絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女血清骨硬化蛋白、護(hù)骨素與骨密度、骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性研究

梁升　李俊輝　申晟

【摘 要】目的：探究絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）婦女血清骨硬化蛋白（SOST）、護(hù)骨素與骨密度、骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性。方法：選取2018年10月至2020年12月光山縣人民醫(yī)院收治的女性PMOP患者101例為觀察組，并選擇同期健康體檢的單純絕經(jīng)女性35例為對照組。對比2組女性SOST、護(hù)骨素、骨密度（L_1～4、股骨頸、全髖部位骨密度）和骨代謝指標(biāo)［骨鈣素（OC）、骨堿性磷酸酶（BALP）、Ⅰ型前膠原氨基末端前肽（PINP）、β-聯(lián)降解產(chǎn)物（β-CTX）］水平，并采用Pearson檢驗分析PMOP患者血清SOST、護(hù)骨素與骨密度、骨代謝指標(biāo)的關(guān)系。結(jié)果：觀察組SOST、護(hù)骨素、OC、BALP、PINP、β-CTX水平顯著高于對照組，L_1～4、股骨頸、全髖部位骨密度低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。經(jīng)Pearson檢驗分析，血清SOST、護(hù)骨素與L_1～4、股骨頸、全髖部位骨密度呈負(fù)相關(guān)，與OC、BALP、PINP、β-CTX水平呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。結(jié)論：PMOP患者血清SOST、護(hù)骨素與骨密度、骨代謝具有顯著相關(guān)性，為診斷疾病病情提供了良好途徑。

【關(guān)鍵詞】 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；骨硬化蛋白；骨密度；骨代謝

Study on the Correlation Between Sclerostin，Osteoprotegerin，Bone Mineral Density and Bone Metabolism in Postmenopausal Osteoporosis

LIANG Sheng，LI Jun-hui，SHEN Sheng

【ABSTRACT】Objective：To investigate the correlation between sclerostin（SOST），osteoprotegerin，bone mineral density and bone metabolism in postmenopausal osteoporosis（PMOP）.Methods：One hundred and one PMOP patients admitted to Guangshan County People's Hospital from October 2018 to December 2020 were selected as the observation group，and 35 postmenopausal women who underwent physical?examination at the same time were selected as the control group.The levels of SOST，osteoprotegerin，bone mineral density（bone mineral density of L_1～4，femoral neck and total hip）and bone metabolic indicators（OC，BALP，PINP，β-CTX）were compared，and Pearson test was used to analyze the relationship between SOST，osteoprotegerin，bone mineral density and bone metabolism indexes in PMOP patients.Results：The levels of SOST，osteoprotegerin，OC，BALP，PINP and β-CTX in the observation group were significantly higher than those of the control group，and the bone mineral density of L_1～4，femoral neck and total hip was lower than that of the control group，with a statistically significant difference（P < 0.05）.Pearson test analysis showed that SOST and osteoprotegerin were negatively correlated with bone mineral density of L_1～4，femoral neck and total hip，and positively correlated with the levels of OC，BALP，PINP and β-CTXs，and the difference was statistically significant（P < 0.05）.Conclusion：SOST and osteoprotegerin in PMOP patients are significantly correlated with bone mineral density and bone metabolism，which provides a good way to diagnose the disease.

【Keywords】 postmenopausal osteoporosis;sclerostin protein;bone mineral density;bone metabolism

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是年齡> 50歲女性的常見疾病，患病率可達(dá)274/1萬～580/1萬［1］。PMOP發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是由于女性絕經(jīng)后，卵巢功能衰退、機(jī)體內(nèi)雌激素水平減低，使成骨因子合成量減少，破骨細(xì)胞凋亡速度緩慢，進(jìn)而生成女性絕經(jīng)后獨特的骨代謝形式，造成患者骨骼強(qiáng)度、骨礦含量降低，骨密度下降，甚至發(fā)生骨折的不良結(jié)局。在探究PMOP發(fā)生、進(jìn)展過程中發(fā)現(xiàn)，不同生物學(xué)因子水平的變化，可反映和評估骨鹽沉積和骨代謝過程，有效評估患者病情程度［2］。骨硬化蛋白（SOST）是一種分泌型糖蛋白，可促進(jìn)骨生成，也可作為骨生成負(fù)向調(diào)節(jié)因子，在成骨細(xì)胞內(nèi)呈特異性表達(dá)形式。護(hù)骨素屬于分泌型抑制性因子，可有效抑制破骨細(xì)胞活性［3］。SOST、護(hù)骨素與骨密度、骨代謝之間的關(guān)系尚不明確，國內(nèi)外研究存在較大爭議，鑒于此，筆者主要以PMOP作為研究對象，分析SOST、護(hù)骨素的變化與骨密度、骨代謝指標(biāo)之間的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年10月至2020年12月

