針灸效應(yīng)的中樞整合機(jī)制探析

佟 丹，王東巖，劉 洋，夏 雪

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

針灸作為一種微創(chuàng)的中醫(yī)(TCM)治療方式，在中國已有3 000多年的歷史，目前已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用[1]。研究發(fā)現(xiàn)，針灸不僅可以誘導(dǎo)運(yùn)動和感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)中的大腦激活，增加運(yùn)動認(rèn)知連接，還可以增強(qiáng)雙側(cè)初級運(yùn)動皮層和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接(FC)[2]。此外，針灸可以引起明顯的結(jié)構(gòu)重組[3]。重要的是，研究表明功能和結(jié)構(gòu)的改善是相互關(guān)聯(lián)的，結(jié)構(gòu)可塑性與運(yùn)動能力的恢復(fù)有關(guān)。神經(jīng)影像學(xué)研究揭示了針灸引起的大腦活動顯著變化，腧穴對相關(guān)腦區(qū)的功能變化影響，是針灸機(jī)理研究熱點(diǎn)[4]。由于腦成像技術(shù)能夠從時間與空間、結(jié)構(gòu)與功能的多重角度分析，已成為研究人類高級中樞活動的有效手段。目前，對于針灸中樞機(jī)制的研究，主要是腦成像技術(shù)可以提供相關(guān)腦血流量、耗氧量、代謝及腦信息處理方面信息，如腦電圖(EEG)、腦磁圖(MEG)、功能性磁共振成像(fMRI)及正電子發(fā)射斷層掃描(PET)等。針灸具有悠久的歷史，中國歷代醫(yī)家總結(jié)出了許多腧穴配伍方法，是針灸發(fā)揮臨床效應(yīng)的基礎(chǔ)。臨床中治神、守神也是針灸重要的施術(shù)環(huán)節(jié)，可能是通過提升針灸效應(yīng)中樞整合效率，而增進(jìn)針灸療效。本研究主要著力于從不同研究層面對針灸效應(yīng)的中樞整合機(jī)制探析，進(jìn)一步深入探討針灸效應(yīng)機(jī)制。

1 針灸效應(yīng)

針灸療法是傳統(tǒng)中醫(yī)獨(dú)特治療方法，在臨床中適用廣泛，具有療效顯著、相對安全、價格低與無藥物毒副作用等特點(diǎn)。臨床上，患者心理及敏感度、針刺方法、病種、針灸處方以及操作手法等均可影響針灸療效。分為硬因素與軟因素，硬因素包括針灸位置、針具技術(shù)與病種；軟因素包括針灸環(huán)境、熱效應(yīng)、患者狀態(tài)、針灸強(qiáng)度與季節(jié)變化等[5]。動物實(shí)驗(yàn)證明，隨著針灸介入時間、留針時間及療程的不同，可產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)[6-7]。有學(xué)者研究針灸次數(shù)與療效的關(guān)系，表明次數(shù)增加伴隨療效提高，但是有一定限度，療程與針灸療效并不是絕對正相關(guān)，療程太短或太長均達(dá)不到預(yù)期效果，超過界限，反而破壞療效[8]。目前，圍繞Rho信號通路對針灸效應(yīng)的研究較多，主要分子包括RhoA、ROCK2及p-MYPT1等，少數(shù)學(xué)者采用通路抑制劑如Y27632研究針灸效應(yīng)的特異性影響，可以靶向地反應(yīng)針灸作用機(jī)制[9]。新近研究表明外泌體能反應(yīng)針灸對機(jī)體的調(diào)控，外泌體的作用機(jī)制與功能特點(diǎn)較好地契合針灸學(xué)研究對物質(zhì)的要求，為針灸效應(yīng)機(jī)制研究提供新的線索[10]。

針灸療法的實(shí)質(zhì)在于調(diào)控和整合[5]。針灸三要素為腧穴、刺激與人體狀態(tài)。穴位是針灸施術(shù)的主要部位，即人體臟腑經(jīng)絡(luò)之氣輸注于人體表的位置，是針灸療法主要的激發(fā)點(diǎn)和反應(yīng)點(diǎn)，也是產(chǎn)生療效的基礎(chǔ)。針灸效應(yīng)的產(chǎn)生依賴于腧穴的合理配伍和針刺手法的聯(lián)合作用，科學(xué)合理的穴位配伍與特定的刺激方式才能達(dá)到最佳組合，從而增強(qiáng)療效。古人所謂:“針灸之要在于神”，醫(yī)者治神、患者守神，是醫(yī)患雙方交流的過程，構(gòu)成影響針灸療效重要因素之一，故目前腧穴與調(diào)神的中樞整合機(jī)制是研究的熱點(diǎn)。

