術(shù)對患者經(jīng)濟負擔較大、并發(fā)癥較多。目前藥物干預(yù)和生活方式干預(yù)仍為治療偏頭痛的主流方法。在面對PFO 合并偏頭痛的患者時，須較為準確地評估患者狀況，權(quán)衡利弊，減少患者的痛苦并減輕患者的經(jīng)濟負擔。