在光山縣人民醫(yī)院就診的女性PMOP患者101例為觀察組，年齡50～72歲，平均（61.01±6.05）歲；絕經(jīng)年限3～7年，平均（5.00±1.02）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20.58～23.96 kg·m^-2，平均（22.27±2.36）kg·m^-2。同期體檢的單純絕經(jīng)女性35例為對照組，年齡51～72歲，平均（61.50±6.34）歲；絕經(jīng)年限4～7年，平均（5.52±1.13）年；BMI 20.79～23.99 kg·m^-2，平均（22.39±2.41）kg·m^-2。2組在年齡、絕經(jīng)年限、BMI等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會制定的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》［4］標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①觀察組符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②自然絕經(jīng) > 2年，近期未接受過抗骨質(zhì)疏松藥物治療，骨密度低于正常成年人2.5個標(biāo)準(zhǔn)差；③2組均簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有骨折、肌肉拉傷、骨關(guān)節(jié)手術(shù)史者；②伴有肝腎功能障礙、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性腎炎等影響骨代謝疾病者。

2 方 法

2.1 觀察指標(biāo)及檢測方法

2.1.1 血清SOST、護(hù)骨素水平 在2組受試者入組時抽取空腹靜脈血3 mL置于促凝管內(nèi)，離心機(jī)以3500 r·min^-1離心10 min，離心半徑10 cm，靜置5 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測SOST水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測護(hù)骨素水平。

2.1.2 骨密度 采用上海艾迅醫(yī)療公司生產(chǎn)的EXA-3000型骨密度檢測儀對受試者L_1～4、股骨頸、全髖部位進(jìn)行骨密度檢測。在測定全髖部位、股骨頸骨密度時，固定2組受試者雙腳，同時股骨內(nèi)旋。

2.1.3 骨代謝指標(biāo) 入組時采集受試者空腹靜脈血3 mL分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測骨鈣素（OC）、骨堿性磷酸酶（BALP）、Ⅰ型前膠原氨基末端前肽（PINP）、β-聯(lián)降解產(chǎn)物（β-CTX）水平。

2.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，采用t/F檢驗；SOST、護(hù)骨素水平與骨密度、骨代謝指標(biāo)相關(guān)性采用Pearson檢驗分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組女性SOST、護(hù)骨素水平及不同部位骨密度指標(biāo)比較 觀察組SOST、護(hù)骨素水平顯著高于對照組，L_1～4、股骨頸、全髖部位骨密度低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

3.2 2組女性骨代謝指標(biāo)比較 觀察組OC、BALP、PINP、β-CTX水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

3.3 PMOP患者SOST、護(hù)骨素水平與骨密度、骨代謝指標(biāo)相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson檢驗分析，血清SOST、護(hù)骨素與L_1～4、股骨頸、全髖部位骨密度呈負(fù)相關(guān)，與OC、BALP、PINP、B-CTX水平呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

4 討 論

骨質(zhì)疏松是以骨強(qiáng)度減弱、骨量減低、骨脆性增加和骨組織超微結(jié)構(gòu)被破壞為主要特征的骨代謝失衡綜合征。正常情況下，機(jī)體內(nèi)骨重建維持穩(wěn)定狀態(tài)，成骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨吸收過程處于動態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)骨形成低于骨吸收時，骨重建動態(tài)平衡被破壞，繼而影響骨組織的正常代謝過程，極易引發(fā)骨吸收期延長、骨吸收率上升、骨形成率下降等一系列異常變化，誘發(fā)骨密度下降，發(fā)生骨質(zhì)疏松［5］。有研究指出，PMOP在女性絕經(jīng)后5～10年內(nèi)發(fā)病率較高，隨著絕經(jīng)年限的延長，骨密度降低程度越嚴(yán)重；因女性絕經(jīng)后機(jī)體內(nèi)卵巢功能逐漸衰弱，雌激素水平也隨之下降，而雌激素缺乏削弱了機(jī)體抑制破骨細(xì)胞活性能力，增強(qiáng)骨質(zhì)吸收，造成骨重建過程失去平衡，進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)疏松，甚至增大骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者生命健康和生活質(zhì)量［6］。因此，臨床上應(yīng)盡早明確診斷PMOP嚴(yán)重程度，對制訂針對性治療方案、降低不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險、改善預(yù)后效果具有重要意義。

本研究顯示，觀察組L_1～4、股骨頸、全髖部位骨密度顯著低于對照組，OC、BALP、PINP、β-CTX顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），提示骨密度在PMOP患者中呈異常降低狀態(tài)，骨代謝呈異常升高狀態(tài)。骨密度是臨床上診斷骨質(zhì)疏松癥的重要指標(biāo)，雙能X線吸收儀檢測骨密度是診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)。OC、BALP可反映骨代謝功能的變化情況，其中BALP可充分反映骨細(xì)胞活性。PMOP患者由于成骨細(xì)胞活躍程度明顯增強(qiáng)，造成BALP水平升高；而OC因子對骨鈣代謝具有調(diào)節(jié)作用，參與了骨質(zhì)鈣化、吸收等過程，兩者水平升高均表示骨代謝異常。PINP、β-CTX可反映患者軟骨退變程度和骨吸收情況，其水平升高表示骨吸收速度增快，可造成骨量丟失程度加重，導(dǎo)致骨代謝異常。趙鵬飛等［7］研究證實，多種因子參與PMOP發(fā)生、進(jìn)展過程，且與骨代謝、骨密度、疾病程度緊密相關(guān)，盡早發(fā)現(xiàn)骨量丟失和骨質(zhì)疏松，有助于及早進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)，控制病情發(fā)展。