2 腧穴與中樞整合機(jī)制

腧穴研究是探明針灸療效機(jī)理的基礎(chǔ)，腧穴特性與配伍、得氣與補(bǔ)瀉刺激方法及刺激量等均是影響針灸療效的要素。腧穴配穴方法是指在選穴原則的指導(dǎo)下，根據(jù)疾病的發(fā)生、發(fā)展與變化等，選取主治作用相同或相似，并對治療疾病產(chǎn)生協(xié)同作用的腧穴進(jìn)行配伍使用的方法。腧穴配伍方式與中樞效應(yīng)機(jī)理的研究對提升針灸療效有重要意義。

2.1 腧穴特異性與腦相關(guān)

腧穴是針灸的基礎(chǔ)，針灸的作用機(jī)制要考慮到腧穴的作用。關(guān)于經(jīng)絡(luò)和腧穴的特異性早期研究主要集中在組織結(jié)構(gòu)、生物物理、病理反應(yīng)、功能與臨床療效。重要的是，研究表明功能和結(jié)構(gòu)的改善是相互關(guān)聯(lián)的，結(jié)構(gòu)可塑性與運(yùn)動能力的恢復(fù)有關(guān)。賴新生等[11]提出經(jīng)穴與人腦關(guān)系密切，大腦是人類的生命活動中樞，對針刺經(jīng)穴干預(yù)的反應(yīng)和調(diào)節(jié)作用必須先經(jīng)過腦部再作用于靶器官上，在中樞完成信息的整合處理，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)有效治療。

對于腧穴的作用機(jī)理研究，不再局限于單純組織結(jié)構(gòu)上的宏觀形態(tài)研究，已經(jīng)發(fā)展到對針灸生理、物理特性及功能效應(yīng)的微觀機(jī)制研究。大腦作為人體結(jié)構(gòu)和功能最復(fù)雜的組織，是人類思維活動的基礎(chǔ)。機(jī)體所有活動都是在相應(yīng)腦區(qū)支配下完成的。試驗(yàn)研究表明，穴位是針刺的初始應(yīng)答部位，其神經(jīng)沖動沿外周神經(jīng)傳入中樞并整合，再經(jīng)由神經(jīng)或體液等途徑，將神經(jīng)沖動傳至軀體和內(nèi)臟，從而影響靶器官，以實(shí)現(xiàn)經(jīng)穴效應(yīng)?？梢姡袠姓鲜轻樉淖饔脵C(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[12]。

2.2 腧穴的中樞機(jī)制

針灸療法具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)與雙向調(diào)節(jié)等作用，通過對體表穴位的刺激可對人體多系統(tǒng)、多臟器功能產(chǎn)生整體調(diào)控。在調(diào)控過程中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于關(guān)鍵地位，因?yàn)榇碳な紫葌魅氩⒓せ钕鄳?yīng)的中樞神經(jīng)，再通過中樞整合后調(diào)控神經(jīng)、內(nèi)分泌與免疫等諸多系統(tǒng)，最后影響靶器官。因此，對腧穴和中樞之間的機(jī)制研究是針灸研究的重要內(nèi)容[13]。

根據(jù)“經(jīng)穴特異性-腦相關(guān)學(xué)說”，針灸干預(yù)信息經(jīng)過腦區(qū)進(jìn)行中樞整合后，作用于靶器官而實(shí)現(xiàn)針灸效應(yīng)，且不同干預(yù)方式對應(yīng)其特異性腦區(qū)識別，不同的腧穴可能激活不同的腦區(qū)”[11]。鄧德茂等[14]電針百會穴(GV20)20 min，結(jié)果表明電針GV20可誘導(dǎo)楔前葉/后扣帶皮層(PC/PCC)與雙側(cè)前扣帶回皮層(ACC)之間的功能連接(FC)，并降低重度抑郁癥(MDD)患者的PC/PCC與左中前額葉皮層、左角回和雙側(cè)海馬/海馬旁(HIPP/ paraHIPP)。季琪等[15]經(jīng)過試驗(yàn)證實(shí)外關(guān)穴對健側(cè)感覺相關(guān)皮層(布洛德曼區(qū)5)有顯著抑制作用，這可能是外關(guān)治療缺血性腦卒中患者療效的核心機(jī)制。嚴(yán)哲寧等[16]證實(shí)與健康受試者相比，卒中患者雙側(cè)初級運(yùn)動皮層(M1s)之間的FC降低，并且在陽陵泉(GB34)針灸后可以增加雙側(cè)M1s之間降低的FC，可進(jìn)一步了解針灸對中風(fēng)患者運(yùn)動功能恢復(fù)的神經(jīng)機(jī)制。蔣垂剛等[17]提到，針刺太溪穴時，在大腦雙側(cè)及深部均有激活，靶向激活了與認(rèn)知、記憶密切相關(guān)的病變腦區(qū)，對相關(guān)腦區(qū)進(jìn)行特異的調(diào)節(jié)和整合進(jìn)而發(fā)揮醒腦調(diào)神的作用。

2.3 腧穴配伍的中樞整合機(jī)制

針灸處方的選用是臨床診治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，腧穴的選用和配伍是重中之重，穴位配伍正確與否直接關(guān)系到針灸的治療效果。腧穴配伍遵循針灸學(xué)基本理論，同時立足于臨床實(shí)踐，重視選穴與配穴原則。

研究表明，針刺腧穴與非穴所激活的腦區(qū)不同，刺激相同經(jīng)脈不同穴位激活的區(qū)域既有相同又有不同，組穴與單穴激活的腦區(qū)不同，不是單純疊加而是重新整合[18]。管媛媛等[19]對腧穴配伍協(xié)同效應(yīng)機(jī)制從不同研究層面進(jìn)行歸納總結(jié)，通過腦網(wǎng)絡(luò)分析腧穴配伍的中樞整合機(jī)制，提出中樞整合是腧穴配伍協(xié)同效應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制。陳媛[4]對針灸胃俞穴、中脘穴及胃俞募配穴治療功能性消化不良(FD)的中樞響應(yīng)特征，為闡釋俞募配穴的經(jīng)典配伍理論提供試驗(yàn)依據(jù)，得出組穴可影響腦功能，更集中地影響邊緣系統(tǒng)腦區(qū)的功能活動，為闡釋俞募配穴的科學(xué)性提供試驗(yàn)依據(jù)。崔敏等[20]通過大鼠實(shí)驗(yàn)得出海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞參與電針胃俞募配穴對胃運(yùn)動的調(diào)節(jié)機(jī)制的結(jié)論?，F(xiàn)代研究表明，原絡(luò)配穴組合針灸，并不是單個腧穴作用于腦激活區(qū)進(jìn)行簡單的疊加，而是重新調(diào)節(jié)分配腦組織功能，通過整合、協(xié)同來產(chǎn)生增強(qiáng)的生物效應(yīng)[21]。李艷[22]選取原穴京骨、絡(luò)穴大鐘配伍針灸，采集Bold-fMRI數(shù)據(jù)，研究其腦效應(yīng)機(jī)制，得出配伍針灸京骨、大鐘穴腦效應(yīng)區(qū)主要涉及認(rèn)知、軀體運(yùn)動、內(nèi)臟調(diào)節(jié)與鎮(zhèn)痛等相關(guān)的功能區(qū)，并與其主治有一定關(guān)聯(lián)。王春霞與趙惠等[23-24]認(rèn)為原絡(luò)穴分部在大腦的投影區(qū)域比較大，針刺可提高大腦皮層的興奮性，促進(jìn)局部血液循環(huán)和能量代謝。張坤宇[25]根據(jù)原絡(luò)配穴理論，針刺沖陽、豐隆穴，得出組穴所激活腦區(qū)是腦功能重新整合與分布的結(jié)果，對視覺及認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)有影響。不同腧穴配伍通過在大腦皮層復(fù)雜的整合作用，激活或抑制不同腦區(qū)，而實(shí)現(xiàn)中樞整合。

3 調(diào)神的中樞整合機(jī)制

石學(xué)敏教授于1972年創(chuàng)立了治療中風(fēng)病的針灸大法——“醒腦開竅針灸法”醒腦開竅針灸法中醒腦二字包含醒神、調(diào)神的雙重含義，而醒腦根本在于調(diào)神。《靈樞·本神》篇指出:“凡刺之法，先必本于神”，調(diào)神為針灸治療的重點(diǎn)。石老強(qiáng)調(diào)以腦統(tǒng)神和以神統(tǒng)針和以針調(diào)神，總結(jié)出4點(diǎn)認(rèn)識：神之所在，心藏神，腦為元神之府；神之所主，人體生命活動的主宰及外在表現(xiàn)；神之所病，百病之始，皆本于神；神之所治，凡刺之法，先醒其神[26]。樊鎣教授也提出針灸療效需重視“心神”和“形神”在針灸中的應(yīng)用，“心神”即心理、精神方面的調(diào)整、反饋，“形神”即形體方面的刺激及其反饋[27]。由此，“調(diào)神”法逐漸形成。