SOST是Wnt/β-catenin信號通路中重要的負(fù)性抑制因子，可通過多種途徑對骨形成加以抑制，并對骨代謝起到負(fù)調(diào)節(jié)作用，在骨重建和骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。本研究顯示，血清SOST與L_1～4、股骨頸、全髖部位骨密度呈負(fù)相關(guān)，與骨代謝指標(biāo)OC、BALP、PINP、β-CTX呈正相關(guān)，提示血清SOST水平變化與骨代謝指標(biāo)、骨密度具有顯著相關(guān)性。SOST屬于蛋白多肽，其中含有213個氨基酸，通過抑制Wnt信號通路、與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LRP5/6）競爭性結(jié)合，阻滯Wnt與受體復(fù)合物相結(jié)合過程，使糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）被激活，β-連環(huán)蛋白失去穩(wěn)定性，成骨細(xì)胞經(jīng)典Wnt信號通路被抑制，繼而降低成骨細(xì)胞活性，增快成骨細(xì)胞凋亡速度，使骨量快速丟失，嚴(yán)重影響成骨細(xì)胞形成。SOST水平升高可充分抑制成骨細(xì)胞活性，造成骨間質(zhì)細(xì)胞成熟障礙，增大了骨鹽物質(zhì)流失的風(fēng)險，進(jìn)而導(dǎo)致PMOP患者骨密度降低［8］。SOST主要源自于骨原細(xì)胞、骨細(xì)胞分泌，通過與骨形態(tài)蛋白（BMP）相結(jié)合，可抑制BMP信號通路，阻止BMP蛋白與Ⅰ型、Ⅱ型受體結(jié)合，進(jìn)而抑制骨形成，促使破骨細(xì)胞活力提升，加快骨鹽物質(zhì)代謝，促進(jìn)骨轉(zhuǎn)化進(jìn)程；其水平升高表示骨代謝功能處于異常狀態(tài)，與魯世金等［9］研究結(jié)果相一致。

PMOP主要發(fā)病機(jī)制是破骨細(xì)胞骨吸收作用增強(qiáng)造成骨細(xì)胞骨形成作用下降，護(hù)骨素通過抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞生長、分化，減低骨吸收、增大骨形成，因此，在PMOP早期階段發(fā)揮著重要抗骨質(zhì)疏松作用。本研究顯示，護(hù)骨素與L_1～4、股骨頸、全髖部位骨密度呈負(fù)相關(guān)，與骨代謝指標(biāo)OC、BALP、PINP、β-CTX呈正相關(guān)，提示護(hù)骨素水平變化與骨代謝指標(biāo)、骨密度具有顯著相關(guān)性。護(hù)骨素又稱為骨保護(hù)素、腫瘤壞死因子受體分子、破骨細(xì)胞形成抑制因子和濾泡樹枝狀細(xì)胞受體，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，通過與核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）競爭性結(jié)合，可阻斷核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子（RANK）與RANKL的正常結(jié)合過程，對破骨細(xì)胞分化、活化、成熟過程加以抑制，使破骨細(xì)胞信號通路被激活，進(jìn)而增快破骨細(xì)胞凋亡，使骨量流失嚴(yán)重，導(dǎo)致PMOP患者骨密度降低。丁琦等［10］研究指出，護(hù)骨素水平變化與骨密度變化密切相關(guān)，PMOP患者機(jī)體內(nèi)護(hù)骨素水平明顯升高，并且護(hù)骨素水平與L1～4、股骨頸、全髖部位骨密度呈顯著負(fù)相關(guān)，與本文研究結(jié)果相一致。PMOP患者普遍存在骨量丟失、骨代謝異?，F(xiàn)象，但其發(fā)生機(jī)制尚不明確。護(hù)骨素、RANKL、RANK系統(tǒng)構(gòu)成了破骨細(xì)胞的三角調(diào)控系統(tǒng)，在骨微環(huán)境中前列腺素、激素類物質(zhì)及細(xì)胞因子均是通過這一環(huán)路影響護(hù)骨素與RANKL的比例，進(jìn)而抑制骨吸收，破壞骨細(xì)胞形成，并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，是破骨細(xì)胞的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。護(hù)骨素可提高破骨細(xì)胞活性，削弱成骨細(xì)胞活性，其表達(dá)水平越高，對成骨細(xì)胞損害越嚴(yán)重，測定血清中護(hù)骨素水平可充分反映出骨代謝變化［11］。本研究尚存不足之處，樣本納入量較少，僅研究了生物學(xué)標(biāo)志物與骨密度、骨代謝之間的關(guān)系，但未驗證它們之間是否存在因果關(guān)系，后續(xù)應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行大量臨床研究證實。

綜上所述，PMOP患者血清SOST、護(hù)骨素呈異常升高狀態(tài)，且與L_1～4、股骨頸、全髖部位骨密度、骨代謝具有顯著相關(guān)性，為臨床評估、診斷病情提供了更多途徑。

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