影像學(xué)對于針灸單穴、經(jīng)穴與非穴和針灸手法等中樞響應(yīng)機(jī)制的探討已經(jīng)廣泛應(yīng)用?！端貑枴毭握摗吩?“凡刺之真，必先治神”。“針刺調(diào)神”“醫(yī)者治神”“患者守神”三者結(jié)合組成了治神的學(xué)術(shù)思想，施術(shù)者需集中思想在手技上并辨別針感和患者身體變化；患者需在精神集中時方可下針，這一狀態(tài)實(shí)則為大腦的靜息態(tài)，而默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)[28]是大腦處于靜息狀態(tài)時相互聯(lián)系、維持健康代謝活動的主要功能網(wǎng)絡(luò)。Raichle[29]首先用PET技術(shù)定義了一種新的網(wǎng)絡(luò)模式即默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)。DMN是一種功能性大腦網(wǎng)絡(luò)，具有獨(dú)特的神經(jīng)活動模式，在靜息狀態(tài)下表現(xiàn)出高活動，而在任務(wù)狀態(tài)下表現(xiàn)出低活動，這種獨(dú)特的模式已被證明與更高的認(rèn)知有關(guān)[30]。由于DMN作為一個大規(guī)模的動態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，涉及多個大腦區(qū)域的活動和相互作用，前額葉具有信息整合功能，從大腦活動的全局角度探索DMN與其他認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的功能關(guān)系，可以科學(xué)地解釋DMN的作用和貢獻(xiàn)。默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)是人類意識的核心組成部分，當(dāng)個體“不受干擾地獨(dú)自思考”時，它會在神經(jīng)成像實(shí)驗(yàn)中參與進(jìn)來[31]，可調(diào)節(jié)自我意識和內(nèi)省，是人類意識的核心組成部分[32]。Greicius等[33]運(yùn)用功能性腦成像研究表明認(rèn)知處理過程中默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)活動衰減的機(jī)制。在調(diào)神狀態(tài)下，這種默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能相較于在任務(wù)網(wǎng)絡(luò)下激活的腦區(qū)更活躍，表明調(diào)神對DMN的促進(jìn)功能。前期研究發(fā)現(xiàn)，針刺合谷和太沖引起的DMN某些區(qū)域的功能連接性增強(qiáng)可能與阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的改善有關(guān)[34]。Brewer等[35]指出，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的差異與走神現(xiàn)象的減少是一致的，有經(jīng)驗(yàn)的冥想者在冥想期間表現(xiàn)出DMN激活減少，后扣帶皮層(PCC)、背側(cè)前扣帶回(dACC)和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dlPFC)的共同激活。

“治神”“調(diào)氣”二者相輔相成，Hui等[36]通過研究表明，當(dāng)針刺刺激與包含得氣的感覺相關(guān)時，引起包括邊緣系統(tǒng)的邊緣-副邊緣-新皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的失活以及體感大腦區(qū)域的激活。這些網(wǎng)絡(luò)與文獻(xiàn)中描述的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和反相關(guān)任務(wù)積極網(wǎng)絡(luò)非常匹配。故指出，調(diào)神狀態(tài)下的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)能更好地發(fā)揮信息整合等功能，在針刺效應(yīng)形成過程中，將機(jī)體的治神、守神狀態(tài)反應(yīng)在DMN的功能連接上，從而提高了中樞處理信息時的整合效率。

4 討論

針灸在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用，療效突出，其實(shí)質(zhì)在于調(diào)控和整合，通過對針灸調(diào)神、腧穴與腧穴配伍的中樞整合機(jī)制探析，得出針灸有影響腦網(wǎng)絡(luò)、腦功能、激活病變腦區(qū)、提高大腦皮層的興奮性和誘導(dǎo)皮層間功能連接增加等作用，并通過中樞整合后調(diào)控神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫等諸多系統(tǒng)，最后影響靶器官。

中樞整合是針灸發(fā)揮療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但對于療效的研究不能停留在個案與經(jīng)驗(yàn)水平，一旦事實(shí)含糊，則不僅影響臨床推廣，更無法形成對理論的有效反饋和正確完善[27]。至于機(jī)制的研究，現(xiàn)在依然處于發(fā)展的進(jìn)程中，許多機(jī)理尚不清楚，即使部分機(jī)理已經(jīng)提出，但仍然有推斷的可能性，因此具體的治療機(jī)理還要更深一層地挖掘和研究。加強(qiáng)多學(xué)科交叉合作與國際交流，拓寬思路并積極引入新技術(shù)，綜合運(yùn)用分子生物學(xué)﹑電生理、信息技術(shù)與細(xì)胞膜電位等手段應(yīng)用于針灸腧穴研究領(lǐng)域，多學(xué)科支撐，克服思維僵化，有助于在理論和技術(shù)方面取得創(chuàng)新性成果。針刺的腦效應(yīng)是復(fù)雜的且影響因素諸多，針灸的中樞整合機(jī)制與針灸療效密切相關(guān)，在以后的研究中，以嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的課題設(shè)計(jì)為前提，以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)為支點(diǎn)，系統(tǒng)、科學(xué)和規(guī)范地圍繞疾病展開研究，最終實(shí)現(xiàn)科學(xué)化評估針刺腦效應(yīng)的目的，以期通過機(jī)理的研究提高針灸療效。